Способ получения дигитоксина Советский патент 1981 года по МПК A61K35/78 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИТОКСИНА

:.-..I . - . .

. Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производства лекарственных средств из органических веществ растительного происхождения.

Известен способ получения дигитоксина 5 путем ферментативного гидролиза листьев наперстянки пурпуровой (Folium Digitalis purpurea L), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией jl).

Однако данный способ не обеспечивает высокого выхода цел евого продукта.

Цель изобретения - повыщение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается путем ферментативного гидролиза листьев напёрс- 5 тянки пурпуровой (Folium Digitalis purpurea L), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией, после чего отходы производства обрабатывают дистиллированной водой 6 - 10 ч, затем осаждают, полу- 20 ченный осадок при нагревании растворяют в спирто-водной смеси при соотношении 2,5 - 3: 1, кристаллизуют при О - 5°С, после высушивают при в течение

4 -.6 ч, растворяют в ацетоне и кристаллизуют известным образом.

Пример}. 70 кг измельченных листьев наперстянки пурпуровой увлажняют 112 л подогретой до 45°С дистиллированной водой, затем трижды заливают по 350 л смесью хлористый метилен : спирт этиловый (ректификат) в сотношенни 90:10, каждый раз перемешивают по 2,5 - 3 ч, отстаивают 15 мин и промывают, пропуская через 8 л дистиллироваиной воды.

Полученные промытые извлечения упаривают до полной отгонки хлористого метилена при 40°С, затем добавляют в них 66 л 70%-ного этилового спирта и при перемешивании нагревают до 70°С, затем добавляют 49,2 л дистиллированной воды.

В полученную смесь сердечных гликозидов загружают 5,6 кг нейтральиой окиси алюминия, 1,2 кг сернокислого алюминия, разведенного в 4,2 л дистиллированной воды, затем 3 л этилового спирта и 0,38 л аммиачной воды, перемешивают 30 мин и фильтруют, получая 100 л фильтрата.

Полученный фильтрат обрабатывают хлористым метиленом в соотношении 1 : 1,3 при перемешивании в течение 5 мни для

извлечения сердечных гликозидов. После отстаивания хлористо-метилеиовые извлечения отделяют от спирто-водиой смеси и упаривают до полной отгонки растворителя сначала при 55°С без вакуума, затем при 80°С при разрежении 700 мм рт. ст. Полученный кубовый осаЬок растворяют в пятикратном количестве хлористого метилена, фильтруют и наносят на хроматографическую колонку из окиси алюминия для разделения сердечных гликозидов.

Количество окиси алюминия определяют по соотношению 100: 1 к весу дигитоксияа в кубовом остатке, который определяют аналитическим путем.

Хроматографическую колонку элюируют со скоростью истечения 1,5 л/ч сначала чистым хлористым метиленом до получения неокрашенных элюатов, затем смесью хлористого метилена с этиловым спиртом в соотношении 97:3.

Элюаты порциями по 5 л упаривают до смолообразной массы, затем полученную смолу растворяют в fOO мл ацетона.

Фракции с дигитоксином объединяют, переносят в круглодонную колбу через воронку, тщательно смывая небольшими по 20 мл порциями ацетона..

Содержимое колбы подогревают на водяной бане при 80°С до исчезновения комочков, подпаривают до кашицеобразного состояния, оставляя над осадком немного ацетона.

Колбу отстаивают для кристаллизации дигитоксина на 2 - 2,5 ч, затем кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера под вакуумом.

Полученную смолу собирают, а кристаллы дигитоксина переносят снова в круглодонную колбу и, смывая небольшими порциями ацетона, снова обрабатывают описанным способом.

Полученные вторичные кристаллы отфильтровывают от первичных ацетоновых маточников, затем переносят в колбу с 0,3 л ацетои : бензол 1 : 1 и при подогревании на водяной бане растворяют до прозрачности полученного раствора, затем фильтруют, фильтрат концентрируют упариванием на водяной бане до полного удаленияацетона, подливая в колбу по 200 -300 мл бензола.

Упарку производят при 80°С до помутнения раствора, затем колбу отставляют на кристаллизацию на 3 ч и после фильтрации-кригсталлы высушивают при 80°С в течение 2 ч и получают основное количество препарата дигитоксина в количестве 10 г.

Полученные в качестве отходов густые ацетоновые смолы и первичные маточники в количестве 150 мл обрабатывают дистиллированной водой, взятой в пятикратном количестве, тщательно перемешивают, оставляют для созревания осадка на 6 ч в темноте.

