Способ получения производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P9/12 

11

Изобретение относится к способу получения производных пиримидо f4, 5- - хинолина, или их оптически активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты новых биологически активных соединений, которые могут найти.применение в медицине.

Цель изобретения - получение новы производных в ряду пиримидо; 4,5-.дО- кинолина, являющихся активными аго- нистами и Д-2 допаминаз не вызывающих при этом каких-либо побочных эффектов, а также обладающих способностью снижать кровяное давление и воздействовать на сексуальное поведение самцов млекопитающих (восстанавливать или убирать возбуждение).

Исходные материалы и промежуточны продукты.

П р и .м е р А. Приготовление 4aR, 8аЕ-1-п-пропил-6-оксодекагидрохиноли на.

Раствор 10 г (-)--ди р-толуоилвин- ной кислоты в 75 мл подогретого метанола добавляют к раствору 5,05 г тpaнc dl-I-п-пpoпил-6 oкcoдeкaгидpo- хинолина в 15 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до кипения, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. После выдержки в течение ночи при температуре окружающей среды вызывают кристаллизацию добавленнем предварительно полученных затравочных кристаллов. Кристаллическую соль винной кислоты отделяют фильтрацией, осадок промывают метанолом, выход 2,813 г (.18,7%) белого кристаллического твердого вещества (-)-ди- -р-толуоилтартрата 4aR, 8aR-1-n-npoпш1-6-оксодекагидрохинолина; fo j -107,49° (МеОН, с 1), Перекристаллизацией соли из метанола получают 1,943 W1 / -108,29

г оптически чистой соли ° (МеОН, с 1).

Полученную таким образом соль ()-ди-р-толуоилтартрата обрабатывают разбавленньм водным раств ором гид роокиси натрия5 а образовавшийся щелочной раствор экстрагируют метилен- дихлоридом. Метилендихлоридньй экстракт сушат, концентрируют5 растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся остаток перегоняют, получают 4aR, 8аК-1-п-пропил-6-оксидекагидрО хинолин в виде бесцветного масла, С 0/3 2 -88,51° (МеОН, с .1).

0

5

0

Другие 1-(алкил, аллил, бензил или циан)-6-оксодекагидрохинолины могут быть расщеплены подобным об- разом.

П р и м е р В. Приготовление 4aS, 8aS-1 -rr-пропил-6-оксодекагидро- хинолина.

Расщепление транс-(±)-1-п-пропил- 6-оксо-декагидрохинолина бьшо проведено в соответствии со следующей процедурой. 10 г (-)-ди-р-толуоил- винной кислоты в растворе 75 мл теплового метанола добавляют к раствору, содержащему 5,05 г транс-(±)-1- п-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 75 мл метанола. Реакционную смесь доводят до кипения, а затем охлажда 5 ют до температуры окружающей среды. После выдержки в течение ночи при температуре окружающей среды вызывают кристаллизацию добавлением пред- : варительно полученных затравочных м кристаллов. Кристаллическую соль вин-, 5 ной кислоты отфильтровывают, осадок промывают метанолом, выход 2,813 г (18,7%) белого твердого кристаллического вещества содержащего в себе (-)-ди-р-толуоилтартрат 4аК, 8aR-1-iS -пропил-6-оксодекагидрохинолина, cil -107,49° (МеО Н, с 1).

Фильтраты и маточные растворы,содержащие тартраты, объединяют, а объединенные растворы обрабатывают ще- лочью, образующиеся таким образом

Ь

свободные основания экстрагируют в несмешйвающийся с водой растворитель для получения раствора 1-п пропш1- -6-оксодекагидрохинолина, обогащенно0 го в отношении 4aS, 8аЗ-изомера и обедненного в отношении 4aR, 8аК-изо- мера. В соответствии с упомянутой процедурой, раствор бьш обработан моногидратом (+)-дитолуоилвинной кисg лоты для получения 4aS, 8aS-1-n-npo- пил-6-оксодегидроизохинолин-(+)-ди- толуоилтартрата, имеющего около 80% ее оптической чистоты (ее - энантио- морфньй избыток). 20 г соли быпи кристаллизованы из 250 мл метанола, что дало 12 г белого кристаллического порошка, плавящегося с разложением при 167,5-169,5°Ci +106,3 (метанол, с 1,0); ( 506,7° (метанол, с 1,0). Оптическая чистота около 90% ее. Второй сбор, полученный из маточных растворов упомянутой кристаллизации, дает 2,3 г белого твердого вещества, плавящегося с раз0

0

5

ложением при 1 66-1 66, 5°С-, с/ io . г /т25 щл я о (ета 106,6

+5JO,8°

НОЛ, с 1,0 для обоих), определяющие оптическую чистоту около 94% ее. Перекристаллизация первого и второго сбора из метанола дает белое твердое вещество, из которого стандартными процедурами получают свободное основание. Свободное основание перегоня- ют и получают 4,14 г бесцветного масла, плавящегося при 82-86 С при давлении 0,13 Торр, включающего в себя 4aS, 8aS-1-п-пропил-6-оксодекагидро- хинолин; о/ У +86,2°; « +376,6 (метанол, с 1,0 для обоих вращений); оптическая чистота около 98% ее.

Транс-(+)-1-п-Пропил-6-оксодека- гидрохинолин может непосредственно быть обработан (+)-ди-р-толуоилвин- ной кислотой для получения 4aS, BaS- -1-п-пропил-6-оксодекагидрохинолин- -(+)-ди-р-толуоилтартрата, которьй очищается при помощи процедур, изложенных выше.

Примере. Приготовление транс-(+)-1-п-пропил-б-оксо-7-этокси- карбонилдекагидрохинолина.

