Способ получения транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D223/16 A61K31/555 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5а-АРИЛ-ДЕКАГИДРОБЕНЗАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

где у, q, n, m, X , R , R,j, R и R имеют указанные выше значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Соединения (I), где Rj алкоксигруппа С -С-,, могут быть подвергнуты деэтерификации для того, чтобы получить соединения, в которых R -оксигруппа.

Соединения формулы (1) называютс производными бензазепина. Те соединения формулы (|), в которых у -1 и g О, называются производными lH-2-бензазепина, так как атом азот расположен в положении 2 бициклической кольцевой системы. Те соединения формулы (I), для которых у О и р 1,относятся к lH-3-бензазепинам, поскольку атом азота расположен в молекуле в положении 3. Все соединения формулы (I) являются по|ностью насьлценными в системе бициклического кольца, поэтому эти соединения называются декагидробензазепинами по специальности 2,3,4,5,5а, 6,7,9,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазе.пины и 2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепины. Все соединения формулы (I) являются производными гидробензазепина, имеющими арильный заместитель в положении 5а бициклической кольцевой системы.

Как показано в формуле (Г),такая 5а-арильная функция является фенильной группой или фенильной группой, замещенной в положении 3. Послдующее рассмотрение соединений формлы (I) показывает, что такие декагидробензазепины имеют два асимметричных углерода в системе бициклического кольца, а именно углеродный атом 5а и углеродный атом 9а. Оба атома являются асимметрическими центрами. Вследствие этого такие соединения могут осуществляться в виде четырех стереоизомеров, или в виде двух рацематов, или dl-nap. Изобретение предусматривает декагидробензазепины .формулы (I), в которой 5а-арильная группа ориентирована в противоположную сторону плоскости молекулы от водородного атома в положении 9а. Такие соединения обозначают как транс-изомеры. В соответствии с этим изобретение включает фармакологически активные индивидуальные оптически -активные трайс-изомеры, а также рецемическую смесь транс-изомеров. Такие пары рацематов транс-декагидробензазепинов могут быть разделены на отдельные стереоизомеры с помощью хоршо известных из области техники методик, в случае, если вся полезная фармакологическая активность присуща одному стереоизомеру, dI-рецемат также пригоден, поскольку он содержит в качестве составной части фармакологически активный изомер.

Соединениям формулы (I) дают название в соответствии со стандартными приемами, включающими обозначение стереохимии, точек насыщения и замещения. Например, соединения с формулы {1)в котором q равно нулю и у 1, R, - метил и Rj - метоксигруппа, называется транс-dI-2-метил-5а-(3-метоксифенил)-2,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин.

Q С -CQ алкил, обозначенный радикалом R( в формуле {1), относится как к прямоцепочечным, так и к разветвленным углеродным цепочкам, например метилу этил, н-пропил, н-пентил, изопропил, н-бутил, 1-метилбутил,

5 2-этилпентил, н-гексил, 3-этилгексил, 1,1-диметилгексил, 1,2-диметилпентил, 1,2,3-триметилбутил, 1-этилгексил, н-октил, изооктил и родственные группы. Радикал R также

0 обозначается как CFURn. в котором Re - алкенил, С,-С циклоалкил, фурил или тетрагидрофурил.Так, примеры подобных R групп включают 2-пропенил или аллил, 3-бутенил,

5 2-метил-2-пентенил, 2,2-димeтил-3-гeкceнил ,5-гептенил , 2-метил-4-гептенил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил- циклогексилметил, 2-фурилметил, 2-тетрагидро0 Фурилметил и 3-тетрагидрофурилметил. Радикал Rj также обозначает группу формулы

(Xz)n-X«-O

где п 0,1,2 или 3; m - О или 1;

X - СО, СНОН, , S или кислород, За исключением случая,когда

, п отлично от нуля, и когда

п О, X не является кислородом или серой;.

и Rg независимо являются водородом, алкилом или галогеном. .

Галоген, включает фтор, бром,хлор и иод. Алкильные группы включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Примеры радикалов R включают бензил, 2-фенилэтил, 2-(3,4гдИХлорфенил) этил, 3-{2-мeтил-5-этилфeнил)пpoпил, бензоилметил, 2-(4-фторфенилкарбонил)-этил, феноксиметил, 2-(З-хлоро-4-этилфенокси) этил, фенилтиометил,2-(4,5-диметил-

фенил)-2-оксиэтил, 2-(2,6-дииЬдфенилтио)этил, 3-(3-бромфенилтио)пропил, З-фенил-2-пропенил и родст венные группы.

