Способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот или их солей или эфиров Советский патент 1979 года по МПК C07C65/02 C07C69/76 

X - ангидридная, галогенангидридная, сульфонатная или имидазолидна я .rpyniia,

причем перед второй конденсацией гидролизом снимают защиту с аминоили оксигруппы соответственно.

Конденсацию с соединением формулы I ведут в инертном, образующем с водой азеотроп, растворителе при 80-150с в присутствии каталйзато ра третичного амина или кислоты Льюиса. ..

Конденсацию с соединением формулы II ведут в среде инертного раст ворителя при 80-15О С.

В качестве ииертцык растворителей могут быть использованы тетрагидрофуран, диоксан или избыток третичног го амина.

Предпочтительно процесс ведут с предварительной защитой фенольной оксигруппы этерификацией ее соёдинением формулы II,

Кроме того, целесообразно амино группу защищать ацильной группой, например формильной или ацетильной которая после обработки сильными основаниями, например гидроокисью натрия или калия, может быть снова лерко отщеплена.

В качестве соединения формулы II хорошо использовать соединения, где X - анион сильной кислоты, например галогенводородной или сульфоновой. Кроме того, можно исходный фенол с помощью алкоголята натрия переводить в фенолят в среде толуола, ксилола, метилэтилкетона или диметилформамида при нагревании.

При необходимости эфиры могут быт омылены до соответствующих карбоновы кислот в присутствии минеральных кислот или гидроокисей щелочных металлов в полярном растворителе, например воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне.

O6fcj4Ho омыление осуществляют в. присутствии сильных оснований, например гидроокиси натрия или калия, в смеси метанол - вода при комнатной температуре или при умеренном нагревании. Кроме того, модно проводить этерификацию карбоновых кислот или переэтерификацию сложных эфиров.

Э.терификацию карбоновых кислот осуществляют в присутствии кислого катализатора, например хлористого водорода, серной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, или в присутствии сильно кислой ионообменной смолы.

в случае переэтерификааии необходимо добавлять небольшое количество соединения основного характе.ра, например гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла или алкоголята щелочного металла.

Для получения солей кислот с органическими или неорганическими основаниями используют, например.

гидроокиси натрия, калия, кальция, амГЮния, метилглюкамин, морфолин или этаноламин.

Пример 1. Смесь 44,8 г {0,25 моль) N-ацетиламина, 66,5 г (0,5 моль) безводного порошкообразного карбоната калия и 750 мл абсолютного бутанола-2 нагревают 2 ч при перемешивании до температуры флегмы, добавляют 73,2 г (0,375 моль этилового эфира Ct-бромизомасляной кислоты и 1 г йодида калия и снова нагревают до температуры флегмы. Кипятят 40 ч,, добавляют 35 г карбоната калия, после кипячения в течение 70 ч вводят 36,6 г этилового эфира rfl-бромизомасляной кислоты и через 130 ч (в целом) упаривают в вакууме, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают трижды 0,5 н. гидроокисью натрия, затем водой, сушат над хлоридом кальция и упаривают.

88,8 г маслянистого остатка, содержащего этиловый эфир сС-бромизомасляной кислоты, выдерживают 5 ч при 70с/0,1 MM, охлаждают, образовавшуюся кристаллическую кашу промывают лигроином и сушат.

Получают 69,8 г (95%) этилового эфира (2-ацетаминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 48-51 С,

Раствор 119,1 г (0,407 моль) этилового эфира (2-ацетаминоэтил)фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 750 мл спирта смешивают с.раствором 224,4 г (4,00 моль) гидроокиси калия в 800 мп воды и нагревают 8 ч до температуры флегмы. При охлаждении добавляют точно 4,00 моль хлористого водорода (например, в виде 2 н. соляной кислоты), интенсивно охлаждают и отсасывают кристаллы, которые .промывают водой и сущат.

Выход 49,4 г (53%) т.пл. 275 С (разл.).

Из маточного раствора получают после отгонки спирта и охлаждения еще 32,5 г (36%) продукта, т.пл. 263270 С.

Сырую 2- 4-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовую перекристаллизовывают из смеси спирт - вода (4:1 по объему), т.пл. . Т.пл. гидрохлорида 187-189°С.

