Способ получения производных феноксиалкилкарбоновых кислот или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07C103/78 C07C102/06 

-44fe,«i7b- 1 р ч - . 1,. ,., -,,«А-- реакцией, с гидразином или , гидроксй амином. Также могут зводатъся други известные из пептидной хишйГгруппы для защиты аминогруппы. Предпочтительной является блокировка аййногруппй с помо14ью ацильной гр пгаГ, например формильной или ацетильной, которая после превращения может лег ко отщепляться сильными основаниями например гидроокисью натрйяЙли кал Реакция облегчается тем, что фенольную группу соединенияII реакци с алкоголятом нат15иЯ переводят в фе нолят. Реакция проводится в ёствор теле, например тоЛуоле или кЪилоле, метилэтилкетоме или диметилфорйамйд преимущественно при нагреве. В случае, если R и 1Г2.озШчак т метил, можно использовать смесь соо ветствующего кетона, хлороформа и гидроокиси щелочного металла. ПредпочтительнО STO прёнраигенйге бсУЩествляют с нафтилйрбваннши у аминогруппы соединениями II при применени ацетона в качестве алифатйче151Шгд ке тона. г- -.---1 Преобразование заместителей 2 про водят, например, путем омыления слож ных эфиров карбоновых кислот (Z-алкрксигруппа) в соответств щие карбоновые кислоты (2-гидроксил) в пЕ)исутствии Минеральных кислот или гидроокисей щелочных металлов в полярном растворителе (вода, метанол, этанол, диоксан или ацетон).Предпочтительно омыление провфГЯтГ Г помощью сильных оснований (как гидроокиси натрия или калия) в смеси метанол а и воды при колша;гн,ой т емпературе или при сплетка температурах, Ка рВоновыё 1йй11ётЁгмож но также Зтерифицировать обычным 6бразом или превращать сложный эфир с одним остатком Z S сйожный эфир с другим остатком Z. ЭтёрифийЗДЙй карбоновых кислот целесооВ а йо проводить в присутствиикисЛвУНШб катализатора, например SSrej tfefSi o водорода,серной кйЬяьты, п-тйЛуойсульфокислоты, или сильно кислой ионнообменной смолы. Переэтерйфй1сация требует добавки небольшогв количества основного вещества,Нафймер гидроокиси щелочного Или )ч ноземельного металла или алкоТШгята щелочного металла. , , . получения солей с фа:р}Й1:ологи чески приемпемыми органическимийли неорганическими основаниями, например гидроокисью натрия, калия, кальция, аммония, метиЛглюкамином, морфолином или этаноЛамином, карбоновые кислоты нейтрализуют cdbTB efc-fsyiSaBiми основаниями в том числе карбоната ми ИЛИ гидрока бонатами щелочййх ,металлов. . . .,-™ . -,,N..J.r-,-«.e -S«S Пример 1. Этиловый эфир 2 -{4- 2-(нафтил-1-карбониламино)-этил фенокси -2-мет1.лпропионовой кислоты 0 К раствору 15,2 г (60 ммоль) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метиЛйропионовой кислоты в 120 МП абсолютированного пиридина при перемешивании при S-lO C прикапывают 12,0 г (63 ммоль) 1-нафтоилхлорида. Удаляют охлаждающую байю и перемеищвают еще 30 мий до окончания реакции при комнатной температуре. Затем выливают на лед, подкисляют i20 ,мл кон-, центрированной соляной кислоты и выделяющееся- масло извлекают эфиром. Эфирный pacrsop дважды промывают 0,5 н.соляной кислотой и раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют. Так как соединение получается в формемасла, для очистки его хроматографируют смесью толуола и хлороформа на силикагеле (в последующих примерах такого типа очистка не является необходимой). Выход 23,6 г (97% от теоретического), бесцветное масло. Аналогично получают: а) этиловый эфир 4-(нафтил-1-карбониламинометил) -феноксиуксусной кисЛотй из 1-нафтоилхлорида и гидрохлорида этилового эфира 4-аминометилфенрксиуксус ной кисЛоты (выход 76% от теоретического, т.пл.125125,, изопропанол) .. б) ЭТИЛОВЫЙ эфир (нафтил-1-карбониламинометил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты из 1-нафтоилхлорида и этилового эфира 2- 4 -аминометилфенокси -2-метилпропионов6йкислоты (количе гтвенный выход, т.