восстановление проводят таким

агентом как литийалюми.чийгидрид или каталитическим гидрированием. Обычно восстановление осуществляют при взаимодействии приблизительно в эквимолекулярных количествах (или в из-бытке) смеси N-замещенных циклических амидов и восстановителя в раст ворителе, например тетрагидрофурин диэтиловый эфир или диоксан. Реакцид проводят при температуре от 50 до 1500с, и она завершается за 2-10 ч. Продукт ВЕлделяют посредство первоначального разложения остаточ ного количества восстановителя, например добавлением эфира, такого как этилацетат, к реакционной смеси высаживанием в осадок любых неорга нических солей, отделением органического слоя с последующим удалени ем реакционного растворителя выпариванием. Продукт является смесью соединений, предусмотренных формулой (1), а именно смесью транс-dl-5а-фенил (или замещенный фенил)-2 -замещенного-2,3-,4,5,5а,б,7,8,9а-декагидро-1Н-2-бензазепина и соот ветствующего производного 2-замещенного-1Н-3-бензазепина. Разделение соответствующих производных 2- и 3-бензазепина может быть выполнено с использованием стандартных приемов, таких как твердо-жидкостная хроматография,дро ная кристаллизация, или предпочтительно путем превращения смеси доба лением кислоты в соль, давая возмож ность одному из изомеров бензазепина селективно кристаллизоваться. Например, смесь производных бензазепина, таких как транс-dI-5а-фенил -2-этил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1н-2-бензазепин и транс-dI-5а-фенил-3-этил-2,3,4,5,5а,6,7,8, 9,9а декагидро-1Н-3-бензазепин, может быть превращена добавлением кис лоты в соответствующие им соли,например в их хлористоводородные соли путем взаимодействия с кислотой (в данном-случае с безводным хлористым водородом) в растворителе типа диэтилового эфира. Обычно образующаяся соль существенно нерастворима в эфирном растворителе и легко выделяется посредством просто фильтрации, давая смесь производных 2- и З-бендазепина в виде их солей с кислотами. Затем смесь растворяют в подходящем растворителе, а именно в этаноле, изопропаноле или ацетоне Обычно соль одного из двух присутствующих бензазепинов выкристалл зовывается из раствора более предпочтительно по сравнению с солью другого бензазепина. Например, при кристаллизации из этанола транс-dI-5а-фенил-2-этил-2,3,4,5,б,7,8,9,9а -декагидро-1Н-2-бензазепин гидрохлорид обычно кристаллизуется и может быть выделен фильтрацией,таким образом в растворе остается практически чистый транс-d1-5а-фенил-З-этил-2,3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепин гидрохлорид. Это второе изомерное соединение может быть выделено простым выпариванием растворителя из фильтрата, в любом случае при желании выделения соль может быть обработана основанием, например водным гидратом окиси натрия, для того чтобы получить очищенное выделенное производное бензазепина в виде свободного основания. Исходные материалы Пример А. 154,1 г 2-(3-метоксифенил)-циклогексанона добавляют по каплям к смеси 73,5 г гидрида натрия в 400 мл бензола (гидрид натрия получают посредством промывания 50%-ого раствора гидрида натрия в минеральном масле двумя порциями по 100 мл безводного бензола). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч. Затем к реакционной смеси, находящейся при температуре кипения, по каплям добавляют 145,6 г 1-диэтиламино-З-бутанона в 50 мл безводного бензола. Образующуюся смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 3ч, затем охлаждают, после чего .медленно добавляют 100 мл воды. Потом реакционную смесь разбавляют водой и бензолом. Бензольный слой отделяют и промывают водой до тех прр, пока промывные воды не становятся.нейтральньоми по лакмусу. Бензольный слой сушат и удаляют из него бензол выпариванием. Полученный остаток перегоняют в вакууме, используя колонку Вигре. .Собирают фракции, кипящие в пределах 165-230с при 15 мм рт.ст.,. и повторно перегоняют. Образовавшийся 10-(3-метоксифенил)-Л1(9)-2-окталон перегоняют при 170-176 С и давлении 1 мм РТ.СТ. ВЫХ.ОД 62 г. Найдено,%: С 79,42; Н . Вычислено,%: С 65; Н 7,85. Пример В. Пятилитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и вводной трубкой, охлаждают в бане с сухим льдом в ацетоне. В колбу переконденсируют 1620 мл безводного аммиака, к которому чере.з полчаса добавляют 15,67 г ития. К раствору лития в жидком аммиаке при охлахедении в бане с сухим льдом в ацетоне добавляют раствор 30,7 г 10-(3-метоксифенил)-Л1(9)-2-окталона в 1 л эфира. Раствор перемешивают ри той же температуре 2ч, Затем добавляют по каплям 250 мл метанола. По окончании добавления метанола еакционная смесь постепенно приниает комнатную температуру и аммиак спаряется. Добавляют 1 л воды. Оранический слой отделяют и последоательио промывают 1 н. водной хлоистоводородной кислотой и водой, ушат и удаляют из него растворитель ыпариванием.

