либо в гране-положении по отношению друг к другу, т.е. два заместителя могут находиться либо с одной «стороны декагидроизохинолиновой кольцевой системы (цис) либо по разные стороны (транс).
Кроме того, оба углероднььх атома в положениях За и 7а являются асимметричными, что приводит к существованию для каждого соединения 4 оптических изомеров, которые присутствуют в виде рацематив цис-dl- и TpaHC-dl-пары. Соединения формулы
1гране-конфигурации, т.е. rpaHt-dl-рацематическая смесь, и транс- 1 соединения, являются предпочтительными.
Пример 1. 368 г 2-(-цианэтил)-2-(ж-метоксифенил)-циклогексанона смешивают с 2000 мл ледяной уксусной кислоты, 850 мл 12 и. соляной кислоты и 850 мл воды, раствор кипятят с обратным холодильником 19 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют лед и водой доводят объем до 11 л. Полученную смесь перемешивают 30 мин, выделяя осадок. Верхний слой отделяют центрифугированием, а осадок собирают, тщательно промывают водой, сушат и получают 280 г 2-(-кapбoкcиэтил)-2-(.f-мeтoкcифeнил)-циклогексанона, т.п. 143-144°С (из воды), 225 г которого смешивают с 125 г триэтиламина и 20 г сульфата натрия, затем добавляют раствор 99 г этилхлорформиата в 3250 мл безводного эфира по каплям, превращая карбоксиэтильную группу в ангидрид кислоты. Смесь перемешивают I ч при , добавляют по каплям 89 г азида натрия в 350 мл воды к перемешивают еще
2ч при 0°С. Органические слои разделяют .и после отгонки эфира в вакууме получают
2-(у -азидоформилэтил)-2-(л -метокснфенил) -циклогексанон в виде масла, которое растворяют в 3,5 л бензола к кипятят с обратным холодильником ,5 ч. Бензол упаривают в вакууме, образующийсяизоцианат гидролизуют до циклического имипа кипячением в течение ночи со смесью, содержащей 1200 мл воды, 1200 мл ледяной уксусной кислоты и 1200 мл 12 н. соляной кислоты, охлаждают, подщелачивают 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия до сильнощелочной реакции. Образующийся За-{м-метрксифенил) - 2,3,3а,4,5,6,7-гептагидроиндолэкстрагируют эфиром и эфирный слой отделяют, промывают водой и сушат. Упаривая эфирный слой досуха, получают 153,2 г За-(ж-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,6,7-гептагидроиндола, т.кип. 140°С/.0,07 мм рт.ст. 341 г полученного индола растворяют в 600 мл метилэтилкетона. К раствору добавляют по каплям 184 г диметилсульфата, смесь кипятят с обратным холодильником I ч, добавляют 1100 мл воды в течение 30 мин и кипятят с обратным холодильником еще 3 ч, затем подщелачивают 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, используя при этом внещиее охлаждение. 1-Метил-За-(л-метоксифенил-1,2,3,3а,4,5,6-гептагидроиндол, не растворимый в щелочном слое, отделяют и щелочной слой экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отделяют, промывают водои и сушат. Упаривая эфир в вакууме, получают маслянистый остаток 1-мегнл-За-(.«-метоксифенил)-1,2,3.3а,4,5,6-гептагидроиндола, т.кип. 144°С/0,4 мм рт.ст., 325,4 г которого растворяют в 2500 мл эфира н добавляют по каплям при перемешивании 5(/о-ный pactв.ор фторборной кислоты в этаноле до реакции по конго красному. Эфирный слой отделяют с помощью сифона. Слой, содержащий 1 -метил-За- (.«-метоксифенил) -2,3,3а,4,5.6,7-гептагидроиндолфторборат, оставляют стоять до кристаллизации фторборатирй соли. Соль собирают фильтрацией и осадок промь1вают эфиром, затем растирают в порошок со смесью этанол-эфир. Растворитель отфильтровывают, а осадок сушат. Получают 329 г соли фторборной кислоты. Раствор 55 г 1-метил-За- л-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,6,7-гептагидроиндолфторбората в 500 мл хлористого метилена охлаждают до 0°С и добавляют в течение 5 ч 103 г Ы-метил-Ы-нитрозо-л-толуилсульфонамида в эфире, являющегося источником диазомета на, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Верхний слой отделяют от осадившегося масла, содержащего соль фторборной кислоты I-азоний-1 -метил-4- (л«-метоксифенил) -трицик0 ло (4,2,1,0 декана. Мрсляный остаток обрабатывают эфиром (Зх 100 мл) и эфирные экстракты отбрасывают. Оставшееся масло переносят в 500 мл кругло-донную колбу и нагревают при атмосферном давлении 3 ч при 200°С, получая I-метил-За-(.«-метоксифе5 нил) - 1.2,3,3а,4,5,6,7-октагидроизохинолии, который растворяют в этаноле и обрабатывают избытком 50%-ной водной гидроокиси натрия. Октагидроизохинолин, который не растворяется в щелочном растворе, отделяют и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отделяют, сушат и эфир удаляют в вакууме. Получают 16 г 1-метнл-За-((л-метоксифенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7-октаг8ироизохииолина, т.кип. 168°С/0,5 мм рт.сг.
