Способ получения 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов Советский патент 1984 года по МПК C07D243/14 C07D243/28 

1 Изобретение относится к способу получения 2-замегценнь1х 154 бензоди азепинов общей формулы I /СН2,к-снС где R - водород или галоиду R,j - водород или галоид или три фторметильная группа, Ri - водород или апкштьная груп па С Cg« Соединения общей формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности антиконвуль сивными, седативными и мускульнорелаксирующими, а также снимающими страх и агрессивность действием, что позволяет использовать их как транквилизаторы, гипнотики и антиэп лептики. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению являетс я способ получения 2-замещенных производных 1,4-бензодиазепинов, заключающийся в том, что ацилдиамин общей формулы N(R)CH2CH(R) где R - водород или низший алкил, R - окси- или ацилоксигрУппа, кольца А и В могут быть за мещены нитротрифторметильной, алкильной, алкоксильной группой или атомом гал гена, или их солей, подвергают взаимодействию при нагре вании с хлорокисью фосфора, взятой в избытке. Полученную реакционную смесь пос ле удаления избытка хлорокиси.фосфо ра обрабатывают нуклеофштьным реагентом при повышенной температуре в присутствии инертного растворител Целевой продукт вьвделяют и свободно состоянии или в виде соли 1j . Основными недостатками известного способа являются значительное время циклизации и невысокий выход целевого продукта. 9 Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и сокращение времени реакции. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы (I), заключающемуся в том, что ацилдиамин общей формулыСтт) R/Лк-СНг GH-CHa-NH-C I I подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора, при Э.ТОМ хлорокись фосфора используют в количестве 7 17 моль на 1 моль ацилдиамина и процесс циклизации ведут при температуре ее кипения. Реакционную смесь после отделения избытка хлорокиси фосфора обрабатывают нуклеофштьным реагентом при повьшенной температуре в присутствии инертного растворителя. Целевой продукт вьщеляют в свободном состоянии или в виде соли. В -качестве нуклеофильных реагентов используют гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла, карбоксилат или алкоголят щелочного металла, содержащий алкил С.-С, Предпочтительными являются соединения натрия и .калия. В качестве растворителя при использовании аадкоголятов щелочных металлов используют соответствующие спирты. Могут быть использованы и другие апротонные растворители, такие как диметилсульфоксид, диметилформамвд триамид гексаметилфосфорной кислоты. Гидроокиси и карбонаты щелочных металлов используют обычно в виде их водных растворов, в соответствующем случае, в присутствии растворителя, который смешивается с водой KaJf диоксан, тетрагидрофуран. Пример 1. 70 г N -фенил-N -мeтшI-N2-(2-xлopбeнзoил)-2-oкси-1,3-ди.аминопропана нагревагют в 350 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропача к POCf - 1 г к 7,8 г 1 моль к 17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т.кип. (108-110С). После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгоняют в вакууме, остаток переносят в 500 мл хлороформа.и хорошо перемешивают с 200 г льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органичеекую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют. -Остаток в течение 3 ч переме шивают с 250 МП эфира, смешивают с 100 г У -глинозема и отфильтровывают. После отгонки эфира остается 50 г сьфого продукта, который состоит из смеси 1-метш1-2-хлорметил-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6-(2 -хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро -1,5-бензодиазедина. Сырой продукт вносят в 750 мл метанола, в котором предварительно растворяют А г натрия, и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в 250 МП толуола и промыв.ают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу рсорошо перемешивают с 200 г AfjO в стадии активности II-HI, основной (стандарт Fa. Merck) и фильтруют. Растворитель отгоняют. Остаток (43 г), который состоит из 1-метил-2-мет.оксиметил-5-(2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4 тбензодиазепина, растворяют в 800 мп метиленхлорида и нагревают с 24,5 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют и остаток растворяют в смеси, состоящей из 125 мл эфира и 125 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной соляной кислоты (20%). Затем добавлением концентриро ванной натриевой щелочи вьздёляют осно вание и экстрагируют 125 мл эфира. Добавлением раствора газообразной соляной кислоты в эфире осаждают гид рохлорид и перекристаллизовывают ег из 150-250 мл этанола. Выход составляет 25,3 г 7-бром-1-:метил-2-ме.