пл. 79-8l C, уксусный эфир - лигроин).,, .,,.. в)Этиловый эфир (нафтил-1-карбониламино) -этил -фенокснуксусной кислоты из 1-нафтоИлхлорида и гидрохлоридаэтилового эфира аминоэтил -феноксиуксусной кислоты (выход 69% от теоретического, т.пл.93-95с). г)этиловый эфир 2-((нафт-2-илкарбониламино)-этил -фенокси}--2-метилпропионовой кислоты из 2-нафтоилхлорида и этилового эфира (2-аминозтил)-феноксйТ-2-мётилпропионовой кислоты (выход 77% от теоретического, т.пл. 69-70С, цикло- ; гексан). д) Этиловый эфир (нафт-2-илкарбониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты из 2-нафтОИЛхлорида и этилового эфира 4- 2-аминоэтил -феноУЬиуксусной кислоты (выход 76% от теоретического, т.пл. 130-131 С, ) . Пример 2. Этиловый эфир 4 2- (нафт-2-илкарбониламино) -этил -феноксиуксусной кислоты. а) Ы,0-бис-(2-нафтоил)-ткрамин. Смещивают раствор 19,2 г (0,14 Моль) тирамина в 500 мл абсолютированного пиридин: с 53,4 г (0,28 моль) 2-нафроиЛхлорида„ нагревают Около 15 мин 56 при перемешивании на ЗО-ЭО С, немного охлаждают и затем выливают реакционную смесь в 4 л ледяной воды При этом ,сразу же выпадает мелкокРйс таллический осадок. После отсасьавани и сушки получают 62,0 г (выход практически количественный) . Перекристал лизация из диметилформамида дает чистый продукт с T.ite. 205-206 С. б)Ы-(2-Нафтоил)-тйрамин. Смесь из 50 г (0,112 моль) N,O-биc-(2-нaфтоил)-тирамина, 1 л метанола и 250м (0,2S г-экв) 1 н. калиевой щелочи перемешивают течение 6ч при 40-5(ft Затем смешивают с 250 мл (0,25 г«экв 1 н.соляной кислоты. Выпавший желтов тый осадок отсасывают, затем раствором бикарбоната натрия промывают до отсутствия кислоты. После последу ющего промывания водой, отсасывания и сушки перекристаллизовывают из метанола. Выход 21,6 г (66% от террети ческого),..1б6-1б7 С. в)Этиловый эфир 4-{2-(нафт-2-, -илкарбониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты. Смесь из 27,1 г (93 ммоль) N-(2-нафтоил)-тирамина, 18,6 г -(0,135 моль) превращенного в поретиок безводного карбоната калия и 300 мл бутанона-2 перемешивают в течение 2 ч при температуре обратной фл1егмы. Затем добавляют 22,6 г (0,135 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и загрузку держат 4 ч при температуре обратной флегмы. После отсасывания неорганической части упаривается в вакууме жидкая фаза. Кристаллический остаток нескол ко раз промывают эфиром, затем сушат Выход ,1 г (83% от теоретического) т.Ш1.131-132с. Продукт идентичен продукту., палученно( примеру 1 д Пример 3. Этиловый эфир 4- нафт-2-иЛкарбониламин ометил -феноксиуксусной кислоты. а) 4-(2-Нафтоиламинометил)-фениловый эфир 2-нафтойной кислоты получают аналогично примеру 2а и 2 моль 2-нафтойлхлорида и 1 моль п-гидрокси бензиламингидрохлорида в пиридине. Выход 96% от теоретического, т.Пл. 205-206 с (диметилформамид). б)4-(Нафт-2-илкарбониламинометил) фенол получают аналогично примеру 26 из 4-(2-нафтоиламинометил)-фенилового эфира 2-нафтойной кислоты путем гидро лиза в метаноле. Выход 97% от теорети ческого, Т.ПЛ. 142-143 С (метанол). в)Этиловый эфир 4-(нафт-2-илкарбониламинометил)-феноксиу1 сусной кислоты палупают аналогично примеру 2в из 4-(нафт-2-илкарбониламинометил)-фенола и.бромуксуснрго эфира. Выход 95% от теоретического, т.пл; 10 7 с (изопр опанол) . П р и ме р 4. Этиловый эфир (н афт-2-илкарбониламин ометил)-фенокси -:2-мётилпр опионовой кислоты При перемешивании в течение 2 ч нагревак т до температуры флегмы .. смесь из 30,5 г (0,11 моль) 4- нафт-2-илкарбониламинометил -фенола(пример 36), 22,8 г (0,165 моль) превращенного в порошок, безводного карбоната калия и 250 мп бутанона-2, эаТем добавляют 32,2 г (0,165 моль) этилового эфира ot-бромиэомасляной кислоты, а также на кончике шпателя Йодид калия и выдерживают в течение 48 ч при флегме. После повторного добавления 19,5 г (0,1 моль) этилового эфира о.