-о К.о„ ) ЯзС , н,( - . (--°w(dH5)i rl-iTНцС г R40v, ЛзС Z выбирают из группы, содержащей -(CH)(CH)j..,CHlR6)dHiRs) -(CH2)f,-Het, m Or Rr - BOflopOff, хлор, OKСИ, аминоили б)-С4,алкокси группа; X - водород, хлор, бром, фтор, С -С -алкил, С -С4-алкокси трифторметил или С -С -карбалкоксигруппа; У - водород или хлор; Hei - тиенил, пиразинил, пиридил, фурия, имидазолил, тиазолил, изогиаз лил, изоксазолил, тиадиазолил или монометильные производные указанных гетероциклических радикалов, или сгк сазолил или пирролилрадикал; R2 Каждый водород или С -С- -алканоил;R 3 - водород или оксигруппа; А С2 Сз-алканоил или и R и R, вместе образуют гру пу -0-СО-О, заключающийся в том, что амин формул А-МИл ацилируют хлорангидридом кис. - , О лоты общей формулы и само Z,-C-OH кислоты в присутствии конденсирующе го агента, такого как карбодиимид, алкоксиацетилен, N,N-карбонилдиимид азол, Ы,н-карбонИлдитриазол или ге сагалоидциклотрифосфаттриазин. 978733 . 1..Й1 C 20 Нз( Ь ек ° №э)г -КгО. X э Т 1 . , -fX н,е ойнэ Обычно ацилирование осуществляют хлорангидридом кислоты и процесс проводят в присутствии триэтиламина. Кислые соли соединений предлагаемого изобретения легко получают обработкой соединений, имеющих формулу 1, по крайней мере эквимолярным количеством соответствующей кислоты в реакционно-инертном растворителе Когда в соединении формулы 1 присутствует более чем одна основная группа, то добавление кислоты, достаточное для каждой основной группы, позволяет получать поликислотные составные -соли. Кислые соли извлекают фильтрацией, если они не растворимы в реакционноинертном растворителе, осаждением при добавлении осадителя для кислой составной соли или выпариванием растворителя. Представителями таких солей, которые не ограничиваются этим перечислением, являются гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, формат, ацетат, пропионат, бутират, цитрат, гликолят, лактат, тартрат, малат, малеат, фумарат, глюконат, стеарат, манделат, памоат, бензоат, сукцинат, лактат,П -толуолсульфонат и аспартат. Соединения формулы 1 проявляют in vitro активность против различных грамположительных микроорганизмов и против некоторых грамотрицательных ь 1кроорганизмов, таких как микроорганиЪмы сферической и эллипсоидальной 59 формы (Cocci). Их активность легко демонстрируется испытаниями in vitro против различных микроорганизмов в соответствующей микробиологической среде путем использования метода двукратного последовательного разбав ления Их активность in vitro делает их полезными для местного применения в форме мазей, кремов - для целей стерилизации, например посуды домашнего больного, и в качестве антимикробиологических агентов, например, в обработке воды, контроле загрязнений, предохранения лакокрасочных покрытий и древесины„ Для использования in vitro, напри мер, для местного применения часто удобно соединять выбранный продукт с фармацевтически приемлемым носителем, таким как растительные или мине ральные масла или смягчающий крем. Подобно этому рни могут.