Суспензию 790 мг гидрида натрия (55% в минеральном масле) помещают в 50 мл круглодонную колбу, минеральное масло удаляют тремя промывками гекса- ном. Твердый остаток гидрида натрия суспендируют в 8 мп ТГФ (тетрагидро- фурана) и 1,45 мл (1,41 г), добавленных вместе с одной каплей безводного этанола. Образовавшийся раствор греют до температуры кипения с применением обратного холодильника и в течение 5 мин добавляют 1,1 г транс- -(+)-1-П-пропил-6-оксодекагидрохино- лина в 5 мл ТГФ. Образовавшуюся смесь нагревают до температуры кипения с применением обратного холодильника в течение ночи. С помощью ТСХ установили, что в смеси отсутствуют исходные материалы. Реакционную смесь помещают в воду, при этом рН водного слоя достигает 14, Щелочной слой экстрагируют метилендихлоридом. рН водного слоя доводят до 9 и щелочной слой снова экстрагируют метилендихло- ридом. Метилендихлоридные экстракты объединяют, высушивают, растворитель удаляют, получают 1,56 г транс-(t)- -1-п-пропил-6-оксо-7-этоксикарбонил- декагидрохинолина в виде масла. Для хроматографии остатка над силикагелем

0

5

0

o

Woelm (1рО-200 меш) используют в качестве элюента смесь растворителей эфир - гексан в соотношении 1:1, содержащую следы 14 N водного раствора гидроксида аммония. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют, получают 880 мг (выход 55%) желтого масла. Методом ЯМР бьшо показано, что кетоэфир существует в энольной форме.

П р и м е р D. Приготовление транс-(+)-1-Г7-пропил-6-оксо-7-диме- тиламинометилендекагидрохинолина. 4 г транс-(+)-1-п-пропил-6-оксо5 декагидрохинолина добавляют в раствор, содержащий 5,6 г t-бутоксида калия в 50 мл безводного, дважды перегнанного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 3,6 мл этилформиата, охлаждая реакционную смесь в ванне, содержащей лед - спирт. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение ночи. Пастообразную реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. После добавления к пасте метанола к ней добавляют 1 мл диметиламина и молекулярные сита. Затем реакционную смесь перемешивают 48 ч в атмосфере азота, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют

С воду, водную смесь трижды экстрагируют равными объемами метилендихло- рида. Метилендихлоридные экстракты объединяют, промывают водой, сушат. Выпариванием метилендихлорида получа0 ют ,15 г (81,4%) транс-(+)-п-1-п- -пропил-6-оксо-7-диметиламинометилен- декагидрохинолина.

П р и м е р Е. Приготовление транс-(±)-2-амин-6-циан-5,5а,6,7,8,

5 9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-)хи- нолина.

Реакционную смесь готовят из 16 г транс-(t)-1-метш1-6-оксо-декагидро- хинолина, 26 г бромистого циана и

Q 450 мл метилендихлорида, перемешивают В течение ночи при комнатной температуре, а затем экстрагируют три раза 1 N воднЕ11м раствором соляной кислоты. Кислый экстракт промывают насыс щенным водным раствором бикарбоната натрия и затем сушат. Летучие материалы отгоняют в вакууме. Полученный остаток представлял собой 18,8 г .транс-(±)-1-циан-6-оксодекагидрохино10

лина в виде полутвердого масла. Хроматографией этого масла над силикаге- лем Florisil при использовании в качестве элюента хлороформа получены фракции чистого материала, совместно весящие 11,5 г, выход 66%. Закристаллизовавшееся при стоянии масло образует белые кристаллы.

Реакционную смесь из 4,18 г транс- -(±)-1-циан-6-оксодекагидрохиколина, 5,0 г трис-диметиламинометана и 50 мл толуола нагревают до кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение 5 ч и затем концентрируют в вакууме. Получают 5,67 гнеочищенного желтого твердого вещества транс-(+)-1-циaн-6-oкco-7- -димeтилaминoмeтилeндeкaгидpoxинoли- на. Этот неочищенный продукт смешивают с 2,25 г гуанидинкарбоната в 100 мл безводного метанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение но- 25 гидропиримидо(4,5-Q)хинолин.может чи, а затем концентрируют в вакууме. быть алкилирован низшим алкилгалидом

15

20

трат экстрагируют трижды смесью растворителей хлороформ - изопропанол в соотношении 3:1 по объему. Органические экстракты объединяют, сушат. Удалением растворителя в вакууме получают 0,43 г светло-желтого порошка транс-(±)-амин-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидро-пиримидо (4, 5- j.) хиноли- нового свободного основания. Свободное основание превращают в гидрохло- ридную соль, которую перекристалли- зовывают из смеси растворителей метанол - ацетат, получают кристаллический материал, имеющий т.пл. около .

Анализ (после высушивания при температуре 150°С):

Рассчитано: С 47, 66; Н 6, 55,- N 20,21. , .

Найдено: С 47,37; Н 6,65; N19,91.

Приготовленный таким образом транс -(±)-2-амин-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октабразовавшийся твердый остаток растирают в порошок с горячим метанолом и отфильтровывают. Отжатый осадок проывают дважды метанолом и один раз эфиром. Получают 4,11 г (78%) транс- -(±)-2-амин-6-циан-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо (4, 5- )-хинолина, имеющего следующие физические характеристики: масс-спектр, молекулярньй он 229; пики ИК-спектра (см ): 3307,18, 3157,70, 2202,87, 1660,83, 1564,38, 1486,26.

Рассчитана: С 62,86; Н 6,59,- N 30,54.

Найдено: С 63,18; Н 6,70; N30,24.

П р и м е р F. Приготовление транс-(+)-2-амин-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо (4,5- §.)хинолина. Реакционную смесь из 1,66 г 6-ци- ансоединения примера Е, 9,7 г порошка цинка, 200 мл уксусной кислоты и 50 мл воды нагревают до кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение 24 ч, а затем перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Летучий материал удаляют из реакционной смеси в вакууме, а образовавшийся растворяют в воде. Водный раствор подщеачивают с помощью 50%-ного водного раствора гидрооксида натрия (конечное значение рН в Пределах 10-11).. Вьтавший осадок отфильтровывают, филь0

5 гидропиримидо(4,5-Q)хинолин.может быть алкилирован низшим алкилгалидом

5

0

трат экстрагируют трижды смесью растворителей хлороформ - изопропанол в соотношении 3:1 по объему. Органические экстракты объединяют, сушат. Удалением растворителя в вакууме получают 0,43 г светло-желтого порошка транс-(±)-амин-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидро-пиримидо (4, 5- j.) хиноли- нового свободного основания. Свободное основание превращают в гидрохло- ридную соль, которую перекристалли- зовывают из смеси растворителей метанол - ацетат, получают кристаллический материал, имеющий т.пл. около .

Анализ (после высушивания при тем, пературе 150°С):

Рассчитано: С 47, 66; Н 6, 55,- N 20,21. , .

Найдено: С 47,37; Н 6,65; N19,91.

Приготовленный таким образом транс- -(±)-2-амин-5,5а,6,7,8,9,9а,10-окта0

5

0

5

0

5

или аллилирован аллилгалидом для получения предлагаемых соединений.