токсиметил-5-(2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина в виде гидрохлорвда. Т. пл. 19Э-196°С. Вычислено, %: Вг 18,6; Cf 16,4, Найдено, %: Вг 18,8 С1 16,1, Подобным образом, за исключением того, что применяют натрий в этаноле вместо метанола, можно получить 7-бром-1 метил-2-этоксиметил-5-- 2-хлорфенил ) -2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазе пин (идентичный с продуктом, полученным по примеру 2). Пример 2. 70 г Н -фенил-Н -метил-Ы2-(2 -хлорбензоил;)-2-окси -1,3-диаминопропана нагревают с 350 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к - 1 г к 7,8 г 1 моль к . 17 моль в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-1Ю С). Затем избыточное количество оксихлорида фосфора отгоняют, остаток вносят в 400 мл хлороформа и встряхивают с 400 мл ледяной воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Хлороформную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (74,6 г) растворяют в 1000 мл метиленхлорида и нагревают с 41,6 г N-бромсукцинимидом в течение 24 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в смеси,состоящей из 250 мп толуола и 250 МП эфира. Основание экстрагируют разбавленной соляной кислотой (20%) и в результате обработки концентрированной натриевой щелочью и толуолом переводят в толуольную фазу. Толуольную фазу фильтруют последовательно через 150 г Af-Oa в стадии активности II-III (стандарт Fa. Merck) и 150 г AJ в стадии активности 1, основной (стандарт Fa.Merck). Посйе испарения толуола вьвделяют 35,5 г маслянистой смеси, состоящей из 7-бром-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина h 8-бром-1-метил-З-хлор-б-(2-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1, 5-бензодиазецина. Смесь растворяют в 750 ми этанола, в котором предварительно было-растворено 6,5 г натрия, и нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником. Затем этанол отфильтровывают, остаток растворяют в 300 мл хлороформа и промывают- водой до нейтральной реакции. .Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и остаток (24 г) фильтруют со смесью толуол/хлороформ (9:1) через 50 г окиси.,алюминия (стандарт Fa. Merck). После отгонки растворителя остаток растворяют в ацетоне и смещивают с раствором газообразной соляной кислоты в эфире до кислой реакции. При этом осаждается гидрохлорид в виде желтых кристаллов, которые собирают и перекристаллизовывают из этанола (100 200 мл), Получают 7-бром-1-метнл-2-этоксиметнп-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина в виде гидро хлорида с выходом 15,6 г. Т. пл.191194с. Вычислено, %: Вг 18,0; Ct 15,9. Найдено, %: Вг 18,3} Ct 15,6. , Подобным образом при применении раствора натрия в метаноле получают 7-бром-1-метил-2-метоксиметш1-5-(2 -хлорфенип)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен.зодиазепин из смеси, состояще й из 7-бром-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хло фенил) -2, 3-дигидро- 1 Н- 1 , 4-бенз9Диазе пина и 8-бром-1-метил-3-хлор-6г(2-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагндро-1,5-бензодиазецина. г (4-6poM- .. . 3. 70 Пример фeнил)-N -мeтил-N2-(2-xлopбeнзoШI)-2-окси-1,3-диаминопропана нагревают в 250 мл оксихлорида фосфора (отноше ние исходного аирлдиаминпропана к POCtj - 1 г к 6 г 1 моль к 15 моль в течение 2,5 ч с обратным холодильНИКОМ до Т. кип. (t08-110c). После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгоняют и остаток с 50 МП воды и 500 мл метипизобутнлкетона перемешивают так долго, пока не появятся сверкающие красные крис -....« таллы. Кристаллы собирают и перемешивают с хлороформом, льдом, водой и натриевой щелочью. Осадок, полученны из хлороформовой фазы, обрабатывают 200 мл эфира и 100 г У -глинозема После фильтрации и отгонки раствори теля получают маслянистый рстаток (30 г), который состоит из 7-бром- -метш1-2-хлорметипг5-(2 -хлорфе нил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина и 8-бром-1-метш1-3-хлор-6-(2 -хлорфенил)-,2,3,4-тетрагидро-1,5 бензодиазецина. Из смеси можно полу чить с раствором натрия и метанола 7 -бр ом-1 -ме тил- 2-меток ст1етш1- 5- ( 2 -хлор(5енил ) - 2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепин или с натрием в этаноле 7-бром-1 -метил- 2-этоксиметил- 5- ( 2 -хлорфеНИЛ)-2,3-дигидро-1Н-1,4-6ензодиазепин. Пример 4. 250 г Н|-метил-N -фeнил-NJ-(2 -хлорбензоил)-2-окгси-1,3-диаминопропана нагревают в 500 ftn оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к - 1 г к 3,3 г ,1 моль к 7 моль) в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110°С). Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Соединенные органические фазы про№гоают натриевой ще- . лочью, сушат над судьфатом натрия и испаряют в вакууме. Получают 255 г сырого продукта, который растворяют в. 300 мл толуола и нагревают вместе с раствором 50 г натрия в 1,4 л метанола в течение 24 ч с обратным холодильником. Раствор после этого (Упаривают приблизительно до 800 мл, выпивают в ледяную воду и экстрагируют приблизительно 4 л метиленхлорида. После высушивания над сульфатом, натрия раствор концентрируют приблизительно до Зли нагревают со 150 г N-бромсукцинимида в течение 7 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор промьтают разбавленной натриевой щелочью, высушивают над сульфатом натрия к испаряют в вакууме. Остаток вносят в толуол и фильтрз о через глинйзем. Толуол отгоняют, остаток вносят в 2,5 л ацетона, и в результате пропускания газообразного хлористого Водорода выпадает гидрохлорид. Получают 163,5 г 7-бром-1-метил-2-метоксимеТ1Ш-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепингидрохлорида с . П р и м.