быть растворены или диспергированы в жидких носителях или растворител ях таких как вода, спирт, гликоли или их смеси ил другая фармацевтически приемлемая инертная среда, т.е. среда, которая iHe имеет вредного влияния на активный ингредиент. Для этих целей обычно удобно применять концентрацию активного ингредиента 0,01-10 вес. от общей композиции. Кроме того, много соединений пред лагаемого изобретения активны против грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов in vivo при оральном и/или парентэральном введении в животных, включая человека. Их активность in vivo более ограничена в отношении чувствительных организмов и определяется обычным методом, который включает заражение мышей по существу одного веса испытуемыми организмами и последующую обработку их (орально или подкожно) испытуемым соединением. На практике мышам, например 10 шт., делают внутри брюшную прививку подходящих разбавленных культур, содержащих приблизительно 1-10 доз LD 0(5 (наинизшая концентрация организмов, необходимая для получения 100% смертноч:ти) . Одновременно проводят контрольные испытания, в которых мыши получают прививку более низких разбавлений для провер- ., ки возможных отклонении в вирулент-ч ности испытуемых организмов. Испытуемое соединение вводят через 0,5 ч после прививки и повторяют через k, 33 2 и 8 ч. 8ыживаю14их мышей подсчитывают через k дня после последней обработки и отмечают число этих мышей. При использовании in vivo эти новые соединения могут быть введены орально или парентэрально, например подкожной или внутримышечной инъекций, при дозе 1-200 мг/кг живого веса в день. Удовлетворительным диапазоном дозы является 5-100 мг/кг живого веса в день и предпочтительным диапазоном мг/кг живого веса в день. Подходящими растворителями для парентэральной инъекции могут быть водные, такие как вода, изотонический салин, изотоническая декстроза, раствор Рингера, или неводные, такие как жирные масла растительного происхождения (Cotton seed, peanut oil, coru, sesame), диметилсульфоксид и другие неводные растворители, которые не будут мешать терапевтической эффективности препарата и не токсичны в используемом объеме и пропорции (глицероль, пропиленгликоль, сорбитол). Кроме того, могут быть сделаны подходящие композиции для импровизированного приготовления растворов перед введением. Такие композиции могут включать жидкие растворители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат глицероль, сорбитол, буферные агенты, гиалуронидазу, локальные анестезирующие средства и неорганические соли для придания необходимых фаомакологических свойств. Эти соединения могут также сочетаться с различными фармацевтически-приемлемыми инертными но- сителями, включающими твердые разбавители, водные растворители, нетоксичные органические растворители в форме капсул, таблеток, сухих