-бромизомасляной кислоты и 13,8. г (0,1 моль) карбоната калия в течение дальнейших 48 ч перемешивают и нагревгиот до температуры флегмы. Затем отсасывают, жидкая фаза упаривается и остато1 упаривания поглощается хлороформом. Хлороформенную фазу экстрагируют с 2 н. натриевой щелочью, промывают ее До нейтральности, сушат ее над хлоридом кальция и наконец отгоняют хлорофо| м. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества этанола. Выход 25,7 г (60% от теоретического), Т.ПЛ. 71-72°С. Пример 5. 2-|4- 2-(наф-1-иЛкарбониламино) -этил 1-фен -2-метилпропионовая кислота. Раствор 9,7 г (24 ммоль) этилового эфира 2- 4- 2-нафт-1-илкарбониламино)-этил тФенокси -2-метилпропионовойкислоты нагревают в смеси из 200 мл метанола и 40 .мл 1 н. калиевой щелочи в течение 2 ч на и упаривают в вакууме до сухого остатка. Остаток, поглощают водой,дважды промывают эфиром и отсасывАот .водную фазу. Осадок поглетцгиот хлороформом, раствор сушат сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир-лигроин. Выход 6,9 г (76% от теоретического) , т.пл.158-160 с. Аналогичным образом получают: а)4- Нафт-1-илкарбрниламинометил -феноксиуксусную кислоту из этилового эфира 4- нафт-1-илкарбониламинометил -феноксиуксусной кислоты; выход 75% от теоретического, т.пл. 185-188 С. б)(Нафт-1-илкарбониламинометил)-фенокси -2-метилпропионовую кислоту из этиловрго эфира (нафт-1-илкарбониламинометил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, выход 84% от теоретического, т.пл.157159, (йзопропанол). в)(Нафт-1-илкарбониламино)-этил -феноксиуксусную кислоту из этилового эфира 4-12-(нафт-1-илкарбониламино}-этил -феноксиуксуснойкислоты; выход 66% от Теоретического, Т.Т1Л. 143-145 с {изопропадол-вода) . П р и К) е t б. 4- Haфт-2-илкapбoниЛaмии6мeтил фeиoкcиyкcycнoйкислоты. К суспензии 29,0 г (80 ммоль-) этилового эфира -4- нафт-2-илкарбониламинометил -ф(5ноксиуксусной кисл ты в 400 мл этанола прикапыв т 180 мл (0,18 аг-.экв) 1н. калиевой- ; щелочи. Затем в течение 2 ч перемешивается при 40-50С. После стояния в течение ночи к пастообразной массе-добавляют около 250 мл 2н. срля:нрй кислоты и столько дйметилФо рнамида, чтобы при нагреве образовался прозрачный раствор. При охл рдений вЁ1кристаллйз6вы вается чистая кислота. Выход 25 г (93% от теорети ческого) , т.пл.166-167 0. Аналогичным образом следует полу чение (нафт-2-илкарбониламино) -этил -феноксиуксусной кислотыиз этилового эфира. Выход 90% от теоре173-174 С (диметил тического, т.пл. формёмид). Пример 7. к раствору 10,15 (25 моль) этилового эфира 2-i4- 2-(нафт-2-илкарбониламино)-этил -фенокси} -2-метилпропионовой кислоты в 100 ми этанола добавляют 60 мл 1 н калиевой щелочи, перемешивает в течение 2 ч при 40-5000 и затем прикапывают 60 мл 1 н. соляной кислоты. При этом выпадает мелкокристаллический осадок, который отсасывают и . промывают водой. После перекристалли зации из ацетона выход 8,5 г (90% от теоретического), т.пл. 188189С. . 8 - : «Формула изобретения Способ получения производных феноксиалкилкарбоновых кислот общей формулы . 0-1 е02 .CO-lfH-((JHt)в которой S. и 2. означают водород или низшую алкильную группу; Z - гйдроксильную или низшую алкоксигруппу; п - числа 1 или 2, или их солей, отличающий с я тем, что соединение общей Формулы НгН- (еН2) (и) в которой п имеет приведенные выше значения, причем в случае необходимости гидроксильная группа защищена, подвергают взаимодействию с 1- или 2-нафтоилхлорИдо-м, затем в случае необходимости омыляют продукт взаимодействия и полученное соединение подвергают взаимодействию с галоилэфиром формулы Br-i-CooCzHs(ш) де В и 5 имеют указанные выше начения, и в случае Необходимости мыляют полученный продукт. Источники информации, принятые во нимание при экспертизе , ч 1. Патент ВеликоЬритании 860303, кл. 2(3)С, 1961. .