Остаток, содержащий смесь транс-dI-4а-(3-метоксифенил)-2-декалона и соответствующий вторичный спирт, растворяют в 2 л ацетона. При перемегиивании по каплям добавляют 38 мл реактива Джонса,, приготовленного растворением 13,36 г трехокиси хром в 11,5 мл 18-молярной водной серной кислоты с последующим разбавлением полученного раствора водой до объема 50 мл. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 мин и затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого натрия. Органический слой выделяют и выпаривают из него органические растворители в вакууме Остаток, содержащий транс-dl-4a-(3-метоксифенил)-2-декалон,растворяют в 3 л эфира, эфирный раствор дважды промывают водой, а затем сушат. После удаления эфира выпариванием получают в остатке декалон, который очищают посредством дистилляции . Собирают фракции, кипящие при 1б4-184 С и давлении 0,05мм ipT.CT., в количестве 30 г и перегоняют повторно. Отбирают фракцию весом 21 г, кипящую при 155-169 С и давлении 0,1 мм рт.ст. Продуктом является транс-dI-4а(3-метоксифенил-2-декалон с чистотой более 90%.

Найдено С 78,91; Н 8,50.

Вычислено,%: С 79,03; Н 8,58.

Молекулярный вес по данным спектрографии :

Найдено 258,36,

Вычислено 258.

Пример В. В поллитровой трехгорлой колбе, оборудованной мешалкой и холодильником, смешивают 19,5 г транс-d1-4а-(3-метоксифенил)-2-декалона, 19,9 г хлористоводородного гидроксиламина, 98 мл пиридина и 98 мл безводного этанола.Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают. Летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток,содержащий оксим транс-d1-4а-(3-метоксифенил) -2-декалона, растворяют в смеси этилацетата и эфира (1:1). Полученный органический раствор промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривания растворителя получают 21 г оксима транс-dI-4а-(3-метоксифенил)-2-декалона с т.пл. ИУ-ИЭ С.

Йайдено,% С 74,87; R 8,70; N 5,11.

Вычислено,: С 74,69; Н 8,48; N 5,12.

Пример Г. Приготовляют реакционную смесь, содержащую 21 г транс-d1-4а-(3-метоксифенил)-2-декалоноксима и 665 г полифосфорной кислоты. Смесь нагревают при 128с в течение 30 мин при тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь выливают в 2 л смеси воды со

льдом также при энергичном перемешивании. Водную смесь экстрагируют 2 л смешанного растворителя (1:1) эфирэтилацетат. Органический слой отделяют, промывают три раза по 1 л воды и затем сушат. После выпаривания растворителя получают смесь tpaHC-dI-5а-(3-метоксифенил)-3-оксо-2,3,4,5,5а,6,7,8,9а-декагидpo-lH-2-бензазепина и соответствующей производной 2-оксо-декагидро-1Н-3-бензазепина. Выход 13,5 г.

Пример Д. Раствор 13,5 г смеси оксодекагидробензазепинов примера Г в 70 мл толуола прибавляют по каплям к суспензии 3 г амида

5 натрия в 70 мл толуола, находящейся в трехгорлой поллитровой кол бе, оборудованной мешалкой, холодильником, термометром и входной трубкой. Толуол нагревают до кипения. Кипячение с обратным холодильником продолжают еще в течение 4 ч после того, как реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры. Затем по каплям добавляют раствор 7,7 г йодистого

5 метила в 70 мл толуола. Эту реакционную смесь кипятят с обратным холодильником дополнительно в течение 2 ч. Затем добавляют дополнительное количество толуола, а потом по каплям Q воду. Органический слой отделяют, промывают три раза по 500 мл воды и сушат. После выпаривания растворителей получают 15 г смеси транс-d1-5а-(3-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,

с 6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепи|на и TpaHC-dl-5a-(3-метоксифенил)-3 -метил-2-оксо-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9адекагидро-1Н-3-бензазепина, образовавшейся в процессе алкилирования. Методом ЯРМ показано, что изомерная смесь является смесью (45:55) этих соединений.