смесей, суспензий, растворов, эликсиров и парентеральных растворов или суспензий. В общем, соединения используют в различных дозовых формах при концентрационных уровнях, находящихся в диапазоне 0,5-90 вес. от общей композиции. В представленных ниже примерах не была сделана попытка извлечь максимальное количество получаемого продукта или оптимизировать выход данного продукта. Примеры главным образом иллюстрируют способ и продукты, получаемые по этому способу. Пример 1. 11-Ацетил- -ДИокси-4 -(2-фенилацетамидо)-олеандомицин. к раствору 1 l-ацетил- -деокси-4 -амино-олеаидомицина (2,88 г, 3,95 ммолей) в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (30 мл) при комнатно температуре, доведенному до рН 8,0 добавлением разбавленной соляной кислоты, добавляют по каплям при пе мешивании в течение 3 мин раствор фенилацетилхлорида (0, мл) в тет гидрофуране (Ц мл), рН поддерживают одновременным добавлением 1 н. водного раствора едкого натра при 7,98,1. Реакционную смесь перемешивают 8 течение 5 мин при комнатной температуре и затем вливают при переме шивании в смесь вода - этилацетат (1:1) и рН доводят до 9,0. ОрганИ ческую фазу отделяют, промывают вод затем солевым раствором и сушат
о
IffdHjj () , Выпаривание растворителя приводит к продукту о виде белой пены (3,2 г). Пену растворяют в горячем растноре вода (30 мл) - ацетон (5 мл) и получающийся раствор концентрируют кипячением до объема приблизительно 60 мл, при котором продукт кристаллизуется. Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и сушат под Выход составляет 2,б1 вакуумом (). Т.пл. . Строение полученного соединения подтверждено данными ЯМР спектра. Примеры 2-2. Повторение методики примера 1, но с использованием соответствующего хлорангидрида вместо фенилацетилхлорида, приводит к получению следующих соединений формулы (см. табл, 1). Таблица 1
2,08 (s, ЗМ) 7 СН2-(2-СН. ) 182,5-186 8; CHj-C i-HOC H) Белая пена 9СН2-{2-СН Ое Н4) 122-126 10CH2-(3-CH,) 136,5-139, 11CH2-(t-CH OC H) 109-112 12CH(C1) Смесь 1:1 R, s; белая пена 13 2-Тиенил 128-131 1 3-Тиемил (а) 15 2-Пиридилметил 123,5-127, 2,10 16 3-Пиридилметил 157-160 17 1-Тетразолилметил 2,30 (s, 18 CH.,-(2-CF5C H) 170-172 (разл.) 19 0(-)СН(ОН) 135-138 Белая: пена 7,0 (п, 20 DL CHCOCHj) З.О (s, 2,68 (n, Ь) 8,96(s, 1Н), 3,33 (s, ЗН), 2,70 (т, 2Н), 6Н), 2,03 (s, ЗН)г,03 15,Зн; 7,28 (т,Ж) ,5,63(d, 2Н), 3,66 (s, 2Н) . З. (s,ЗН),2,68(т, 2Н), 2,36 (s,6H), 2,06 (s,ЗН) 7,03 (q,tH) ,6,00(d, 1Н) , 3,63 (s, 2Н) , 3,3 (s,ЗН),2,70(m, 2Н), 2,38-(s, 6Н), 2,10 (s,ЗН) 7,05 (m,kH),Sj8B(d, 1H), 3,88(s, 3H), 3,56 (bs, 2H), 3,31(s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,31 (s,6H),2,05(s, 3H) 7,13 (n,),5,91(d, 1H), 3,86(s, 3H), 3,66 (s,2H),3,1(s, 3H), 2,68(m, 2H), 2,36 (s,6H),2,11(s, 3H) 7,10 (q,tH),5,88(d, 1H), 3,85(s, 3H), 3,61 (s,2H),3,1(s, 3H), 2,65(m, 2Н), 2,35 (s,6H),2,08(s, 3H) 7,3(b,s, 5Н), 5,33 (s, 1Н), 3,0 (s, 1,5Н) 3,33(s, 1,5H), 2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 6Н), 2,О6(s, ЗИ) 7,13(m, ЗН), 5,85 (d, 1Н), 3,83 (s, 2Н), 3,38(s, ЗН), 2,61 (m, 2Н), 2,35 (s, 6Н) 2.05(s, ЗН). 