Целевые продукты внщеляют в виде солей с такими неорганическими кислотами как соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной, азотной, хлорной, азотистой или с такими органическими кислотами как уксуснс я, пропионовая, паратолуолсульфоксилота, хлоруксусная, малеиновая, коричная, виннокислая, щавелевая, лимонная, молочная, пальмитиновая, стеариновая, бензойная и другие кислоты. Соли соединений формулы(I)получа ют растворением 4а-арил-2-замащенного октагидро-1Н-2-пиридина в соот ветствующем растворителе, например диэтиловом эфире, этилацетате, ацет не или этаноле,и добавляют эквивал ное количество или избыток соответс вующей кислоты. Полученную выпавшую в осадок соль отделяют фильтрование Соединения общей формулыСГ имеют два асимг етрических центра, а именн в 4а- и в 7а- положениях и могут выделяться в виде оптических изомеров или рацемических смесей этих из меров ., Однако обезболивающим деист вием обладают только транс-изомеры формулы (1). Гидрирование соединений общей формулы (Д)проводят в органическом растворителе, например метаноле или этаноле, обычно в течение 1-8 ч при под давлением водорода от 2,74 до 5,48 атм. После гидрировани обычно получают смесь 1,7а-транс и 1,7а-цис-изомеров, в которой трансизомер составляет большую часть. Ра деление изомеров проводят перекристаллизацией их солей. Например, рац .мическая смесь октагидропириндинов превращают в пикрат или малеат, при этом цис-рацемат обычно кристал зуется первым из таких растворителе как диэтиловый э.фир или диизопропиловый эфир, и поэтому может быть отделен от транс-рацемата фильтрова нием. Исходные 1,7а-гексагидропирин дины получают конденсацией фенилли тия или 3-замещенного фениллития с 1-алкил-4-пиперидином с последующей дегидратацией соответствующих 1-алкил-4-фенил - или замещенного фенил -4-оксипиперидина до 1-алкил4-арил-1-, 2,3, б-тетрагидропиридина,. который обрабатывают дигалоидпропиленом, например 3- хлорпропилбромидом,и полученный 1-алкил-4-арил4 3-галоидпропил J-1,2,3,4-тетрагидро пиридин затем циклизуют по реакции с иодидом натрия в ацетонитриле и получают соответствующий 4-арил-2-алкил-3,4,4а,5,б,7-гексагидро-2-пириндин. Исходные вещества П р и м а р А, Раствор 159 мл бутиллития в 100 мл гексана, содерж щий 47,7 г 3-метоксибромбензола, перемешивают при -25С 20 мин, зат нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч до получения 3-метоксифениллития. Реакционную смесь охлаждают до и при перемеивании по каплям добавляют раствор 50 г 1-метил-4-пиперидона в 100 мл диэтилового. эфира в течение 30 мин. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще 2 ч, затем добавляют 50 мл насыщенного раствора поваренной соли. Раствор несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирные экстракты соединяют и выпаривают .досуха. Выход 38 г 1-метил-4-окси-4- 3метоксифенил -пиперидина. ПримерВ. К перемешиваемому раствору (200 мл) 50 г пятиокиси фосфора в метансульфокислоте порциями добавляют в течение 4 мин 59 г 1-меТИЛ-4-ОКСИ-4- | 3-оксифенил -пиперидина. В результате экзотермической реакции температура поднимается до . По окончании добавления пиперидинового производного реакционную смесь выливают в 200 г льда, водную смесь подщелачивают гидроокисью аммония, несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирные экстракты соединяют, промывают водой, сушат., растворитель отгоняют в вакууме и получают 44,7 г продукта в виде масла. Это масло перегоняют и получают 1-метил-4-13метоксифенил1-1,2,3,6-тетрагидропиридин с т.кип.123-138С 0,1 мм. рт.ст. Вычислено, %. С 76,81; Н 8,43; N 6,89% N0 Найдено,%: С 76,52, Н 8,15, N 6,67%. Примере. К перемешиваемому холодному (от -5 до -l.) раствору 25 г 1-метил-4-фенил-1,2,3,б-тетрагидропиридина в 450 мл тетрагидрофурана по каплям в течение 30 мин добавляют 90 мл 1,6 молярного, бутиллития в гексане. По окончании добавления раствор перемешивают в течение 10 мин при -IcPc, затем охлазадают до . Холодный раствор приливают по каплям в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 73,3 г 3-хлорпропилбромида в 300 мл диэтилового эфира, охлажденного до -50с. По окончании добавления реакционную смесь нагревают до и разбавляют 500 мл насышенного водного раствора хлорида натрия, охлажденного до . Органический слой отделяют, промывают водой и экстрагируют 1200 мл 1н соляной кислоты. Водный кислый слой промывают диэтиловым эфиром и подщелачивают добавлением по каплям концентрированного водного раствора едкого натрия.Щелочной раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром,эфирные вытяжки соединяют, промывают водой и сушат. После отгрнки растворителя при получают масло, которое растворяют IB 2500 мл ацетонитрила, содержащег 52,5 г иодида натрия. Реакционную смесь кипятят при перемешив,ании 24 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сы рой продукт растворяют в смеси 800 1 н раствора едкого .