Через раствор 58 г (0,26 моль) полученной кислоты в 600 мл абсолютного этанола при перемешивании и охлаждении льдом пропускают по поверхности газообразный сухой,хлористый водород до насыщения раствора, который затем выдерживают 12 ч закрытым. В вакууме удаляют этанол и хлористый водород. К остатку добавляют воду, экстрагируют трижды эфиром, подщелачивают водную фазу и экстрагируют ее трижды хлороформом. Хлороформный экстракт промывают небольшим количеством воды, сушат над карбонатом калия и упаривают. После дистилляции остатка получают 53,2 г (82%) бесцветного этилового эфира 2- 4-{2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.кип. 125- 128с/0,1 мм. К раствору 8,83 г (35,2 моль) этилового эфира (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в 75 мл безводного пиридина при прикапывают. 1,54 мл (17,6 моль трёххлористого фосфора, перемешивают 30 мин при , вводят 8,8 г (35,2 моль) 3,5-ди-трет-бутил-4-окс бензойной кислоты, перемешивают 1 ч при и вьщерживают затем в течение ночи при комнатной температуре. Нагревают 30 мин на паровой бане, охлаждают и вь пивают в ледяную воду, подкисляют концентрированной со ляной кислотой и поглощают осадок уксуснЕлм эфиром, Уксусноэфирную фаз трижды промывают 0,5 и. гидроокисью натрия, один раз0,5 и. соляной кис лотой, затем водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси алкилацетат - лигроин и по лучают 10,2 г (60%) этилового эфира 2-14- 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоиламино)-этил -фенокси -2-метил пропионовой кислоты т.пл. 132-134°С Этиловый эфир 2-|4- 2-(3,5-ди-трет-бутил 4-аксибензоиламино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты может быть получен также, если добавляют по каплям треххлористый фосфор к раствору этилового эфира 2 (2-аминоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в обезвоженном пиридине при 0°С или при 30°С и затем после прибавления 3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензойной кислоты вы72 ч при 20°С или 3 ч держивашт 100 С. Далее, можно оба реагента при вышеуказанномколичественном соотно шении обрабатывать при в пиридине треххлористым фосфором (по каплям) и выдерживать в течение 5 дней при 0-20°С. г (23,4 моль) этиловог Смесь 11,3 метанола и 58,5 мл эфира, 130 мл (58,5 мэкв) 1 и. гидроокиси калия перемешивают 2 ч при 40°С, прикапывают 60 мл 1 н. соляной кислоты, отфильтровывают осадок, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир-лигроин. Получают 8,1 г (76%) 2-|4- 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоиламино)-этил -фенокси -2-метилпропионовойкислоты/ т.пл. 200-202°С. Пример 2. Аналогично примеру 1 конденсацией 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионовой кислоты с этиловым эфипом (2-амикоэтил)-фенокси -2-метилпропионовой кислоты в присутствии треххлористогс фосфора получают с выходом 91% бесцветный масляннстыЯ продукт - этмЛ013ЫЙ эфир 2- (3 ,-1-ди-трет-бутил 4-оксифенил)-пропиониламино -этил -фенокси } 2-метил про пионовой кислоты, из которого после омыления при З0с с выходом 55% получают 2-J 4-|2- I (3, 5-ди-трет-бутил-4-6к(Эифенил)-пропиониламино -этил -фенохси} -2-метилпропионовую кислоту, т.пл. 168-171 С (уксусный эфир лигроин). Целевая кислота может быть полу чена также путем омыления метилового эфира, т.пл. 105-107С (уксусный эфир - лигроин). Метиловый эфир может быть синтезирован подобно примеру 1 конденсацией 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионовой кислоты с етиловым эфиром (2-аминоэтил) -фенокси -2-метилпропионовоа кислоты в присутствии трёххлористого фосфора. Пример 3. Смесь 50 г (0,18 моль) 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)прспионовой кислоты, 24,6 г (0,18 моль) тирамина и 150 мл ксилола нагревают 72 ч до температуры кипения с использованием водоотделителя и упаривают в вакууме. Получают 68,0 г (95%) (4-оксифенил) -этил -3- (3, 5-ди-трет- бутил-4-оксифенил)-пропионамида, т.пл, 139I4lc (алкилацетат-лигроин) . В качестве растворителя можно применять также толуол или бензол. (4-Оксифенил)(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионамид может быть получен следующим образом. Смесь 20,0 г (0,072 моль) 3-(3,5-ди трет-бутил-4-оксифенил)-пропионамида, 19,75 г (0,144 моль) тирамина, 14,55 г (0,144 моль) тризтиламина, 20,3 г (0,144 моль) эфирата трехфтористого бора и 300 мл ксилола нагревают до кипения в течение 45 ч с использованием водоотделителя, После охлаждения декантированием отделяют ксилольный раствор от выделившейся смолы, промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия, 10%-ной соляной кислотой и водой, сушат, обрабатывают, углем и выпаривают. Остаток обрабатывают 500 мл кипящего ксилола, ксилольный раствор снова декантируют от смолы, осветляют углем и выпаривают. Получают 23,7 г (84%) (4-оксифенил)-этил -3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропионамида, т.