Некоторые упомянутые приготовления бьши проведены с рацематом. Те же самые химические стадии могут быть проведены на разделенных транс-(-)- или транс-(+)-стереоизомерах для получения оптически активных промежуточных продуктов и конечных продуктов.

Примере. Приготовление транс- -(+)-2-амин-4-окси-6-п-пропил-5,5а, 6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- -)хинолина.

Реакционную смесь из 2,0 г транс- -(+3-1-п-пропил-6-оксо-7-этоксикар- бонилдекагидрохинолина (приготовленного в примере С), 20 мл безводного этанола и 0,67 г гуанидинкарбоната греют до температуры кипения с применением обратного холодильника в атмосфере азота в течение ночи. Обра,т

зовавшийся белый осадок отфильтровывают, отжимают и промывают этанолом, сушат, выход 1,36 г. Отжатьй осадок растворяют в 52 мл О,1 водного раствора соляной кислоты. Кислую смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Твердьш остаток растворяют в кипящем метаноле. Мета- ноловый раствор фильтруют и приго- товлеиньй таким образом гидрохлорид транс-(+)-2-амин-4-окси-6-п-пропил- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими713642388

до(4,5-g)хинолина кристаллизуют, по-ридную соль транс-(±)-2-амин-6-мелучают 0,79 г продукта. Свободноетил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропириоснование имело следующие физическиемидо(4,5-)хинолина, перекристаллихарактеристики: масс-спектр, молеку-зовывают из этанола. Получают 66 мл

лярный ион 262.дигидрохлоридной соли, имеющей т.пл.

Рассчитано: С 64,09 Н 8,45;262-275°С (с разложением) и следующий

N 21,36.анализ (после высушивания при темпеНайдено: С 64,18; Н 8, 51; N 21 ,1 3.ратуре 150 с):

Гидрохлоридная соль имела следую- IQ Рассчитано: С 49,49i Н 6,92;

щие физические характеристики: масс-N 19,24.

спектр, молекулярный ион 262.Найдено: С 49,61; Н 7,03; N 18,92.

Конечные продукты.Высокая темпе:ратура сушки бьша неПример 1. Приготовление транс-обходима, так как обнаружено, что

-(+)2-амин-6-метил-5,5а,6,7,8,9,9а,-15после сушки при более низких темпера10-октагидропиримидо(4,5-5)хинолина.турах эта гидрохлоридная соль крисРеакционную смесь из 1,8 г транс-таллизуется в виде сольвата, а для -(±)-1-метил-6-оксодекагидрохинолинавоспроизводимости анализа раствори- и.2,2 г трис-диметиламинметана втель должен быть удален. 18 мл толуола нагревают до. температу-2о П р и м е р 2. Приготовление транс- ры кипения с применением обратного-(+)-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,- холодильника в течение 12 ч в атмо-9,9а,10-oктaгидpoпиpимидo(4,5-)xи- cфepe азота. Дополнительно добавляютнолина.

0,8 г трис-диметиламинметана и кипя- Реакция примера 1 бьша повторена, тят в атмосфере азота с применением 25 исключением того, что 1 транс-(±.)- обратного холодильника дополнительно-1-л-пропил-6-оксо-7-диметиламинмети- в течение 5 ч. Затем реакционнуюлендекагидрохинолин взаимодействовал смесь концентрируют в вакууме досуха.с 0,4 г гуанидинкарбоната в 20 мл Образовавшийся остаток, содержащийбезводного этанола, (транс-(+) транс-(+)-1-метил-6-оксо-7-(диметил- OQ-Пропил-6-оксо-7-диметиламинметилен- аминметилен)-декагидрохинолин, раст-декагидрохинолин бьш приготовлен из воряют в 40 мл этанола, к которомутранс(+)-1-п-пропил-6-оксодекагидро- добавляют 1,5 г гуанидинкарбоната.хинолина и трис-диметиламинметана в Образовавшуюся смесь нагревают с при-соответствии с упомянутой процеду- менением обратного холодильника в те-рой). Реакционную смесь кипятят с чение ночи до температуры кипения вобратным холодильником в течение но- атмосфере азота. После охлаждения об-чи до начала кристаллизации, охлажда- разовавпшйся кристаллический осадокют в ванне со льдом и светло-желтый отфильтровывают, отжимают, промываюткристаллический осадок, содержащий этанолом, выход 0,68 г (38%) светло-транс-(+)-2-амин-6-п-пропил-3,5а,6,- желтого порошка. Этот материал был7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-)- растворен в 1 N водном растворе соля-хинолин, образованньш в указанной ре- ной кислоты. Кислый раствор затем бьтакции, собирают. Отжатый осадок про- переведен в основной с помощью 10%-мывают этанолом, сушат. Точка плавного водного раствора гидроксида нат-ления около 260 С. Выход 0,6 г (61%). рия. Свободное основание транс-(+)- Рассчитано: С 68,26; Н 9,00; -2-амин-6-метил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-N 22,74.

-октапиримидо (4,5-й)хинолина, нера- Найдено: С 68,45; Н8,87,- N 22,26. створимое в щелочном слое, было отде- транс-(±)-2-Амин-6-п-пропил-5,5а,- лено и экстрагировано хлороформом.6,7,8,9,9а,10-oктaгидpoпиpaмидo(4,5- Xлopoфopмный экстракт сушат и хлоро--)хинолин растворяют в 1 N водном форм отгоняют в вакууме. Остаток, со-растворе .соляной кислоты и кисльм держащий транс-(1)-2-амин-6-метил-раствор экстрагируют эфиром. Затем -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими-кислый раствор переводят в основной до(4,5-§)хинолин, суспендируют в эта-с помощью 10%-ного водного раствора ноле и этанольный раствор насьш;аютедкого натра. Выпавший в осадок трансгазообразным хлористым водородом.-(+)-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,- Растворитель отгоняют в вакууме, а9,9а, 10-oктaгидpoпиpимидo(4,5-|J)xи- oбpaзoвaвшийcя остаток, дигидрохло-нолин отфильтровывают. Свободное ос- .