7,16(п, ЗН), 5,90 (d, 1Н), 3,63 (s, 2Н), 3,36(s, ЗН), 2,63 (т, 2Н), 2,33 (s, 6Н), 2.06(s, ЗН) 8,65(d, 1Н), 7,51 (т, Ан), 3,86 (s, 2Н), 3,0(s, ЗН), 2,70 (т, 2Н), 3,36 (т, 6Н), 2,10(s, ЗИ) 8,60{m, 2Н), 7,73 (m, 2Н), 6,28 (d, 1Н), 3,66(s, 2Н),. 3, (s, ЗН), 2,68 (т, 2Н), 2,36(s, 6Н), 2,06 (s, ЗН) 7,63(п, ifH), 5,81 (d, 1Н), 3,88 (s, 2Н), 3,Ю(s, ЗН), 2,68 (т, 2Н), 2,35 (s, 6Н), 2,08(s, ЗН) J пЯ(с чн 7,3(п,5Н), 6,91 (d, 1Н), 5,16 (s, 1Н), 3,tO(s, ЗН), 2,65 (m, 2Н), 2,3б (s, 6Н), 2,06(s. ЗН) 5Н), 7,03 (d, 1Н) , 3, (s, 1,5Н)., 1,5Н), 3, (s, 1,5tt), 3,23 (s,l,5H), 2Н), 2,36 (s, 6Н), 2,10 (s, 2,ЗН)
11 21 CH2-(3-CF.)I15-ri5) 7,60(n, 3,3(s, 2,10(s, 22 СН2-(2-С1С Н4) 175-178,5 7,31(т, 3,35(s, 2,03(s, 23CH{NHj) 160-165 7,33 (п, 3,25 (s,. 2,06 s, СН -СССН,) Пена 5,61 (d, 2,36 (s, (a) (t) Пример 25. 1(+)-11-Ацетил- -деокси- - (1-гидрокси-2-фенилацетамидо)-олеандомици н. М-Гидроксисукцинимид {296 мг. 2,97 ммоля) добавляют при перемеши- . вании к раствору L(+)-миндальной кислоты (391 мг, 2,57 ммояя) в тфтрагидрофуране (20 мл). После завершения растворения добавляют дициклогексилкарбодиимид (531 мг, 2,57 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в те- чение 1 ч при комнатной температуре и затем отфильтровывают для удаления дициклогексилмочевины. Отфильтрованный отжатый осадок промывают тетрагид рофураном (5 мл) и объединенные фильт рат и промывочный раствор обрабатыва ЮТ П-ацетил-4 -деоксй-4 -амино-.олеан домицином (1,5 г, 2,05 ммоля) в атмосфере азота при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем вливают в смесь метиленхлорид - вода (1:1). Органическую фазу отделяют, соединяют , с эквивалентным объемом ,воды и, при перемешивании, рН доводят до 10,5 Органическую фазу отделяют и промывают последовательно водой и соляным раствором л затем сушат (Na2SO). Выпаривание экстракта дает сырой продукт в виде белой пены (1,51 rj , Пену растворяют в горячем растворе ацетона (20 мл) - воды 20 мл) и получающийся раствор выпаривают при атмосферном
12
978733 Продолженир табл. 1 Раствор продукта реакции в CHCfo, подверженный хроматографии на колонке с силикагелем 0 г/1,1 г сырого продукта) с использованием в качестве элюet|тa CHCf. Продукт, экстрагированный при рН 10,1. Ж) , 5,9б(d,1Н),3,7б(s,2tl), ЗН), 2,70(m,2Н,2,36(s, 6Н) , ЗН) i.H) , 5,73(d,1Н) ,3,7б(s, 2Н) , ЗИ), 2,61(т,2Н),2,33(s, 6Н), ЗН) 5Н), i,53 (s, 1Н), 3,36 (s, 2,ifH)-, 0;6Н), 2,63 (m, 2Н), 2,33 (s, 6Н), ЗН), 1Н), 3,43 (s, ЗН), 2,68 (m, 2Н), 6Н), 2,16 (s, 2Н), 2,10 (s, ЗН) авлении путем кипячения до помутнения. Концентрат перемешивают в течеМие 1,5 ч при комнатной температуре, после чего твердое вещество удаляют фильтрованием и сушат при в высоком вакууме. Выход составляет 9б2 мг (5) в виде белых кристаллов. Т,г1л. 236,5-240°С. ЯМР:б1 |ез 7,(т, 5Н), 6,91 (d, 