Конечные продукты П р и -м е р 1. Готовят раствор, содержащий 1,2 г смеси N-метилоксо5 декагидробензазепинов примера Д в 25 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ). Этот раствор прибавляют к суспензии 5 г литийалюминийгидрида в 100 мл безводного ТГФ в трехгорQ лой колбе на 250 мл, оборудованной мешалкой и холодильником. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Протекание реакции контролируют методом ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии

(тех) на силикагеле с использованием системы растворителей 90% этилацета - 10% этанола. Когда по ТСХ анализу восстановление практически завершено, реакционную смесь обрабатывают в соответствии со стандартной методикой, заключающейся в добавлении 20 мл этилацетата для разложения избытка литийалюминийгидрида и достаточного количества хлорида

5 аммония для осаждения присутствунадих

В смеси неорганических солей. Выпавшие в осадок соли отделяют путем фильтрации и тщательно их промывают на фильтре. Органический слой и промывочный растворитель смешивают . и объединенный органический раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток, содержащий смесь TpaHC-dl-5a- (3- метоксифенил) -2-метил-2,3,4,5, 5а,6,7,8,9,9а-дёкагидро-1Н-3-6ензазепина и транс-d1-5а-(3-метоксифенил)-З-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепина,полученную в результате восстановления, растворяют в эфире и эфирный слой промывают водой. Эфирный слой отделяют и эфир удаляют выпариванием. Остаток затем растворяют в 15%-ной хлористоводородной кислоте и кислый раствор промывают. Кислый превращают в основной добавлением концентрированной гидрюокиси аммоний; смесь N-метйлдекагидробензазепинов, нерастворимую в щелочном растворе,выделяют и экстрагируют эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают водой и высушивают. При выпаривании эфира насухо получают около 0,7 г смеси N-метилдекагидробензазепинов.

Прим ер 2. В условиях примера 1, используя 12,5 г смеси амидо (пример г) и 5,0 г литийагаоминийгидрида, получают 7,55 г аминной смеси. При перегонке этой смеси в вакууме получают очищенную фракцию, кипящую при 1б4-167 с и давлении 0,12 мм рт.ст.

Найдено,%: С 79,09; Н 9,66; N 5,14.

Вычислено,%: С 79,07; Н 9,95; N 5,12.

Пример 3. Приготовляют раствор, содержащий 9,25 г смеси транс-d1-Н-метил-5а-(3-м-метоксифенил)-1Н-декагидро-2 и 3-бензазепинов в 1000 мл эфира. Эфирный раствор насыщают газообразным бромистым водородом до образования бромистоводородных солей. Нерастворимые бромистоводородные соли выпадают в осадок и их отделяют фильтрацией, промывают на фильтре эфиром и затем растворяют в 80 мл безводного этанола. Вромистоводородная соль одного из изомерных N-метилдекагидробензазепинов (изомер А) выкристаллизовывается и кристаллы отделяются. После , второй кристаллизации из безводного этанола соль плавится при 229-231 0. Изомеру А экспериментально приписана структура транс-dl-5a-(3-мeтoкcифeнил ) -2-метил- 2,3,4,5,5а,6,7,8,9, 9а-декагидро-1Н-2-бензазепиниум брсшида.

Фильтрат, содержащий бромистоводородную соль изомера В, которому экспериментально приписана струкпгура TpaHQ-d 1-5а-(3-метоксифенил)-3,-м«2тилфвнил-2 3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-д(кагидро-1Н-3-бензазепина, выпаривают насухо и остаток обрабатывают избытком 10%-ного едкого натра. Образовавшееся при этом свободное основание, нерастворимое в водном щелочном растворе, выделяют и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и высушивают. После выпаривания эфирного раствора насухо получают 4/1 г свободного основания изомера В в виде остатка. Остаток

0 растворяют в 170 мл безводного этанола и добавляют 3,4 г пикриновой кислоты. Выпавшую в осадок пикриновую соль изомера Б выделяют фильтрацией (выход около 5 г). Пере5кристаллизация пикрата из безводного этанола дает 4,0 г транс-dI-5а-(3-метоксифенил)-З-метил-2,3,4, 5,5а,б,,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепиниум пикрата с т.пл. 148150°С.