913

нование растворяют в 1 N растворе .со- ляной кисло.ты, роду удаляют в вакууме Остаток перекристаллизовывают из горячего этанола. Выход 0,54 г (40%), Приготовленный -таким образом дигидрохлорид транс-(t)-2-aмин-6-n- -пропил-5,5а5б,7,8,9,98,10-октагидро- пиримидо-(4,5-)хинолина имеет т.пл. 225-270°С

Рассчитано: С 49,74; Н 7,75; N 16,57; С1 20,97.

2НС - HjO

Найдено: С 49,88; Н 8,03; N 16,81; С1 20,87. :

После сушки при анализ по- казалу что гидратная вода и 0,5 моль хлористог о водорода были потеряны, что дало полуторную соль гидрохлорида транс-(+)-2-амин-6-п-пропил 5,5а,6,- 7 S 8,9 J 9а 510-октагидропиримидо(4,5-о)- хинолина.

Рассчитано; С 55,86; Н 7,87 N 18,61; С1 17,03.

С , 4 Ь5НС1

Найдено: С 55,49; н 7/83-, N 18,35 С1 17,03.

И р и м е р 3. Приготовление 5aR, 9аК 2-амин-6 -гг-пропил-5,5а,6, 7,8,9,- 9а,10-октагидропиримидо(4,5-Q)хино- лина.

Следуя процедуре примера 1, 4aR, 9aR 1-п-пропил-6-оксо-7-диметиламин- метилендекагидрохинолин (приготовленный из 4aR, 9aR-1-п-пpoпил-6-oкcoдe- кагидрохинолина и трис-диметиламин- метана, как показано в примере А) вводят во взаимодействие с гуанидил- карбонатом в .растворе безводного этанола. Реакционную смесь обрабатывают как в примере 1, -получают 2,4 г 5aR; 9aR-2-aмин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,- 9а,10-октагидропиримндд(4,5-)хино- лина.

Продукт суспендируют в этаноле и через суспензию барботируют газооб- разньй хлористьм водород. Образовавшийся раствор упаривают досуха в вакууме, а остаточное желтое масло растворяют в 10 мл этанола. Добавляют эфир в точке начинающегося осаждения осадка и смесь нагревают на паровой бане. После охлаждения образовавшиеся тонкие порошкообразные кристаллы отфильтровывают. Отжатый осадок промывают этанолом, получают 0,72 г дигид- рохлоридной соли 5aR, 9aR-2-aмин-6- -п -пр опил-5 S, 5а, 6,7 5 8,9, 9а, 10-октагидропиримидо (4,5- )хинолина.

10

Анализ (после сушки при температу180 С).

Рассчитано: 17,55.

Найдено: С 52,81; Н 7,75;

Молекулярный ион 246,

Оптическое вращение fo JrL -99,6°;

111- -374,8С 52,67; Н 7,58;

N 17,65.

«9

П р и м е р 4. Приготовление транс- (±)-2-диметиламин-6-п-пропил-5,5а,- 6,7,8,9,9а э10-октагидропиримидр(4,5- )хинолина.

Реакционную смесь готовят из 4,7 г транс-(+)-1-п-пропш1-6-оксо-7-диме- тиламинметилендекагидрохинолина и 2,5 г N,N-димeтилгyaнидин гидрохлорида в 50 мл безводного этанола, нагревают в атмосфере азота в течение ночи, затем охлаждают и летучие составные части удаляют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате и этил- ацетатньй раствор обрабатывают избыт- ком 10%-ного водного раствора гидрок- сида натрия. Образовавшийся транс- (t)-2-димeтшlaмин-6-n-пpoпил-5,5a,- 6,7,8,9,9а, 10-октагидропиримидо(4,5 - ()хинолин, нерастворимый в основном слое, остается в этилацетатном слое. Водный слой отделяют, а этилацетатный слой экстрагируют один раз водой и один раз насьш1енным водным раствором натрия. Этилацетатньй слой

сушат, а этилацетат удаляют в вакууме. Получают 0,75 г оранжевого масла. Маслянный остаток хроматографируют над силикагелем Florisil, используя в качестве элюента гексан, содержащий увеличивающиеся количества (1-50 об.%) этилацетата. Фракции, показавшие при тех, что они содержат транс-()-2- диметиламин-6-n-пропил-5,5а,6,7,8,- 9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-а)хи- нолин, объединяют и растворитель из объединенных фракций удаляют в вакууме. Образовавшийся остаток растворяют в этаноле и газообразный хлористый водород пропускают через раствор для получения соответствующей дигидрохлорид ной соли. Этанол удаляют из раствора в вакууме, а дигидрохлорид- ную соль кристаллизуют из метанол- этилацетатрастворяющей смеси для получения 0,170 г-белого твердого вещества, имеющего молекулярный ион 274 и т.пл. около .

Рассчитано: С 55,33; Н 8,13; N 16,13.

1364238. 12

Найдено: С 55,67j Н 8,19 N 16,19.хлоридные экстракты объединяют и объП р и м I р 5. Приготовление.единенные экстракты высушивают, расттранс-(+)-2-метиламин-6-п-пропил-веритель упаривают, получают 2,7 г

-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими-транс-(+)-1- -пропил-6-оксо-7-адетилдо(4,5-)хинолина. декагидрохинолина, Неочищенный протранс-(±)-2-Метиламин-6-п-пропдукт реакции (без дальнейшей очистки) пил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропи-смешивают с 0,9 г гуанидинкарбоната, римидо(4,5-)хинолин готовят, следуяк смеси добавляют 40 мл этанола и на- процедуре примера 4, но заменяя N, гревают в атмосфере азота с примене- -диметилгуанидин на N-метилгуанидин.нием обратного холодильника до темпе- Продукт чистят хроматографией на си-ратуры кипения. Затем реакционную ликагеле Florisil, используя в каче-смесь упаривают досуха и неочищенньй стве элюента метилендихлорид, содер-продукт хроматографируют над силика- жащий увеличивающиеся количества,g гелем Florisil. Фракции, показываю- (0-10%) метанола; выход 0,66 г. Мо-щие, что они содержат транс-(1)-2- ногидрохлоридную соль готовят добав--амин-4-метил-6-п-пропил-5,5а,6,7,8, лением эквивалентного количества9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-9)xи- 0,1 N соляной кислоты к твердому ве-нолин, образованный в приведенной ре- ществу и перекристаллизацией продук-акции, объединяют, получают 270 мг та из метанола, выход 599 мг. Т.пл,свободного основания, к которому до- около 240°С.бавляют,.10 мл 0,1 N водного раствора

Рассчитано: С 60,69 Н 8,49;соляной кислоты. Полученную таким обN 18,87; С1 11,94разом дигидрохлоридную соль перекрисНайдено: С 60,96 Н 8,53; N 19,07;25 таллизовывают из этанола, т.пл. около

С1 11,74.240°С, масс-спектры: молекулярный ион

В примерах 1, 2, 4 и 5 оптически260, малый пик 268.

