Способ получения 2-/4-(4-хлор-бЕНзОилАМиНОэТил)-фЕНОКСи/-2-МЕТил--пРОпиОНОВОй КиСлОТы Советский патент 1981 года по МПК C07C233/53 A61K31/196 A61P3/06 

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса за счет исключения перечисленных недостатков. Поставленная цель достигается предлагаемым способом, отличительная особенность которого состоит во взаимодействии М-(4-хлорбензоил)-тирамина с ацетоном и хлороформом при мольном соотношении 1 : : 20-100:2-10 соответственно и проведении процесса в присутствии щелочи при мольном соотношении щелочи и хлороформа, равном 3-4 : 1, и температуре 10-40°С. Предпочтительное мольное соотношение М-(4-хлорбензоил)-тирамина, ацетона и хлороформа, равное 1:20-100:3-4 и щелочи и хлороформа 3,2-3,5:1. Процесс предпочтительно ведут при 15-30°С, особенно при 20-25°С. Исходные вещества при этом способе дешевы. Время реакции существенно короче, оно составляет максимально 2 ч при температуре дефлегмации, впрочем, можно отказаться вообще от подвода энергии. Сразу же образуется целевой продукт, который может быть легко очищен. При обработке следует устранять только относительно безвредные побочные продукты, как, например оксиизомасляную кислоту. Получение Ы-(4-Хлорбензоил)-тирамина. Раствор 205,5 г (1,5 моля) тирамина в 2,25 л воды и 340 г (0,75 моля) едкого натра обрабатывают 5 г А-угля, охлаждают до 5°С, обрабатывают в течение примерно 40 мин при 5°С и при хорошем перемешивании 600 г (3,428 моля) 4-хлорбензоил хлорида и затем еще 15 мин перемешивают реакционную смесь. Затем перемешивают еще 2 ч без охлаждения извне, температура реакционной смеси медленно возрастает примерно до 28°С. После прибавления 4,5 л метанола перемещивают 3 ч при наружной температуре 55°С. Реакционный раствор оставляют затем при 20°С до следующего утра, затем охлаждают до 5°С, устанавливают рН среды 4,3-4,5 при 5-10°С прибавлением примерно 350 л концентрированной соляной кислоты и перемешивают еше 15 мин. При этом выпадает в осадок N-(4-хлорбензоил)тирамин вместе с 4-хлорбензойной кислотой. Отфильтровывают под разрежением, промывают по частям 800 мл воды, влажный осадок переносят частями в 6 л насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают 3 ч при температуре около - 20°С. Затем отфильтровывают под разрежением, промывают частями 800 мл воды и высушивают в сушильном шкафе с циркуляцией воздуха при 60°С до следующего утра. Выход неочищенного продукта составляет 358 г (87% от теоретического) в расчете на взятый тирамин, т. пл. 168/ /170-172°С. Перекристаллизацией на 1750 мл этанола получают 314 г (76% от теоретического в расчете на тирамин), т. пл. 170/171 -172°С. Из маточника концентрированием его до объема около 300мл получают 23 г Ы-(4-хлорбензоил)-тирамина (выход 5,6% от теоретического, в расчете на тирамин), т. пл. 166/168-170°С. Регенерация 4-хлорбензойной кислоты, Из маточника после перемешивания с карбонатом натрия подкислением концентрированной соляной кислотой до рН 1-2 отфильтровывания под разрежением и трехкратной промывки водой до 200 мл каждый раз и сушки в воздушном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С получают 4-хлорбензойную кислоту с выходом 318 г (59,5% от рассчитанного, в расчете на взятый 4-хлорбензоилхлорид), т. пл. 234/235- 236°С. Получение (4-хлорбензоиламиноэтил) -фенокси -2метилпропионовой кислоты. Пример 1. К суспензии 265 г (0,961 моля) М-(4-хлорбензоил)-тирамина в 4,6 л ацетона прибавляют при температуре суспензии 10-15°С 560 г (14 молей) порошка гидроокиси натрия, при этом температура в реакционной смеси возрастает до 25- 28°С. Затем в течение 4 ч прибавляют по каплям 520 г (4,356 молей) хлороформа таким образом, чтобы при одновременном охлаждении снаружи проточной водой температура в реакционной смеси поддерживалась на уровне 35-37°С. Перемешивают 30 мин при 35-37°С, нагревают затем 2,5 ч при дефлегмации и затем оставляют при 20°С до следующего утра, Максимально возможно отгоняют ацетон под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, обрабатывают кашеобразный осадок при 20°С 8,7 л воды, хорошо перемешивают 15 мин, прибавляют 600 мл ацетона, устанавливают рН среды 3,5 (примерно при 20°С) при помощи полуконцентрированной соляной кислоты и перемешивают 3 ч при температуре около 20°С. Осадок отфильтровывают под разрежением, порциями промывают 1,2 л воды, во влажном состоянии размешивают с 250 мл ацетона до пасты. Отфильтровывают пасту под разрежением и на нутче промывают 250 мл ацетона (порциями). После высушивания в сущильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70°С получают 314 г (90,3% от теоретического в расчете на N-(4-хлорбензоил)/-тирамин) неочишенный целевой продукт (т. пл. 177/178- 180°С), при хроматографировании в тонком слое наряду с 0,5% N-(4-хлорбензоил)тирамина онределяется 1-2 очень слабых примеси. Перекристаллизацией из 5,5 л ацетона, причем горячий ацетоновый раствор при этом обрабатывают 10 г А-угля, после фильтрации под разрежением, промывки (порциями) 150 мл ацетона, охлажденного