1Н), 5,16 (S, 1Н), 3,ЗГ(5, ЗН), 2,68 (т, 2Н), 2,35 (5, 6Н), 2,08 (S,3H). Пример 2б. 11-Ацетил-4 -деокси- -(пивалоиламидо)олеандомицин„ К раствору 1Н-тетразолил-1-уксусной кислоты f795 мг, 5,92 ммоля) и тетрагидрофуране 10 мл при комнатной температуре добавляют при перемешивании пивалоилхлорид (0,728 мл, 5,92 ммоля) Смесь становится мутной и ее перемешивают в течение 15 мин. Затем ее добавляют по каплям (5,5 ммоля) при перемешивании к раствору 11-ацетил- -деокси- -амино-олеандомицина (1,5.г, 2,05 ммоля) в воде (15 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре и рН 8,0; рН под- . держивают при 7,9-8,1 одновременным добавлением при необходимости 1 и. едкогонатра. Затем реакционную смесь вливают в перемешивающуюся смесь этилацетат - вода И|рН доводят до 10,5. Органическую фазу отделяют, промывают последовательно водой и соляным растворе, и сушат (Na2S04). 1397 Выпаривание растворителя дает продукт в виде белой пены (1,52 г), «MPv8j fe, 5,ВЗ (d, 1Н), 3,88 , ЗН), 2,66 (ffl. 2Н), 2,38 (S, 6Н), 2,08 (S, ЗН), 1,10 (S, 9Н). Примеры 27-36 о 11-Ацетил- -део.кси-4 - (2 фторбензамидо) -олеaндo 4ицин. К раствору 11-ацетил- -деокси-i -амино-олеандомицин (1,5 г. 2,05 ммоля) в тетрагидрофуране (35 мл и воде (15 мл), доведенному до рН 8,0 добавлением разбавленной соляной кислоты при комнатной температуре , добавляют по каплям при перемешивании в течение 3 мин раствор 2-фторбензоилхлорида (0,27 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). рН поддерживают при 7,9-8,1 одновременным добавлением О о с{н,боч
2,68 (п, 2Н), 2,36 (s, 6Н), 2,08 (s, ЗН) 3и разбавленного 1 н. водного раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и затем вливают при перемешивании в смесь водатэтилацетат (1:1) и рН доводят до 9,0, Органическую йазу отделяют, промывают водой, затем соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание раст- ворителя продукт в виде белой пены (1,61 г), Э2%; ЯНР-бср.Ю (т, k), (S, ЗН), 2,70 (п, И), 2,38 (S, 6Н)J 2,10 (S, ЗН), Таким же способом из соответствующих хлорангидридов (Z-C(O)CE) и И-ацетил-f-дeoкcи- -амино-олеандомицина получают следующие соединения формулы см, табл. 2 . н(ЙН,)г . и м е р ы 37-55 Повторяют Ю методику примера 1, но с йспользованием 4-деокси-4-амино-эритромицина
««1С(СН)
- ч CH(te)-C Н
Смесь1:1
о ь R, S
)елаяпена
()
Белаяпена
3-Тиенил
Бледно-явлтая пена
То «е
2-Тиенил
161-16
i|6СН -(.)
г
K(dH3),
л
х.)1Л6 (s, ЗН)
5,90 (d, 1Н), 3,33 (s, ЗН), 2,35 (s, 6Н). 1, (s, ЗН)
5,33(s. Ж),
5Н), 6,91(d, 1Н),
1,50(s, ЗН)
ЗН), 2,38(s, 6Н),
3,60(s, 2Н),
ijH), 6,00(d, Ж),
1,(s, ЗН)
ЗН), 2,30(s, 6Н),
ЗН), 5,95(d, 1Н),
I,}(s, ЗН)
ЗН), 2,31(s, 6Н),
6,01(d. Ж),
1Н), 7,06(п, 2Н),
2,«0(s, 6Н),
2И), 3,33(s. ЗН),
ЗН)
«.Н), 5.90(d, 1Н).
ЗН), 2,33(s, 6Н), А в качестве макролидного реагента и соответствующих хлорангидридов,получают следующие соединения формулы (см.табл.З). IТаблицаЗ Пена цвета 7,38 (п. « СН,-(3-СН ос н ) слоновой кос- 3,85 (s, «.Э Ь Т ти2,36 (s,