активные 5aR, 9aR- или 5aS, 9aS-npo-Рассчитано: С 54,05 Н 7,86;

производные могут быть приготовленыN 16,81.

из желаемого 4aR, 8aR- или 4aS, 8aS- Найдено: С 53,93; Н 7,98; N 16,61.

,-алкил-6-оксо-7-диметиламинмети-Прим ер 7. Приготовление транслендекагидрохинолина и подходящего-(+)-2-амин-4-клор-6-п-пропил-5,5а,гуанидина.6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5П р и м ер 6. Приготовление транс- -1)хинолина.

-(+)-2-амин-4-метил-6- -пропил-5,5а,-4-оксипродукт, полученный в при6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-35 нагрет с применением об-д)хинолина,ратного холодильника до температуры

Добавляют 13, 7 мл 1,6 М п-бутил- кипения с 4 мл хлорокиси фосфора. Ре- лития в гексане к раствору, содержа-акционную смесь, содержащую получен- щему 3,1 мл диизопропиламина и 22 млный в указанной реакции транс-(+)-2- ТГФ, при температуре около 0°С в ат--амин-4-хлор-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,- мосфере азота, реакционную смесь пе-9,9а, 10-октагидропиримидо(4,)хи- ремешивают в течение 30 мин. Затемнолин, помещают на лед и образовавщу- добавляют к ней 2,0 г транс-(+)-1-п-юся водную смесь подщелачивают. 0с- -пропил-6-оксодекагидрохинолина в не-новную смесь фильтруют и нераствори- большом количестве ТГФ, поддерживая мый материал (30 мг) растворяют в при этом температуру реакционной сме-0,1 N водном растворе соляной кисло- си около -78 С. Раствор перемешиваютты. Приготовленн5то таким образом гид- 2 ч во время чего к нему добавляютрохлоридную соль перекристаллизовыва- 1,1 мл ацетилхлорида и продолжают пе-ют из этанола, получают 13,6 мг транс- ремешивание в течение 30 мин при - -(+)-2-амин-4-хлор-6-п-пропш1-5,5а,- и затем при комнатной темпера-6,7,8,9,9а,10-oктaгидpoпиpимидo(4,5- тype 2 ч. После этого реакционную-5)хинолин гидрохлорида, имеющего смесь помещают в воду и образовавшую-следующие физические характеристики: ся в результате этого водную смесьмасс-спектры, молекулярный ион 280, подкисляют до рН 9-10 1 N водным рас- „еньший пик 282. твором соляной кислоты. Водный раст-Рассчитано: С 53,00; Н 6,99; вор экстрагируют три раза равнымиN 17,66. объемами метилендихлорида. Метиленди-Найдено: С 53,15; Н 6,92; N 17,77.

4-бромпроизводное может быть приготовлено аналогично замещением POCl. на РВг в приведенной реакции.

П р и м е р 8. Приготовление транс- (t)-2-ацетиламин-6-п-пропил-5,5а,6,- 7 5 8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5-)- хинолина..

К раствору, содержащему 0,75 г транс-(+)2-амин-6-п-пропил-5,5аj 6,- 7 j8,9,9as, 10-октагидропиримидо(4,5-9)- хинолина в 20 мл пиридина, по каплям добавляют 0,34 г ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают под слоем азота до температуры кипения d применением обратного холодильника в .течение ночи. Тонкослойной хроматографией в этой точке бьшо определено , что исходный материал до сих пор присутствовал, поэтому добавляют около 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты и реакционную смесь снова нагревают в токе азота до температуры кипения с применением обратного холодильника, тех, использующей хлороформ - метанол (9si по объему) в растворяющей системе, содержащей аммиак j определено, что реакция в большой степени подошла к завершению, но что

некоторое количество исходного материала еще присутствует. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а образовавшийся -остаток растирают в порошок в горячем этилацетате. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отфильтровывают5 получают 340 мг транс-(±)-2-ацетш1амин-6-п-пропил- -5j5a56,7,859,9a,10-октагидропиримидо ( )хины1ина.

Rf 0,7; молекулярный ион 288; ЯМР и ИК-спектры в соответствии с предложенной структурой,

П р и м е р 9. Приготовление транс -(+)-2 бензоиламин 6-п-пропил-5,5а,- 65758s959a,10-октагидропиримидо(4,5- -|) хинолина.

Следуя процедуре примера 8, транс -(4-)-2-амин-6 -п-пропил-5,5а,6,7 j8,9, 9as10-октагидропиримидо(4,5-)хинолин вводят во взаимодействие с хлористым бензоилом в растворе пиридина Остаток желто-оранжевого масла в количестве 450 мг, полученного после обработки реакционной смеси, хромато графируют над силикагелем Florisil, используя в качестве элюента хлороформ с повьш1ающимися количествами (0-Ш об,%) метанола. Фракцию 10, содержащую 2--бензоиламиновое соедине

кие, упаривают в вакууме, остаток растворяют в этаноле и через раствор пропускают газообразный хлористый водород. Добавлением эфира в точке начинающегося осаждения осадка получают дигидрохлорид транс-(±)-2-бензо- иламин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- -октагидропиримидо(4,5-)хинолин, молекулярный ион 350,

Анализ (после сушки при 130°С):

Вычислено С 59,57; Н 6,67; N 13,23.

Найдено: С 59,35; Н 6,85j N 12,99,

Пример 10. Приготовление 5aS, 9а8-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,- 9а,10-октагидропиримидо(4,5-j)хинолина. .