льдом, и сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 70°С в течение ночи получают 238,2 г продукта (168,2% от теоретического, в расчете на М-(4-хлорбензоил)-тирамин); т. пл. 182/183-184°С. Концентрированием маточного раствора от перекристаллизации до объема около 800 мл и охлаждения на бане со льдом получают 62 г (4-хлорбензоиламиноэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты (17,8% от теоретического в расчете на N-4-хлорбензоил)-тирамин); т. пл. 180-182°С.

Пример 2 (взаимодер1ствие при 20- 25°С).

К суспензии 72 г Ы-(4-хлорбензоил)-тирамина (0,262 моля) в 1,76 г ацетона прибавляют при охлаждении снаружи (ледяная баня) при температуре в суспензии 10°С 184 г порошка NaOH (4,6 моля) в течение 5 мин при перемешивании, при этом температура в реакционной смеси может возрастать максимально до 21°С. Затем прибавляют по каплям 171,6 г хлороформа (1,44 моля) в течение 4 ч при температуре реакционной смеси от 20°С до максимально 25°С. Охлаждают в ходе прибавления хлороформа сначала проточной водой, затем около 1,5 ч ледяной водой. Примерно через 2 ч реакционная смесь в ходе прибавления хлороформа становится густой и относительно плохо перемешивающейся.

Применяют предпочтительно сильную мешалку из Vu А материала, чтобы, с одной стороны, создать хорошее перемешивание, когда содержимое колбы загустевает, а, с другой стороны, чтобы обеспечить в ходе прибавления хлороформа хороший теплоотвод и хорошее перемешивание реагентов. После прибавления всего количества хлороформа при охлаждении проточной водой перемешивают до следующего утра, при этом температура в реакционной среде снижается до 15°С (температурный датчик). Затем под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, при максимальной температуре в бане 25°С отгоняют почти полностью остаточный, не поступивший в рсакцтго ацетон, перемешивают интенсивно

в течение 1 ч остаток с 75 мл толуола и отфильтровывают. Остаток промывают толуолом порциями (всего 250 мл) и затем в еще влажном состоянии суспендируют его в 3 л воды. Устанавливают величину рН

суспензии, равной 1, прибавляя для этого 138 мл полуконцентрированной соляной кислоты и перемешивают 1 ч при температуре около 20°С. Затем продукт отфильтровывают под разрежением, промывают

дважды 50 мл воды н высушивают в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С в течение ночи; выход 87 г 2-,4(п-хлорбензоиламиноэтил) - фенокси -2-метилпропионовой кислотой, что соответствует

91,5% от теоретического в расчете на N-(4хлорбензоил)-тирамин, т. пл. 178-180°С.

Пример 3. При температуре 16-19°С получают соединение с выходом 81,4% от теоретического.

Реакцию мо.жно проводить и при более низкой температуре, чем 10°С. Однако при температуре реакции, равной 0°С, взаимодействие неполное, в неочишенном продукте методом хроматографии в тонком слое

можно определить наряду с 50-70% целевого продукта около 30-40% М-(4-хлорбензоил)-тирам пна.

В таблице приведены данные указанных примеров -3 и 4-6.

Примечание. Приводятся мольные отношения ацетона и щелочи к хлороформу. Формула изобретения Способ получения (4-хлорбензоиламиноэтил) - фенокси -2-метилпропионовой кислоты с иснользованием М-(4-хлорбензоил)-тирамина, отличающийся тем, что, 45 хлороформа к тпрамлну, мольное отношение с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, .N- (4-хлорбензоил) -тираминподвергают взаимодействию с ацетоном и хлороформом при мольном соотношении 1:20-100:2- ;0 соответственно и процесс ведут в присутствии щелочи при мольном соотношении щелочи и хлороформа, равном 3-4 : 1, и темнературе 10-40°С.

Источники информации, иринятые во внимание ири экспертизе 1. Патент ФРГ № 2149070, кл. С 07С 103/08, оиублик. 1973 (ирототип).