пл.. 13 9-141 С. 68 г (0,171 моль) амида нагревают с 47,5 г (0,342 моль) карбоната калия в 2,5 л бутанона-2 при перемешивании в течение 2 ч до температуры флегмы, смешивают с 50 г (0,256 моль) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты и 5 г йоднда кплия и нагревают до температуры кипения. После кипячения в течение 24 ч добавляют 24,8 г (0,328 моль) этило 7вого эфира 2-6ром-2-метилпропионовой кислоты, а через 48 ч - 23,7 г (0,171 моль) карбоната калия. Через 120 ч (в целом) осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и объединен ные фильтраты упарившот. Получают 112 г маслянистого остатка, который содержит этиловый эфир 2-бром-2 -метилпропионовой кислоты, выдерживают его 5 ч при ,1 мм, охлаждают и получают с количественным выходом этиловый эфир 2-|{4-|2- 3- {3, 5-ди-трет-бутил-4-оксифенил) . -пропиониламино -этил -фенокси| |-2 -метилпропионовой кислоты в виде бес цветного маслянистого продукта. Аналогично примеру 1 этот эфир 1ОМЫЛЯЮТ при до соответствующей кислоты. Выход 51%, т.пл. 168- , 171 С (алкилацетат - лигрот.н) . Пример 4. Аналогично примеру 1 из этилового эфира 2-{4-{2-aминoэтил} -фенокси -2-метилпропионоЕОй кислоты в присутствии треххлористого фосфора и соответствующей кислоты по лучают: Этиловый эфир 2-{4-12-(3.,5-ди-трет бутил-4-оксифенилацетамино)-этил -фенокси -2-метилпропионовой.кислоты, т.пл. 100-100, (эфир); .выход 6%, который омыляют до 2-|4- 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенилацетамиио)-этилЗ-фенокси|-2-метил-. пропионоэой кислоты, т.пл, натриезой соли 214°С разл.); выход 84% Этиловый эфир 2-(4-12-(3,5-ди-. -трет-бутил-4-оксифенил-с -метилацетамино)-этил -фенокси}-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 118-120с (алкилацетатлигроин), выход 88%, который омыляют до 2-|4-{2-{3,5-ди-тpeт-бyтил-4-oкcифeнил- сС-метилацетамино)-этил)-фенокси}-2-метилпропио новой кислоты, т.пл. ЗО-бЗ С (алкилацетат-лигроин), выход 50%. Этиловый эфир 2--| (3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил- {диметилацетамино)-этил -фенокси -2 метил пропионовой кислоты, бесцветный, вязкий маслянистый продукт, выход 41%, который омыляют до 2-|4- 2-(3,5 -ди-трет-бутил-4-оксифенил-с;С, оС -диметилацетамино)-этил -фенокси-2-метил пропионовой кислоты, Этиловый эфир ((3,5-ди -трет-бутил-4-оксифенил)-акрилоилами но -этил 5-фенокси 5-2-метилпропионовой кислоты, т-.пл. 58-64 0 {твердая пена); выход 88%, который омыляют до 2- ( 13-(3,5-ди-трет-бутил-4--оксифенил) -акрилоиламиноЗ -этил}-фенокси -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 210,5-211°С (ацетон);выход 87%. Этиловый эфир 2-54-{3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропиониламинометил -фенокси5-2-метилпропионоБОй кислоты, масло, п 1,5320; выход 72%, который омыляют до 3- (3, 5-ди-трет-бутил-4-оксифенил) 18-пррпиониламинометил -феноксиJ-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 189 С (метанол); выход 75% Пример 5. Аналогично примеру I взаимодействием 4-(2-аминоэтил)феноксиуксусной кислоты с соответствующими кислотаг ш в присутствии треххлористого фосфора получают:Этиловый эфир 2-j4- 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоиламино)-этил -фенокси -уксусной кислоты, т.пл. 129-129,5°С (изопропанол); выход 70%, который омыляют до (3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензоиламино)-этил -фенокси -уксусной кислоты, т.пл. 209-210с (изопропанол - вода) выход 55% Этиловый эфир 2-J|4-|2- 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-пропиониламино -этил -фенокси 5}-уксусной кислоты, бесцветное, очень вязкое масло, п 1,5390 выход 84%, который омыляют до 2-|| 4-|2- 3-(3,5-ди-тpeт-бyтил-4-oкcифeнил) -пропиониламино -этил5-фенокси}5-уксусной кислоты, т.пл. натриевой соли 190с (разл.); выход 75%. Формула изобретения Способ получения феноксиалкилкарбоновых кислот общей формулы ( (еИг) - t-C О (CHj), В - простая связь или незразветвленный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный С.-С,-углеводородный радикал; п - 1 или 2; R, R-и R.- водород или низший алкил, или их солей или эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы в котором амино- или оксигруппа предварительно защищена и п имеет вышеуказанные значения, подвергают двойной конденсации в любой последовательности с кислотой общей формулы (С1Уз no-v }/B: ooi (I) где В - как указано выше, и с соединением общей формулы X-(-Cooi j(ii) 9 6565 где R Rj имеют вышеуказанные значения, X - ангидридная, галогенгидрйдная, сульфонатная или имидаэолидная группа, причем перед второй конденсацией гидролизом снимают эащиту с окон- или аминогруппы соответственно, и конденсацию с соедине-5 нием формулы I ведут при 80-150 0 в присутствии катализатора - третичного амина или кислоты Льюиса, в 0110 среде инертного, образующего с водой азеотроп, растворителя, а конденсацию с соединением формулы II ведут в среде инертного растворителя при 80-150°С с вьщелением целевого продукта в виде кислоты или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Патент СССР № 286643, кл. С 07 с 65/02, 1967,