-СН(ОСН ) с Н
Белая пена 65 Э ) 50СН -(2-С1С Н) 51сн -(2-сн с Н ) 2 о 41i 7-151522-Фурия 532-Тиенил 5 CH,j-(3,)1i5,5-l«9 55 2-Метил- -тиазоли11 Пример 56, « -Деокси- -(2-йениацетамидо)эритромицин А 11, 12-карбонат сложный эфир.6,9 гемикеталь. Проводят реакцию фенацетилхлорида (1,52 ммоля) и -деокси- -аминоэритромицина А 6,9-гемикеталя 11,12-карбоната сложного эфира (1 , ммoл в соответствии с методикой примера 1 Реакционную смесь вливают в смесь вода-этилацетат и рН получающейся см си доводят до 5 о Слой этилацетата отделяют и добавляют к эквивалентному объему воды, рН доводят до 9,5 пр перемешивании, фазу этилацетата отде ляют , промывают сначала водой, затем соляным раствором и сушат (NajSO,) . Удаление растворителя при пониженном давлении дает продукт в виде смеси эпимеров А и В (953 мг). Продукт хро матографируют на колонке с силикагелем CtO г), элюируют смесью хлороформ - ацетон (3:1) и отбирают фракции по 800 капель каждая. Фракции 6-60 объединяют и выпаривают досуха с получением эпимера А основного про дукта в виде пены цвета слоновой кос ти (370 мг). Фракции 101-15Q объедин ют с получением другого эпимера (107 мг) в виде пень цвета слоновой кости. Фракции 61-100 содержат смесь
7, (п. 5Н), 6,98 (d, 1Н). (s, 1Н). 3, (s, 1,5Н), 3,«3 (s. 1.5Н). 3.36 (s, 1.5Н) 3,31 (s, 1.5H). 2,38 (s, 6Н) 1Н), 6.90 (п, ЗН). 5,90 (d, 1Н), ЗН), 3,63 (s, 2Н), 3.33 (s. ЗН). 6Н). М (s. ЗН) (b.s,3H). 7,0 (s, 1H), б .ОВ (d, 1H), (s,2H), 3.33 (s,6H), 1. {s. 3H) (m.itH). 5,80 (d, 1H), 3,75 (s, 2НУД (s,ЗИ), 2,36 (s, бн) 1.l«3 (s, ЗНГ (m.Ml). 5.35 (d. 1H). 3,61 (s, 2H), (s,3H), 2,36 (s, 6H). 1, (s. 3H) (bs, 1H). 7.20 (bs, 1H), 6.63 (m, 3H), (s,3H). 2.40 (s, 6H). 1,50 (s. 3H), (n,2H). 7.11 (m. 1H), 6.31 (d, 1H), (s.3H), 2,38 (s, 6H), US (s, 3H) (n.3H). бЛО (d. 1H). 3,60 (s, 2H), (s.3H), 2,30(5. 6H), -l.l (s, 3H). s,1H). 7,53 (d, 2H), 3,35 (s. 3H). (s,3H), 2. 31 (s. 6H), 1, W (s, JH) эпимеров (11 Ml-) и не обрабатываются ftTMS ЯМР : DCDCC, Эпимер A: 7,38 (S, 5H), 5,88 (d, IH), 3,63 (S, 2H), 3,21 (S, 3H), 2,35 (S, 6H), 1,61 (S. 3H). Эпимер В: 7,,(S, 5Н), 5,85 (d, IH), 3,65 (S, 2H), 3,31 (S, 3H), 2,31 (S, 6H). 1,63 (S, 3H)., Пример 57. -AeoKCM- (1,2,3 тиадиазолин)-карбоксамидоолеандомицин, A, К раствору 2 -ацетил- -деокси- -амино-олеандомицина (2 г, 2,7 ммоля) и триэтиламина (0,77 мл, 5,5 ммоля) в сухом метиленхлориде (20 мл) при 25°С добавляют при перемешивании хлорид 1,2,3-тиадиазол-«-карбоксильной кислоты (0,1 г, 2,7 ммоля) одной порцией. После 10 мин к реакционной смеси при перемешивании добавляют метиленхлорид (Во мл) и воду (ЮО мл) и затем рН доводят до 9,5 водным раствором 1 н. едкого натра. Органический слой отделяют, промывают четыре раза эквивалентными объемами воды и высупивают (сульфат натрия), Раство-, ритель отгоняют при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде пены (2,5 г). Хроматография на силикагеле (200 г силикагеля. 