Смесь 163 г полученного изохинолнна, s 90 г боргидрата натрия и 4500 мл теграгидрофурана охлаждают до и добавляют мл уксусной кислоты по каплям, сохраняя при этом температуру ииже 10°С. Затем перемещивают 30 мии при 5°С и поQ степенно нагревают до температуры начала кипения. Смесь кипятят с обрагиым холодильником 1 ч и подщелачивают до сильнощелочной реакции 3 л 25/о-ного водного раствора гидроокиси натрия. Тетрагидрофураиовый слой декантируют и вояный ело; 5 промывают эфиром (3x2 л). Эфи«рный к тетрагидрофурановый слои объединяют к упаривают досуха в вакууме. Полученный остаток, содержащий I-метил-За-(л-меток-:фениЛ) -1,2,3,За,4,5,6,7,7а.8-локагилрпизохи1Ю ЛИН,- растворяют в 3,5 л эфира и эфирный слой промывают водой (3x2,1 л). Эфирный слой сушат, эфир упаривают в вакууме досуха и получают 162,3 ч декагидроизохинолина. Полученную соль пикрата переводяф обратно в свободное основание кипячением с обратным холодильником соли с насыщенной гидроокисью лития при соотношении 30 г пикрата на 1000 мл насыщенного водного pactBopa гидроокиси лития. Экстракцией сво водного основания бензолом с последующей дистилляцией получают 1-метил-За-(л-метоксифеннл) -1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8 -декагидроизохинолин. т.кип. 145-179°С/0,1 мм рт.ст., пикрат, т.пл. 161 - 162°С (из водного этанола). Общий выход на стадии восстановления с использованием боргидрида натрия 90%. 1 -Метил-За- (ж-метоксифеннл) -1,2,3,3а,4, 5,6,7-октагидроизохинолйн может быть также восстановлен над окисью платины водородом следующим образом. 66,7 г октагидросоединения растворяют в 650 мл абсолютного этанола, добавляют 5 г .катализатора окиси платины и гидрируют водородом при давлении водорода 3,5 кг/см. Выход 1-метил-За-(ж-метоксифенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина . Соединение также выделяют в виде соли пикриновой кислоты. 1 -Метильную группу от полученного декагидроизохинолина удаляют, растворяя 8 г 1 -метил-За- (л-метоксифенил) -1,2,3,3а,4,5,6,7, 7а,8-декагидроизохинолина в 64 мл хлористого метилена и добавляя в смесь раствор 5,6 г фениЛхлорформиата в 16 мл хлористого метилена. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, оставляют на ночь, затем растворители упаривают в вакууме, добавляют 100 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают при нагревании 15 мин. Полученный 1-фенилкарбокси-За-(л-метоксифенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин отделяют от щелочного слоя и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают 250 мл воды, удаляя непрореагировавщий N-метилдекагидроизохинолин. Эфирный слой отделяют, сущат и эфир упаривают в вакууме. Остаток кипятят с обратным холодильником 66 ч в 240 мл безводного этанола и-50 мл 50°/о-ного водного раствора гидроокиси калия. Летучие компоненты удаляют в вакууме и полученный концентрат экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отделяют и сушат. После упаривания эфира получают 1-фенилкарбокси-За-(ж-метоксифенил) - 1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8 -декагидроизоХинолин, который растворяют в 250 мл 10°/о-ной соляной кислоты. Кислый слой промывают эфиром и эфирный экстракт отбрасывают. Водный слой сильно подщелачивают 50%-ной гидроокисью натрия и полученный За-(ж-метоксифе11Ил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а. 8 декагидроизохинолин чкгтрагирукп ром. Эфирный слой отделяют, сушат и чфир удаляют в вакууме. Дисти.пляцией по.пученного остатка получают 5,5 г За-(л-метоксифенил)-1,2,3,За,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолииа, т.кип. 148°С/0,2 мм рт.ст. За- (.