е р 5. 270 г N -MeTH-N -(4-клорфеншг)-Н2-(2 -хлорбензоил)-2-окси-1,3-диакинопропана вносят при перемешивании в 550 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к POCTj - 1 г к 3,4 г 1 моль к 7j9 моль). После . этого смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С). Охлаждают до , выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы встряхивают с натриевой щелочью, высушивают над .сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 275 г сырого продукта, который нагревают с 330 г ацетата натрия в 1,1 л диметилформамида в течение 2 ч др , После фильтрации диметилформамид отгоняют в вакууме, оста-т ток растворяют в 1,2л метанола и нагревают с 240 мл 20%-ной натриевой щелочи в. течение 30 мин с обратным холодильником. Отфильтровывают, отгоняют растворитель в вакууме и выливают остаток в 5 л воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и перемешивают с ацетоном в течение 2 ч. Получают 112 г 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5-(2-хлорфенил)-2,3-ДИГИДРО-1Н-1,4-гбензодиазепина, который перекристаллизовывают из 1 л изопропанола и получают кристаллы с Т. пл. 172-174°С. . Пример 6. 600 г Nj-метил-NJ-{4 -хлорфенш1)-Кя-хлорбензоил)-2-ОКСИ-1,3-диаминопропана вносят в 2,6 л оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к POCfj 1 г к 7,2 г 1 моль к 16,6 моль) и нагревают в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т, кип. (ЮВ-ИО С) Непрореагировавший избыточный оксихлорид фосфора отфильтровывают, оста Тток вносят в хлороформ и выливают в ледяную -воду. Хлороформную фазу отде ляют, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток для крис тдллнзации внорят в метипизобутилкетон и кристаллизат.отсасьшают. Получают 320,7 г смеси, состоящей из 7-хлор-1-метш1-2-хлорметил-5-(2 -хлорфеншт)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепингидрохлорида и 8-хлор-1-метил-3-хлор-6-(2 -хлорфенил)-1,2,3 4-тетрагидро-1,5-бензодиазепингидрохлорида. Из маточного раствора можно вьщелить дополнительно 131 г смеси гидрохлоридом. 125 г этой смеси нагревают в 1,2 л диоксана и 820 мл воды с 880 м 20%-ного раствора карбоната натрия в течение 1 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и водную фазу экстрагируют хлороформом.. Раствор хлороформа высушивают над сульфатом натрия, испаряют и твердый остаток перемешивают с ацетоном. Получают 68,5 г 7-хлор-1-метш1-2-гйДрометил-5-(2 -хлорфенил) -2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина с Т. пл. 172-174°С. Пример 7. 151 г Ы|-фейил-Н -метил-Ы2-(2 -фторбензоил)-2-окси-1,3-диаминапропана нагревают в 430 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к 55 POCfj - 1 р к 4,8 г 1 моль к 9,4 моль) в течение 3 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С) . После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгоняют в вакууме, остаток вносят в 1000 мп хлороформа и хорошо смешивают с 200 г льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и вьтарявают. Остаток перемешивают в течение 3 ч с 500 мл эфира, смешивают с 100 г /-глинозема и фильтруют. После испарения эфира остается 110 г сырого продукта, который состоит из смеси 1-метил-2-хлорметш1-5-(2 -фторфенид)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6-(2-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазецина. Сьфой продукт вносят в 1,5 л метанола, в котором предварительно растворяют 8,9 г натрия, и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в 500 мл толуола .и промывают водой до нейтральной реакции Органическую фазу {Пропускают через 200 г в стадии активности II-III основной (стандарт Fa. Merck) и фильтрзтот. Растворитель отгоняют. Остаток (93 г), который состоит из 1-метил-2-метоксиметил-5-(2-фторфенил)-1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина, растворяют в 1200 мп метиленхлорида и кипятят с 53 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в смеси, состоящей из 250 мп эфира и 250 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной соляной кислоты (20%). Затем основание осаждают добавлением концентрированной натриевой щелочи и экстрагируют эфиром (250 мп).В результате добавления раствора газообразной соляной кислоты в э4нфе осаждается гидрохлорад, который перекристаллизовьшают из 200-300 мп этанола. Выход составляет 60,2 г 7-бром- -1-метил-2-метоксиметил-5-(2 -фторфенил) -1 Fi-2, З-дигидро-1 , 4-бенэодиазепина в виде гидрохлорида с Т.пл. 1ВЗ-185°С. Вычислено, %: С 52,3, Н 4,6; N 6,8; Вг .19,3; С€ 8,6.