3 1/2 х -Пирндия (61,7) 2 Пиразинил (АЗ,2) 5-Изотиаёолип (62,5 1 -Изотиазолил (27,0 3-11егия-5-изоти93ол (57,2) 4-Тиазолия (-Тиазолил (55,7й) -Нетил-5-тиаэолил 65COCK 1|-Метигг5-тиазолил 66Н L. АВ структура с Нд при 7,58, Н 249,158 п|5и 8,70 Одв 5 Гц, протоны ароматического кольца), 3,0 (s, ЗН); 2,25 (s, 6Н) . 9, (п, Ш), 8,80 (т, 1Н), 250, Т58 8,62 (п, 1Н), 3,6 (s, ЗН), 2,32 (s, 6Н) 255, 158 АВ структура с Ид при 7,52 Нр при 8, (Здв 1 Гц, 2Н, протоны гетероциклического кольца) З, {s, ЗН); 2,27 (s, 6Н) 9,16 (s, 1Н), 8,8 (s, 1Н), (s, ЗН), 2,27 (s, 6Н) 7,30 (s, Ш), З. (s, ЗН), 265.158 2,«Я (s, ЗН), 2,27 (s. 6Н) ОА 2Н, протоны гетероциклического кольца), А6 структура, НА при 8,20, Нпри 8,82, 3,5 (s, ЗН), 2.27(s, 6Н), 2,ПЗ (s,3M) АП структура с Н. при 0,19, И, при 8,79 Од 2 Гц, 2Н, протоны гетероциклического кольца) З, (s, ЗН), 2.28(s, 6Н) 8,88 (s. 111), 3,51. (s, ЗН), 2,35 (s, 6Н), 2,Tt (s, ЗН) 8,82 (s, 1Н), 3,52 (s, ЗН), 2,86 (s, ЗН), 2,АО (s, 6Н) Пример 79- -Деокси-+ -никотинамидо-олеандомицин п К раствору Ц-деокси- -амино-олеандомицина (2,0 г, 2,7 ммоля) в 35 мл ацетона и 15 мл воды, поддерживаемому при рН 7,,0 добавлением 1 Но водного раствора едкого натра, порциями в течение 1 ч добавляют никртиноилхлорид гидрохлорид (3,, И,8 ммоля). Далее реакционную смесь вливают в перемешивающуюся смесь 300 мл этилацетат и 300 мл воды, и рН доводят до 9,5 1 н, водным раствором емкого натра. Органический спой oтдeляюt, промывают дважды водой порциями по 300 мл и высушивают над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя в вакууме дает сырой 2 -ацетил- -деокси-« -никотинамидоолеандомицин в виде желтой пены, ХрокЛатография на силикагелё |первоначаль но элюирование хлороформом и наконец, смесью хлороформ - изопропанол в объемном соотношении 9:1) приводит к выходу 530 мг чистого аморфного 2 -ацетил- -деокси- -никотинамидо-олеандомицина (23,5% внход), Перемешивание в течение ночи данного соединения (530 мг) в 25 мл метанола при и отгонке после этого растворителя в вакууме приводит к получению основного продукта с количественным выходом в виде бесцветной пены. ЯМР:б |8,66 (т, 1Н), 8,05 (т, 1Н). 7.39 (т, tH), З, (S, ЗН), г.6k (S, 6Н). . Пример 80. V -Деокси- -пиколинёмидо-олеандомицин. При к раствору 2 -ацетил- -деокси- -аминоолеандомицина (6,0 г, 8,2 ммоля) и 2-пиколиновой кислоты (1,10 г, 9,0 ммоля) в 75 мл метиленхлорида добавляют N,N -дициклогексилкарбодиимид (1,80 г, ммоли). Пос. 239 ле 1,5 ч перемешивания при (вре мя, в течение которого образуется тя желый осадок N,N -дициклогексилмочевины) добавляют дополнительно 2-пиколиновую кислоту (1,1 г, 9,0 ммоля) иН ,М-дициклогексилкарбодиимид (1,8 г, 9,0 ммоля), и смесь перемешивают дополнительно в течение 1 ч при . Затем реакционную смесь фильтруют через диатомит Фильтрат перемешивают со 100 мл воды и рН доводят до 9.5 водным раствором 1 н. едкого натра. Органический слой отделяют, промывают двумя порциями воды по 100 мл, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме с получением сырого 2 -ацетил- -деокси- -пиколинамидо-олеандомицина .