0

Пикриновую соль изомера В растворяют в водной щелочи и таким образом получают изомер В в виде свободного основания. Свободное основание, нерастворимое в растворе водной ще5лочи, выпадает в осадок и его экстрагируют эфиром, эфирный раствор промывают водой и затем сушат. К нему добавляют раствор бромистого водорода в эфире до получения положительной

0 реакции с Конго красным. Полученную таким образом нерастворимую бромистоводородную соль отделяют декантацией и промывают эфиром. Промытый осадок растворяют примерно в

5 100 мл этилацетата, к которому добавляют незначительное количество безводного этанола. Гидробромид изомера В кристаллизуется из смеси растворителей, и кристаллы отделяют фильт0рацией . Получают выход- около 1,7 г транс-d f-5a-(3-метоксифенил)-З-метил-2 ,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидрЬ-lH-3-бензазепиниум бромида,плавящегося при 188-189С.

Пример 4. 400 мг изомера Б,

5 полученного из бромистоводородной соли примера 3 путем растворения бромистоводородной соли изомера А в водной щелочи и экстракцией нерастворимого свободного основания эфиром

0 с последующим выпариванием эфира, кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч в смеси 7 мл 40%-ого водного бромистого водорода в 7 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь раз5бавляют водой и добавляют лед. Значение рН раствора доводят до 10,2 с памо$аью 50%-ой водной гидроокиси натрия. Свободное основание 3-оксисоединения, являкицегося производи А (т.е. транс-dI-5а-(3-окси0фенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,6,.7,8,9,9а-декагидро-1Н-2-бензазепин), нерастворимое в слое водной щелочи, выделяют и экстрагируют эфиром. Эфирный Ълой отделяют, промывают.водой и

5 сушат. После выпаривания эфира в вакууме получают масло, содержащее очищенное соединение, последнее криЬталлизуется при добавлении небольшого количества этилацетата. Кристаллу отделяют фильтрацией и перекристаллиэовывают из этилацетата. Выход транс-dI-5а-(3-оксифенил)-2-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а декагидро-1Н-2-бензаэепина составляет около 0,252 г. Т,пл. 138-140 С. Пример 5. 500 мг транс-dI-5а-(3-метоксифенил)-З-метил-2,3,4,5, 5а, б, 7 ,8,9, 9а-декагид ро-1Н-3-бензазепиниум бромида деметилируют смесью 50% НВг-уксусная кислота по методике, аналогичной примеру 4, и получают 240 г транс-dI-5а-(3-оксифенил )-З-метил-2,3,4,5,5а,б,7,8,9,9а-декагидро-1н-3-бензазёпина. Т.пл. 168-171С, Найдено,%: С 78,94; Н 9,47; N 5,12. вычислено,%: С 78;72; Н 9,71; N 5,40. Соединение очищают посредством взаимодействия с малеиновой кислотой с образованием транс-d1-5а-(3-оксифенил)-З-метил-2,3,4,5,5а,б,7,8, 9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепиниум малеата. гдал ро . ки ча и ро си ч ни г алкил, -C0-R,j или -CO-(CH2)n-f - алкил .J, е Т - алкенил , С -С циклокил, фурил или тетрагидрофурил; R и Rg независимо являются вододом, гшкилом или ггшогеном; X - СО, СНОН, , сера или слород; п О, 1, 2 или 3; m О или 1, за исключением слуев, когда m « О, п отлично от нуля когда п О, X не является кислодом или серой; Rjj - водород, гидроксил или алкокCj-С, или их солей, о т л иающийся тем., что соединее общей формулы JI :t . Н (}я е R. - алкил С, -С, , (СН,;) -СО-С, -С,

Формула изобретения

Способ получения транс-5а-арил-декагидробензазепинов общей формулы Т

равен нулю,тогда

где один из у и q как другой - 1;

где y.,q,n,m,X,R;;, RO,, R и Rg имеют указанные выше значения, восстанавливают известным способом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники инфо змации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы , эксперимента в органической химии. 1968, с. 55.