Найдено, %: С 52,3; Н 4,7i N 6,4; Вг 19,4,- Ct 8,3.

Пример 8, 70 г N -фенил-N -MeTHn-N2-(2 -хлорбензоил)-2-окси-1,3-диаминопропана нагревают с 350 мл оксихлорида фосфора (отношени исходного ацшвдиаминпропана к POCfj1 г к 7,8 г 1 моль к 17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С). Затем избыточное, количество оксихлорида фосфора отгоняют, остаток вносят В 400 мл хлороформа и встряхивают с ледяной водой (400 мл) и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Хло роформную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют, остаток (74,6 г) растворяют в 1000 мл метиленхлорида и кипятят с 41,6 г N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в смеси, состоящей из 250 мл толуола и 250 мл эфира. Основание экстрагируют разбавленной соляной кислотой (20%) и вьщеляют в результ ате обработки концентрированной натриевой щелочью и толуолом. Толуольную фазу фильтруют через 150 г Af20(B стадии активности) II-III (стандарт Fa.Merck) и 150 г стадии активности 1 основной (стандарт Fa. Merck).

После испарения толуола вьщеляют г маслянистой смеси, состоящей из 7-бром-1-метил-2-хлорметил 5-(2 -хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и В-бром-У-метил-З-хлор-6-(2 хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидпр-1,5-бензодиазецина, .которую нагревают с 750 мл изопропанола, в которо предварительно растворяют 6,5 г натрия, в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого изопропанол отгоняют, остаток растворяют в 300 мл хлороформа и промывают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток (24 г) фильтруют через 500 г окиси, алюминия в стадии активности I (стандарт Fa. Merck) смесью толуол/ /5слороформ (9:1). После отгонки растворителя остаток растворяют в ацетоне и смешивают с раствором газообразной соляной кислоты в эфире до кислой реакщ1И. При этом вьтадает гидрохлорид в виде желтого кристаллизата, который собирают и перекристаллизовывают из этанола (100-200 мл).

Получают 7-бром-1-метил-2-изопропоксиметйл-5-(2-хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-гбензодиазепина в виде гидрохлорида с выходом 15,6 г с Т.пл. 189-191,.

Вычислено, %: С 52,4 Н 5,1; N 6,1, Вг 17,4, С 15,5.

Найдено, %: С 52,6; Н 5,0,« N 6,0; Вг 17,2; Ct 15,2.

В таблице приведены соединения общей формулы (I), полученные, как описано в примерах 1-8.

Способ позволяет исключить контооль за процессом.

СНз

CH-ORj

N - CH:

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕ11ЩННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ общей формулы

cf

СзН

CF, СИ,

15,5

Cf 15,5 Вг 17,4

17,1

С 7,5

7,5

Вг 16,9

17,2