натра и 1000 диэтилового эфира, смесь интенсивн перемешивают в течение 45 мин. Затем эфирный слой отделяют, промыва насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат. После отгонки растворителя при пониженном давлен получают продукт в виде масла, кот рое после перегонки дает 21,5 г 4 фенил-2-метил-З,4,,6,7,-гексаг 2-пириндина. Т.кип. 110-112С при давлении 0,075 мм рт.ст. Вычислено, %: С 84,46; Н 8,98; 6,57,% N Найдено, %: С 84,74, Н 8,72, N 6,28%. ПримерД. По методике прим С проводят реакцию 1-метил-4- З-ме сифенил -1,2,3,6-тетрагидропирйдин с 3-хлор-пропилбромидом и иодидом натрия и получают 4а- З-метоксифенил -2-метил-3,4,4а,5,6,7-гексагид ро-2-пиридин с т.кип. 132-134 С/ /0,1 мм. рт.ст. С 78,97; Н 8,70; Вычислено,% 5,76% Чь %: С 76,58, Н 8,28, Найдено, N 5,36%. (М/е теоретически 243, найдено 243). Целевые продукты Пример. Раствор 5,0 г 4афенил-2-метил-3,4,4а,5,6,7-гексагидро-2-пиридина в 50 мл. этанола, содержащего 500 мг окиси платины пе ремешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода под давлением 4,13 атм. Затем смесь фильтруют и растворитель отгоняют и. получают масло, которое по данным ЯМР-спектра и жидкостной хроматографии с&стоит на 40% из цис-4а-фенил-2-метил-2, 3,4,4а,5 ,6 7,7а-октагидро-1Н-2-пириДина - 60% соответствующего транс-изомера. Сме растворяют в 50 мл диэтилового эфира и подкисляют добавлением насыщенного раствора бромистого водорода, растворенного в диэтиловом эф ре. После отгонки эфира выпавшие кристаллы фильтруют и осадок перекр сталлизовывают из 30 мл изопропанола и 70 мл диизопропилового эфира и получают 2,6 г цис-4а-фенил-2-метил 2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2пириндиний гидробромида. Фильтрат выпаривают досуха и 6статок растворяют в воде.Водный раст вор подш.елачивают добавлением 1 н , раствора едкого натрия и водный (Щелочной раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, промывают водой и сушат. Отгонка растворителя при пониженном давлении дает 2,57 г транс-4а-фенил2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро1Н-2-пириндин. Транс-пириндиновое проиэводное растворяют в 120 мл этанола и проводят реакцию с 2,76 г пикриновой кислоты, получают 2,7 г транс -4афенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндиний пикрата с т.пл. 167-168 0. Вычислено,%: С 56,75, Н 5,44, N 12,61 С2-( Hi4N4°7 Найдено,%: С 56,99, 5,65,rf 12,46. П р и м е р 2. Повторяют методику примера 1, но переводят реакцию транспириндинового производного с малеиновой кислотой и вкщеляют транс-4афенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7а-октагидро-1Н-2-пириндиний малеинат с т.пл. 113-114С. Вычислено,%: С 68,86, Н 7,60; N4,23 c Has-N 4 Найдено,%: С 68,66} Н 7,82; N 3,98. П- р и м ер 3. По методике примера 1 4а- ;3-метоксифенил -2-метил3,4,4а,5,6,7-гексагидро-2-пириндин гидрируют на окиси платины и получеиот смесь 60:40 транс -4а-Сз-метрксифенил -2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина и соответствующего цис-изомера. Транс-изомер кристаллизуют в виде пикрата. Трансизомер вьщеляют в виде свободного основания, а именно трас-4а- Сз-метоксиоксифенил -2-метил2,3,4,4а, 5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина с т.пл. 40-430С. Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45; 5,71 С-Гб1Ч N0 С 78,26; Н 9,31; Найдено,%: 5,61%. 4. Раствор 3,5 г Пример ранс -4а- Гз-метоксифенил iI-2-метил,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пииндина в 35 мл ледяной уксусной кис лоы, содержащей 35 мл 50%-ной бромистоодородной кислоты перемешивают ри кипении 15 ч. Затем реакционную месь охлаждают до комнатной темературы и разбавляют 100 глл ледяой воды. Кислый водный раствор одщелачивают добавлением концентриованного раствора едкого шатра: до Н 9,8 и водный щелочной раствор кстрагируют несколько раз диэтилоым эфиром. Эфирные экстракты соединят, промывают водой и сушат. Отгонка астворителя при пониженном давлении ает 1,8 г продукта в виде тпердого ещества. Это вещество перекристаллизовывают И8 150 мл этилацетата и получают 1,65 г трас-4а- З-оксифенил}2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидроlH-2-пиринддина с т . пл . 192-194с.
Вычислено,%: С77,88; Н 9,15; N 6,05
.
Найдено,%: С 77,48; Н 8,71; N 5,67.
Формула изобретения
1.Способ получения транс -4а-фенил(замещенный фенил)-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинов обще формулы
а
./V-/
f
где Rjj-C -C - алкил; R я. - атом водорода, окси или -алкокси, или их солей, о -т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение o6rr(eii формулы
(u)
/V-fl
i)
где R( - атом водорода или сшкил, R имеет вышеуказанные значения подвергают гидрированию водородом в присутствии окися платины, затем алкилируют, если RJ,- атом водорода, и полученный целевой продукт или выделяют в свободном виде,или в виде соли, или,если необходимо, когда,Rg-C -Сjалкоксигруппа, проводят деалкилирование и полученное соединение, где атом водорода, выделяют.
2. Способ по п.1, отличающий с я тем, что деалкилирование осуществляют в присутствии ледяной уксусной и водной бромистоводородной кислот,
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органи- ческие синтезы. М., Пир, 1973, т.1 с.27-28.