5

0

5

К раствору из 3,37 г 4aS, 8aS- -1-n-прЬпил-6-оксодекагидрохинолина (приготовленного в примере В),в 60 мл толуола цо каплям добавляют 6,60 г трис(диметиламин)метана. Образовав- щуюся смесь греют 4 ч до температуры кипения с применением обратного-холодильника, после чего с помощью ТСХ устанавливают отсутствие пятна, соответствующего исходному материалу. Концентрацией реакционной смеси получают 4,813 г желтого масла, которое хроматографируют в колонке 50 мм х X 30 см над силикагелем, используя в качестве элюента 8%-ный раствор метанола в метилендихлориде с концентрированной гидроокисью аммония. Фракций, в которых с помощью ТСХ определено содержание 4aS, 8aS-1-n- -пропил-6-оксо-7-диметиламинметилен- декагидрохинолина, объединяют, получают 3,651 г желтого масла. Этот материал без дальнейшей очистки растворяют в 30 мл этанола, а раствор

добавляют к сусгпензии 2,56 г гуани- ,динкарбоната в 70 мл безводного этанола. Реакционную смесь греют 18 ч до температуры кипения с применением обратного холодильника, после чего охлаждают в ледяной ванне. Осадок, который при этом образуется, отфильтровывают, получают 3,506 г-тонких светло-желтьпс игольчатых кристаллов, содержащих соль 5aS, 9а8-2-амин-6-п5 -пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро- пиримрздо(4,5-9)хинолина, Полученную таким образом соль стандартной процедурой превращают в гидрохлоридную

0

соль.Дигидрохлоридную соль растворяют в воде.Образовавшийся кисльй водньга ра твор переводят в основной с помощью гид роксида натрия.Свободное основание,нерастворимое в щелочном слое,отделяют и экстрагируют в метилендихлорид.Выпариванием экстракта досуха получают белую пену, которую растворяют в смеси растворителей метанолметилендихлорид в соотношении 1:1 и раствор насыщают газообразным НС1. Концентрированием раствора получают желтую пену, которую перекристаллизовывают из смеси метанол - этилацетат, получают белый порошок, содержащий дигидрохлоридную соль 5aS, 9а8-2-амин-6-п-пропил-5,5а 6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- -)хинолина, имеющую следующий элементный анализ:

Рассчитано: С 52,67; Н 7,58; N 17,55; С1 22,21.

Найдено: С 52,39; Н 7,36; N 17,31 С1 22,40.

о(25 +108, о(/ +405,2 (оба в метаноле, с 1,0).

Проведены биологические испытания полученных описываемым способом производных пиримидо Г4,5-/у хинолина.

Взрослые мужские особи крыс линии Sprague-Dawleg, весящие около 200 г, помещают в комнату с кондиционирован- Iным воздухом и регулируемым освеще- нйем (освещение от 6 ч утра до 8 ч .вечера), дают лабораторную еду и воду ad libitum. Каждая крыса за 18 ч перед введением исследуемого лекар- ственного препарата получает внутри- брюшиннз ю инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии. Резерпин назначали,чтобы сохранить постоянно повышенными уровни пролактина у крыс. Исследуемое соединение было растворено .в 10%-ном этаноле и инъецировано вну- трибрюшинно в дозах от 100 до 1 мг/кг Каждая доза исследуемого соединения была применена на группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 самцов получила эквивалентное количество 10%- ного этанола. Спустя час после обработки все крысы бьши обезглавлены, а аликвотные пробы сьшор отки (150 мл) анализировали на пролактин.

Разница между уровнем пролактина у обработанных и контрольных крыс, деленная на уровень пролактина у контрольных крыс, равняется проценту торможения выделения пролактина, от

5

0

5

0

5

0

5

0

5

несенному к данной дозе. Данные приводятся в табл. 1 и 2.

В некоторых случаях каждая доза бьта исследована более одного раза, тогда в таблице приводятся средние значения.

Предлагаемые соединения также активны при применении их через пищевод, транс-(+)-2-Амино-6-п-пропил- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо (4,5-) хинолингидрохлорид (второе соединение в табл. 1) в дозе 10 мг при применении его через пищевод дал 74%-ное торможение, а при 50 мг/кг получен 91 % торможения.

Было обнаружено, что предлагаемые соединения допамин-В-2-агонисты эффективны для изменения поведения у крыс, пораженных 6-оксидопамином, при испытании соединений, полезных при лечении паркинсонизма. В этом случае ставили опыт на пораженных крысах с новообразованными черными полосами. Соединение, имеющее активность доп- амин-агониста, заставляет крыс изменить контралатеральные циклы в сторону поражения. После латентного периода, различного для различных соединений, подсчитьшают число изменений в течение 15 мин.

Результаты такого испьттания приведены в табл. 3.

Предлагаемые соединения активны также при приеме через пищевод, несмотря на то что требуются довольно высокие дозы для получения существенного эффекта.

Соединения по изобретеншо понижают кровяное давление у крыс, имеющих самопроизвольную гипертонию, как показано следующим экспериментом.

Взрослые мужские особи крыс, имеющие самопроизвольную гипертонию (СГК), весящие приблизительно 300 г, были анестезированы пентабарбиталом натрия (60 мг/кг). Трахея была кан- нюлирована, и крысы дьшали комнатным воздухом. Пульсацию артериального кровяного давления измеряли из кан- нкшированной сонной артерии, используя преобразователь СТЭТХЭМ (Р23 ID). Значение артериального кровяного давления было рассчитано, как диасто- лическое кровяное давление плюс 1/3 пульсового давления. Частоту сердеч- .ных сокращений контролировали кардио- тахометром. Раствор лекарственного препарата был введен внутривенно че171364238

рез катетер, введенный в бедренную

вену. Артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений регистрировали на многоканальном осциллографе (Весмап, Модель Р511А). Исследование проводили через 50 мин после вмешательства.

В табл. 4 представлены результаты испытания для транс-(±)-2-амин-6-п- -пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагид- ропиримидо (.4,5- g )хинолина. Изменение было измерено непосредственно после инъекции. Основной границей значения

Частота допущений введения (ЧДВ)

для достижения эякуляции Общее число садок с допущением введения, требуеемых для достижения эякуляции

Каждому самцу крыс был дан раст- 1Q вор, содержащий либо чистьй носитель (1 миллимолярная уксусная кислота плюс 1 миллимолярная уксусная кислота ПЛЮС 1 миллимолярная аскорбиновая

кислота) в воде, либо транс-{-)-2- артериального кровяного давления бьшо g -амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- .181 ± 1,0 мм рт.ст, а значения час- -октагидропиримидо(4,5-)хинолингид- тоты сердечных сокращений 366 + . рохлорид в количестве 25 мг/кг в том ± 15 уд/мин.же носителе, подкожной инъекцией за

транс()-2-Амин-6-п-пропил-5,5а,- 30 мин до исследования поведения. Че- 6,7,8,9,9а,10-октагидропиримидо(4,5- Q Рез неделю после испытания лекар- -д)хинолин и его транс(-)-стереоизо мер являются сильнодействующими активаторами холинергических нейронов в

. полосатом теле крысы, что ведет к по- вьшению концентраций ацетилхолина в полосатом теле.