Образовавшийся верхний слой сливают декантацией. Осадок растворяют в 0,3 л

пирто-водной смеси при соотношении спирт

этиловый (ректификат) : дистиллированная

вода 2,5: 1, нагревают на водяной бане при

температуре до 60°С при перемешивании

в течение 2 мин, пока вся смола не перейдет

в раствор, затем охлаждают до 5°С для

кристаллизации и выдерживают 7 ч при этой

.температуре.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 0,2 л той же спиртоводной смесью, высушивают при 70°С в те. чение 6 ч в сушильном шкафу, затем растворяют в 0,1 л ацетона при нагревании на водяной бане, упаривают в круглодонной колбе до кашицеобразного состояния и кристаллизуют, как это описано. При этом получают дополнительное количество препарата 8г.

Образовавшийся ацетоновый фильтрат после кристаллизации концентрируют на водяной.бане при 70°С до смолообразного состояния н присоединяют к необработанным ацетоновым смолам и маточникам.

Пример 2. Сырье 70 кг измельченных листьев наперстянки пурпуровой обрабатывают способом, описанным в примере I, и получают основное количество препара5 та 8 г.

Полученные в качестве отходов первичные ацетоновые смолы и маточники в более жидком виде в количестве 0,2 л высаживают семикратным количеством дистиллированной воды при тщательном перемешивании и оставляют на 10 ч в темном прохладном месте для созревания осадка. Затем верхний жидкий слой сливают, оставшийся осадок растворяют при нагревании на водяной бане до 60°С в 0,4 л спирто-водной смеси при соотношении спирт этиловый (ректификат) : дистиллированная вода 3:1.

Раствор нагревают до 80°С на водяной бане при перемешивании до полного раст-ворения всей смолы, затем охлаждают до 0°С и выдерживают при этой температуре 0 в течение 6 ч для кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 0,3 л той же спирто-водной смесью, высушивают при 80°С в течение 4 ч, затем растворяют в 0,2 л ацетона и кристаллизуют способом, описанным в примере I, получая 5 дополнительно б г препарата дигитоксина.

Пример 3. По описанному в примере I

способу из четырех загрузок сырья (каждая

по 70 кг измельченных листьев наперстянки

пурпуровой) получают 32 г основного коли. чества препарата дигитоксина.

Полученные в качестве отходов первичные ацетоновые маточники и смолы объединяют со всех четырех загрузок.

Жидкие смолы подпаривают на водяной бане до густого состояния и присоединяют 5К более густым смолам.

200 г объединенных с четырех загрузок ацетоновых смол и первичных ацетоновых маточников обрабатывают дистиллированной водой в шестикратном количестве, оставляют на 8ч для созревания осадка. Воду затем сливают декантацией, осадок обрабатывают 1,0 л смесн этиловый спирт (ректификат) : дистиллированная вода в соотно- 5 шении 3:1.

Полученную смесь разогревают на водяной бане при 75°С и при перемешивании растворяют смолы, затем охлаждают до 2°С для кристаллизации и выдерживают 7 ч при этой температуре. После этого смесь 10 фильтруют, осадок промывают на фильтре 0,4 л той же спирто-водной. смеси и высушивают при 80°С в течение 6 ч, затем помещают в 0,25 л. ацетона, перемешивают i при нагревании на водяной бане и в даль- f eйшeм ведут кристаллизацию описанным; р примере 1 способом.

При этом получают 30 г препарата дополнительно к основному выходу.;

Полученный ацетоновый фильтрат кон- i центрируют на водяной бане до смолообраз- го ного Состояния и смолу обрабатывают аналогично описанному способу, получая еще 10 г препарата дополнительно. Отходы присоединяют к последующим порциям смолы..

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукте по сравнению с известным в 1,7 - 2 раза.

Формула изобретения

Способ получения дигитоксииа путем ферментативного гидролиза листьев наперстянки пурпуровой (Foliurn Digitalis purpurea L), экстрагирования сырья органическим растворителем с последующей очисткой и кристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, отходы производства обрабатывают дистиллированиой водой в течение 6 - 10 ч, затем осаждают, полученный осадок при нагревании растворяют в спирто-водной смеси при соотношении 2,5 - 3:1, кристаллизуют при О -5°С, после высушивают при 70 - 80°С в течение 4 - 6 ч, растворяют в ацетоне и кристаллизуют известным образом.

Источники информации,

прииятые во внимание при экспертизе

1. Способ получения препарата дигитоксииа. Технологическая инструкция производствеиного объединения «Здоровье. Харьков. 1977.