Способ получения 4"-дезокси-4"-OKCO-эРиТРОМициНА A Советский патент 1981 года по МПК C07H17/08 A61K31/7048 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ДЕЗОКСИ-4-ОКСОЭРИТРОМИЦИНА А

Данный способ включает использование N-хлорсукцинимида и диметилсульфида в качестве окисляющего агета. На практике обычно эти два peaгента вначале соединяют вместе в реакционно-инертном растворителе пр температуре около 0°С. Спустя .1020 мин температуру понижают от О до приблизительно и добавляют спирт (П), поддерживая вышеуказанну температуру. Спустя 2-4 ч реакционного времени добавляют такой третичный амин, как триэтиламин, затем, если необходимо, реакционную -смесь гидролизуют, перемешивая с метанолом.

Что касается количеств реагентов то на каждый моль используемого спирта требуется по одному молю N-хлорсукцинимида и диметилсульфида. На практике можно использовать 120-кратный избыток сукцинимида и сульфида для ускорения завершения реакции. Количество используемого третичного амина должно соответствовать количеству молей использованного сукцинимида.

Реакционно-инертным растворителем, используемым в данном способе должен быть такой, в котором достаточно хорошо растворяются реагенты)и который не взаимодействует в значительной Остепени ни с одним из реагентов и с образующимися продуктами. Так как реакцию проводят при пониженной температуре, желательно чтобы точка замерзания растворителя была ниже температуры, при которой протекает реакция. Такими растворителями или их смесями, которые удовлетворяли бы этим требованиям являются толуол, этилацетат, хлорофо{)м, хлористый метилен или тетрагидрофуран.

Такие растворители, которые удовлетворяют вышеприведенным требованиям, но.точка замерзания которых находится .выше реакционной температуры, также можно использовать в небольших количествах в сочетании с одним или более из предпочитак)ишхся растворителей. Наиболее предпочтительным растворителем для заявленного процесса является смесь толуол-бензол.

Время реакции не является критическим и зависит от концентрации, температуры реакции и характеристической вязкости реагентов. При температуре реакции от -19 до -25с время реакции составляет от 2 до 4 ч.

Что касается порядка добавления/ то как указывалось ранее, предпочтительно добавлять спирт (II) к предварительно смешанным производному сукцинимида и диметилсульфиду.

Описанный способ является уникальным благодаря селективности окисления, которое происходит исключительно по 4 -okси-заместителю , оставляя незатронутыми другие вто- ричные спирты в молекуле.

Пример 1. Сложный эфир 6,9-полукеталь-11,12-карбонат-2 -ацетил-4 -дезокси-4 -оксо-эритроми5 цина А.

К суспензии 6,19 г N-хлорсукцинимида в 150 мл толуола и 50 мл бензола, охлажденных до , добавляют 4,46 мл диметилсульфида. после

перемешивания в течение 20 мин полученную суспензию охлаждают до -250с и по каплям добавляют 12,4 г сложного эфира 6,9-полукеталь-11,12-карбонат-2-ацетилэритромиццна А, растворенного в 80 мл толуола. Температуру, которую во время прикапывания поддерживают в интервале от -19 до -250с, в течение дальнейших 2 ч поддерживают равной - 25с. К концу этоQ го промежутка времени сразу добавляют 6,79 мл триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и температуре позволяют повыситься до . Затем реакционную смесь выливают в воду, и рН.фазы устанавливают в интервале от 8,4 до 9,0. Выделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения белой пены (14,0 г). Растворение полученного остатка

0 приводит к образованию из пены

кристаллов. После фильтрации и сушки продукта получают 11,2 г кристаллического вещества, т. пл. 212213,5С.

и р и м е р 2. Сложный эфир 6,9-полукеталь-11,12-карбонат-4 -дезокси-47оксоэритромицина А.

42,9 г сложного эфира 6,9-полукеталь-11,12-карбонат-2-ацетил-4-дезокси-4 -оксо-эритромицина А до-бавляют к 800 мл метанола и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. После удаления в вакууме растворителя остается 41 г продукта в виде белой пены. Остаток растворяют, в около 100 мл ацетона с последующим осторожным добавлением воды до. точки осаждения. Полученные твердые кристаллы перемешивают в течение 40 мин, затем их фильтруют и сушат, в результате чего получают 34,3 г целевого продукта, т.пл. 186,5-188с.

Примерз. 6,9-полукеталь 11-адетил-4 -лезокси-4 -оксо-эритромицина А.

0 Раствор 3,0 г 6,9-полукеталя 11,2J-диaцeтил-4 -дeзoкcи-4 -oкc o-эpитpoмицинa -А в 50 мл метанола оставляют на ночь в атмосфере азота при перемешивании. Растворитель удаляют

в вакуууме, в результате чего получают целевой продукт (3,0 г) в виде желтой пены.

Формула изобретения

Способ получения 4 -дезокси-4 -оксо-эритромицина А общей формулы

да5)з

: АСО., JL НО.

4г...

(Г)

где АС, -ацетил;

Р. - водород или ацетил;

R-j) - водород или КдИ -Rg f ые вместе, являются; -С- ,

взятые

,личающийся тем, что нение общей формулы 11

, АСО НО

KjO R.O

где А

IQ И RO, имеют значения,

с

указанные выше, подвергают взаимодействию с эквимог лярным количеством N-хлорсукцинимида 5 и диметилсульфида в инертном растворителе при температуре от -19 до -25°С, и полученную реакционную смесь подвергают взаимодействию с эквимо,лярным количеством триэтиламина. Q Источники информации,

:принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг, Метода эксперимента в органической химии.

Химия

1968, с,306.

М.,