ственного средства бьш еще раз испытан чистый носитель.

Результаты эксперимента на 9 крысах приводятся в табл. 5. Повторение 25 испытания при 0,25 мкг было проведено со следующими результатами (табл.6.

Способность транс-(+)- или транс- значения представлены х ± С.О. для -(-)-2-амин-4-допустимозамещенный-6- 11 крыс). В соответствии с данными, -алкил (или аллш1)-октагидропиримидо-. приведенными в табл. 5, лекарственный (4,5-д)хинолина или его соли воздей- 30 препарат вызывая статист ически значи- ствовать на сексуальное поведение самцов млекопитающих иллюстрируется следующим экспериментом.

Бьши использованы самцы крыс, ко35

40

торым требовалось по крайней мере 5 мин для эякуляции. Исследования поведения начинали с помещения сексуально восприимчивой самки крысы в зону для изучения поведения и немедленно прекращали после первой садки, следовавшей за эякуляцией. Были получены следующие показатели поведения:

Скрытый период садки (СПС)ния самки до

первой садки

Скрытый период допу- Время от помеще- щения введения (СПДВ) ния самки до допущения введения 50 Скрытый период эяку- Интервал времеляции ССПЭ)

Постэякуляционный интервал (ПЭИ)

Частота садок (ЧС)

мые улучшения в СПЭ и ЧС по сравнению с обработкой носителем , а также,в СПДВ по сравнению с предшествующей обработкой носителем. Эти данные показывают улучшение в сексуальной деятельности. В соответствии с данными, представленными в табл. 6, разовая подкожная доза лекарственного препарата в 250 нг/кг вызвала статистически значимые улучшения в СПЭ в сравнении с предшествующей обработкой носителем. Несмотря на то,что не бьшо статистически значимых различий в сравнении средних значений деяВремя от помеще- 45 тельности между лекарственным препаратом и последующими откликами носителя, важно .отметить, что 6 из 11 крыс показали лучшую деятельность, в каждом показателе деятельности после обработки лекарственным препаратом в сравнении с последующей обработкой носителем, а 9 и 8 из 11 крыс показали улучшения в ЧС и ЧДВ соответственно. Эти данные подтверждают, что дигидрохлорид транс-(-)-2-амин- -6-л-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10-окта- гидропиримидо(4,5-д)хинолин влияет на поведения в дозах до 250 нг/кг. Подобные эксперименты были проведены

ни от допущения введения до эякуляции

Интервал времени 55 от эякуляции до следующей садки Общее число садок, требующихся;

18

Частота допущений введения (ЧДВ)

для достижения эякуляции Общее число садок с допущением введения, требуеемых для достижения эякуляции

Каждому самцу крыс был дан раст- вор, содержащий либо чистьй носитель (1 миллимолярная уксусная кислота плюс 1 миллимолярная уксусная кислота ПЛЮС 1 миллимолярная аскорбиновая

Рез неделю после испытания лекар-

ственного средства бьш еще раз испытан чистый носитель.

Результаты эксперимента на 9 крысах приводятся в табл. 5. Повторение испытания при 0,25 мкг было проведено со следующими результатами (табл.6.

10

20

25

19

ри дозе лекарственного препарата ,5 нг/кг подкожно, но влияние на оведение не было отмечены.

Влияние транс-(-)-2-амин-6-п-про- Ш1-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропи- имидо(4,5-з)хинолингидрохлорида на ексуальное поведение самцов крыс акже было оценено для тех крыс, у оторых отсутствовала способность к спариванию или способность к достижеию эякуляции в течение 30 мин. Влияние 25 мкг/кг подкожно введенного лекарственного препарата на половую еятельность импотентных крыс представлено в табл. 7. Оказалось, что екарственный препарат стимулирует сексуальное поведение у тех животных, которые ранее не проявляли сексуального поведения, а также усиливает сексуальное поведение у тех животных, которые были неспособны к достижению эякуляции. Эти животные показали значимое восстановление в ЧС после обработки лекарственным препаратом.

В табл. 8 представлена активность самцов, достигающих эякуляции.

Влияние транс-(±) и транс-(-)-2- -амино-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- Q -октагидропиримидо(4,5-9)хинолингид- - рохлорида на сексуальное поведение самок млекопитающих бьшо оценено у ишенных яичников эксрог нобработан- ных крыс. Изменение отношения числа сгибаний позвоночника, приходящихся на одну садку, было измерено. В табл.9 представлены результаты этого эксперимента.

Подобный эксперимент был проведен на двух стереоизомерах: транс-(-)-2- -амин-6-п-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а,10- -октагидропиримидо(4,5-д)хинолине и транс-(+)-изомере. Отклик к транс- -(+)-изомеру бьш незначительно больше, чем к отклик к чистому носителю (0,093 ± 0,063 к 0,035 ± 0,018), тогда как транс-(-)-изомер показал высоко значимое изменение 0,753 ±0,031.

В табл. 10 показано влияние дозы транс-(-)-2-амин-6-п-пропил-5,5а,6,- 7,8,9,9a, 10-октагидропиримидо(4,5- j)- хинодина на отношение числа сгибаний позвоночника, приходящихся на одну садку, у лишенных яичников эксроген- обработанных крыс. Все значения являются X i СО для 19 животных (подкожно) и. для 8 животных при приеме через рот (воды как носителя).

136423

15

35

40

45

50

55

10

20

25.

Q -

423Й 20

Отклик поведения к носителю был значительно ниже (,1), чем отклик поведения к лекарству при всех дозах и путях применения.

транс-(+)-Стереоизомеры или 5aS, 9а5-стереоизомеры являются допамин- -D-1-агонистами. Они прЬявляют активность D-1-агонистов несколькими способами. Одним из способов является стимулирование образования цикличес-. кого АКФ в мембране полосатого тела крысы.,

5aS, 9а8-2-Амин-6 П-пропил-5„5а,- 15 10-октагидропиримидо(4,5- -)хинолин, 5aR, 9аК-энянтиомер и со- ответству ощит рацемат бьшк исследованы на их способность активировать аденилагщ.-клазу в мембране полосатого крысы, измеренную как увеличение концентрации циклического АМФ (аденозин-5-монофйсфат). Результаты приводятся в табл. 11. Допамин бьш использован, как положительный контроль.