«-метоксифенил) -1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин превращают в соответствующее За- (л(-оксифенил) -производное следующим образом. 5,2 г свежеперегнанного За-(.«-метоксифенил)- 1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолииа растворяют в 40 мл 50/о-ного раствора водной бромистоводородной кислоты и 40 мл 50/о-ного водного раствора уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч, охлаждают, разбавляют 250 мл воды и 50%-ным раствором гидроокиси натрия доводят рН до 10,4. Затем смесь обрабатывают н-бутанолом-бензолом (3:1). Органический слой отделяют, сушат, растворители упаривают в вакууме и получают 5 г За-(л{-оксифенил)-1,2,3,3а,4,5,6, 7,7а,8-декагидроизохинолина, т.пл. 212- 214°С (разл.; из диметилформамида). Вычиолено, %: С 76,67; П 9,65; N 6,39. Найдено, С 76,88; Н 9,35; N 6,24. Пример 2. 2,31 г За-(л«-оксифенил-1,2,3, За,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолина сме1иивают с 1,70 г н-пропилйодида, 1,20 г бикарбоната натрия и 30 мл диметилформамида, смесь нагревают 1 ч до температуры нача-. ла кипения и охлаждают, затем разбавляют ледяной водой. Полученный 1-н-пропил-За-(ж-оксифенил) -1,2,3,3а,4,5,,7а,8-декагидроизохинолин, нерастворимый в воде, экс трагируют эфиром, экстракт oтдeляюt, сушат и эфир упаривают досуха в вакууме. Тонкослойная хроматография остатка дает одно пятно. Остаток растворяют в 25 мл этилацетата, добавляют раствор 1,16 г малеиновой кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником, охлаждают до 0°С, фильтруют и получают 1,13 г малеата 1-н-пропил-За-(л-оксифенил)-1,2,3,3а,4,,7,7а,8-декагидроизохинолина, т.пл. 150-151°С (из этил ацетата). Вычислено, С 67,84; Н 8,02; N 3,60. .NOv Найдено, «/о: С 67,74; Н 7,78; .Н 3,38. Аналогично, используя За-(ж-метокснфенил)-1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолип, получают 1-н-пропил-За-(А(-метоксифенил) - 1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8-декагидроизохинолин. Соединения формулы 1 содержат- два центра асимметрии в положениях За. 7а, поэтому могут существовать как четыре диастереоизомера, встречающиеся в виде двух рацемических пар - wf-dl- и гранс-(11-рацематы. Любая данная пара рацематов может расщепляться на ее оптические антиподы н ре: ультате обработки раномата оптически активной кислотой, например L (-f )-миндальной или D (-)-миндальной. 1/2 оптически активной миндальной кислоты в растворе добавляют к раствору, содержащему I моль гранс-о1 -Г-н-пропил-За-(ж-оксифенил) - 1,2,3,3а,4,5,6,7,7а,8 -декагидроизохинолииа. Саль L ( + )-миндальной кислоты и транс-1-(-)-декагидроизохинолинового изомера выпадает и ее выделяют. Свободное основание можно получить из Соли по известной методике.
Пример 3. Соли предложенных соединений получают, растворяя основание в эфире н добавляя эквивалент подходящей нетоксичной кислоты в растворе эфира. Полученные соли, например сульфаты и фосфаты, не растворяются в эфире и выделяются фильтрацией. С другой стороны, основание растворяют вэтаноле и эквивалент кислоть добавляют в виде раствора в спирте. В этом случае полученные соли растворяются и выделяются выпариванием растворителя в вакууме.
Формула изобретения
Способ получения производных декагидроизохинолина общей формулы I
(I)
где R - алкоксил с 1-3 атомами углерода или гидроксил,
или их солей, отличающийся тем, что, сое10 динение общей формулы II
(и)
где R имеет указанные значения, алкилируют н-пропилгалогенидом в растворителе при нагревании в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Бюлер К, Пирсон Д. Синтез органических соединений. М., «Мир, 1973, ч. 2, с. 505.