(10,5 г). Сырой продукт перемешивают в течение ночи при 25 С со 150 мл метанола. Растворитель отгоняют в вакууме и получают основной продукт в сырой форме. Хроматография на силикагеле (150 г), эл ирование сначала хлороформом и затем смесью хлороформ-изопропанол в объемном соотношении приводит k получению ,5 г -деокси- | -пиколинамидо-олеандомицина а виде бесцветной аморфной пены (69,3). 1,5 г аморфного продукта кристаллизуют из этилацетата с получением кристаллического 4 -деокси- -пиколинамидоолеандомицмна, эквимолярно солватиро ванного этилацетатом, 1,2 г 1ПО-ЙЗ С. ЯМР:8 се,813 (S, kH), 3, (S, ЗН), 2,30 (S, 6Н), 2.05 (S, ЗН). Примеры 81-85. Повторяют м тодику примера 79, но с использованием соответствующей кислоты вместо 2-пиколиновой.кислоты и соответствую щего -деокси-4 -амино-микролида дл получения следующих соединений: 81. 2-Ацетил- -деокси- -(2-тиенил)карбоксамидо-олеандомицин в виде бесцветной аморфной пены, выход ; ЯМР:8 2.7,)6 (S, 1Н), 7,39 (S, -1Н), 6,99 (п, 1Н), 3,0 (S, ЗН), . 2,25(S, 6Н), 2,06 (5, ЗН). 82. V -Деокси-4 -(2-Тиенил)карбО1 самидо-олеандомицин, ЯМР:8 :р д 7, (Ч1, ЗН), 7,0 (т, ЗИ), 3,3 (S, ЗН), 2,29 (S, 6Н). 83. V-Деокси- - (З-изоксазолил)карбоксамидо-олеандомицин. ЯМР:8 с р 2,-27 (S, 6Н), 3,0 (S, ЗН), АВ структура с Нд при CDfJ, 6,72, Нд при 8,37 (Здп 1 Гц, 2Н) Масс-спектр: т/е 239,158. 84. -Деокси- t- (З-изоксазолил) карбоксамидо-эритромицин А в виде белой пены. TMS 8,51 (d, 1Н), 7,15 (d, 1Н), 6,85 (d, 1Н) .В З. (S, ЗН), 2,33 (S,6H), ,, 2,50 (S, ЗН). 85. -Деокси- - пиколинамидо эритромицин А в виде белого кристаллического вещества. Т.пл. 150-156®С (.) . THS 7,90 (т, 4Н), 3;31 (S, ЗН), 2,30 (S, 6Н) ЯИР:8 (S, ЗН). Пример 86. Кислые аддитивные соли. К раствору 11-ацетил- -деокси-Ц(2-фенилацетамидо)-олеандомицина (1,0 ммоля) в метаноле (50 мл) или этилацетата (50 мл) добавляют эквимолярное количество хлористого водорода и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Отгонка растворителя -выпариванием приводит к получению монохлоридной соли. Таким же способом вышеуказанное соединение и соединения примеров 1-85 ... превращают в их гидрохлорид, гидробромид, сульфат., ацетат, бутират, цитрат, гликолят, тартрат, стеарат; памоат, фумарат, глюконат, малеат, П-толуолсульфонат, бензоат и аспартат. Когда реагентом является 11,2 -диалканоил-4 -Деокси-А-анилино-олеандомицин, в качестве растворителя используется изопропанол вместо метанола. Пример 87. А-Деокси-4 -фенилацетамидо-олеандомицин фосфат. К раствору -деокси- -фенилацета лидо-олеандомицина 6,0 г, 7,5 ммоля в этилацетате добавляют фосфорную кислоту (0,79 г, 6,8 ммоля ) при . Фосфатная соль выделяется в виде кристаллической массы и извлекается фильтрацией и высушивается. тт б.вз ЯМР:&сссез 7,33 (S, 5Н), 3,66 (5,2Н), 3,36 (S, ЗГН), 2,89 (S, 6Н).