В присутствии 10 мкмоль ГТФ основная активность аденилатциклазы в мембранах полосатых тел крысы имеет средиее значение + С.О. величины 196,2 + 20,3 пмоль/мин/мг протеина. Соединения были исследованы трижды.

В соответствии с табл. 10, 5aS 9аЗ-энантиомер значительно увеличивал образование циклического АМФ, определяя значительную активность D-1-доп- амин-агониста. Он был более активен, чем рацемат, в то время как увеличение циклического АМФ, вызванного 4aR, 9аК-энантиомером, едва лишь удовлетворяло требовавшемуся значению уровня значимости.

Вторым, особенно чувствительным индикатором активности D-1-агониста является определение истечения циклического АМФ в тонких срезах тканей, используя процедуру Штооф. В этой процедуре ткань полосатого тела отсекают от крысиного мозга и крошат на фрагменты 0,3 х 0,3 мм. Фрагменты ткани суспендируют в подходящей буф- ферной системе (например, сбалансированный солевой раствор Earl), и суспензия непрерывно аэрируется смесью в отношении 95:5, в то время как в ней поддерживается температура . Свежеприготовленные фрагменты ткани переносят в свежую среду, в которую добавляют коровий сьшоро- точный альбумин (2,5 мг/мл) и 3-изо35

40

45

50

55

бутил-1-метилксантин (1 ммоль) для блокирования расщепления циклического АМФ. Фрагменты ткани инкубируют в буферном растворе без лекарственных препаратов и затем переносят в ту же среду с добавленными лекарственными препаратами. Аликвотные части инкубационной среды, с лекарственными препаратами и без них, анализируют для оп ределения концентрации циклического АМФ точным радиоиммунологическим анализом. Воздействие лекарственного препарата на истечение выражается как процент оставшегося и стечения.

Была применена следующая среда, мг/л:

6800 402,6

2201,1 137,99 147,88

1009 191,1

10

описанных экспериментах применил сульпирид для подавления отрицательного (анти-0-1) эффекта -любого лекарственного препарата, действующего как допамин-Б-2-агонист. Авторами предварительно продемонстрировано, что D-2- агонист подавляет образование циклического АМФ (эффект противоположный тому, что производится 1-1-агонистом) Как известно, сульпирид является антагонистом гипофизным 1-2-рецепторам Добавление сульпирида к исследуемой

NaCl

КС1

NaHCOj

MgSO,-7H,0

d-Глюкоза

2H,0

Фенол красный

В

блокирует любой 1-2-зффект лекарственного препарата в восстановлении выработки циклического АМФ. Продемонстрировано отсутствие влияния сульпирида на вырабатывание в ткани полосатого тела циклического АМФ с использование KF 38393 (1,2,3,4-тетрагидро-7,8-ди- окси-1-фенил-1Н-3-бензазепин) как чистый 1-1-агонист с указанием того, что 1-2-рецепторы не были затронуты и соединение не проявляло активности 1-2-агониста.

Результаты одного такого определения для 5aS, 9а5-2-амин-6-п-пропил- -5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидропирими- до(4,5-д)хинолиндигидрохлорида (соединение А) приводятся в табл. 12.

Определена острая токсичность пред лагаемых соединений при пероральном введении крысам штамма Гарльн Фишер

15

10

20

25

344. Установлено, что доза половин ной выживаемости (ЛД. с 95%-ным пределом гарантии) испытуемого соединения при пероральном введении крысам составляет 197 (182-214) мг/кг (в пересчете на активность) для мужских особей и 234 (218-252) мг/кг (в пересчете на. активность для женских особей.

Таким образом, производные пирими- до Г4,5-д хинолина, полученные предлагаемым способом, относятся к категории среднетоксичных соединений, при этом предлагаемые соединения являются активными антагонистами D-1- и D-2- -допамина, не вызьшающими при этом .каких-либо побочных эффектов, обладающими, кроме того, свойством снижать кровяное давление и воздействовать ца сексуальное поведение самцов млекопитающих, что является совершенно новым свойством соединений ряда пи- римидо 4,5-( хинолина.

Формула изобретения

Способ получения производных пири- мидо 4,5- хинолина общей формулы

.

30

-;cg

Кз

35

где R - С -С -алкил-,

R2 - .NH, NHCHg, N(CE) R j - водород,

RI

2

40

или их оптически активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы

0

,XO

45

где

K .

R имеет указанное значение.

50

55

Y - ацетил или диметиламинметилен, или его оптически активные изомеры подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X NH, HN С

.

или его солью в органическом полярном растворителе при кипячении и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.

т a б л и ц a 1

RzJ

R,

5aR, 9аК-изомер

Ri

ТаблицаЗ

Таблица4

Носитель (до

Носитель (после обработки)

37,5 (3/8)

ТаблицаЗ

Таблицаб

50,0 (7/14)

29

Значительно больше, чем лекарственный препарат (Р v 0,003)

Таблица9

Носитель

транс-(+)-Рацемат 25

транс-(-)-Стереоизомер25

Значительно больше, чем носитель ,05 Значительно больше, чем транс-(+)-Р 0,05.

Таблиц аЮ

Подкожно

То же - - Через рот

То же

1364238

30

Таблица

0,158 i 0,042 0,580 + 0,063

0,760 + 0,0580

+ -f

0,074 ±0,025 0,284 + 0,064 0,405 ± 0,083 0,786 ± 0,028 0,008 ± 0,021 0,467 ± 0,033 0,558 + 0,063

31

71,6 ± 8,2

,6

5 X 114,0 + 11,2

Редактор М.Циткина

Составитель В.Волкова Техред л.Сердюкова

Заказ 6387/58Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1364238

32 Таблица 11

Т а б л и ц а 12

71,6 ± 8,2

14,0 + 11,2

О 60

Корректор В.Бутяга

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо(4,5- -)хинолина (ППХ) формулы ски активных изомеров, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения- разработка способа получения новых соединений с полезными свойствами. Получение ППХ ведут из соединения формулы 0% ; где R - имеет указанное значение, Y - ацетил или диметиламинметилен, или его оптически активных изомеров и соединения формулы HN(R2)C(NH2) или его соли в органическом полярном растворителе при кипячении. Целевой, продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. 12 табл. с о О) со СУ: 4 ISD со 00 см