Способ получения 9-/2,6-дигалоидбензил/-аденинов Советский патент 1981 года по МПК C07D473/34 

лочной или щелочноземельной соли аденина и жидкая фаза содержит раствор 2,6-дигс1лоидбензилгалогенида в водносмешивающемся растворителе и фазопереносной катализатор.

Предпочтительно также проводить алкилирование в жидкость-жидкость двухфазной системе, состоящей из жидкой фазы, содержащей водный расТгвор щелочной или щелочноземельной соли аденина и второй жидкой фазы, содержащей раствор 2,6-дигалоидбензилгалогенида в воднонесмешивающемся растворителе и фазопереносной катализатор.

В качестве апротонного водносмешивающегося растворителя предпочтительно использование ацетона,ацетонитрила или гексаметилфосфорамида, содержащих 0-5 моль воды на моль соли аденина, а в качестве воднонесмешива.ющегося растворителя - гексана, б нзола, толуола, хлористого метилена, хлороформа или петролейного эфира.

Оптимально проводить трансалкилирование при 20-.90с.

Аденин взвешивается в подходящем апротонном растворителе. Затем к нему добавляют эквивалентное количество основания. Лучше использовать основания те, которые .имеют рКв более 10,5 так, чтобы аденин полностью превращался в его анион. Примерами пригодных оснований являются карбонаты, например карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и калия;, гидроокиси, например гидроокиси щелочных металлов, такие как едкий натр, гидроокись калия и лития j гидроокись тетраалкиламмония и алкоголяты, например, этилат калия, этилат натрия.

Соль аденина может быть легко получена растворением аденина в водном растворе, содержащем эквивалентное количество сильного основания с последующим удалением воды.

Соотношение аденина и алкилирующего агента может изменяться в относительно широком диапазоне. Реагенты могут использоваться в стехиометрических количествах, т.е. может быть использован равное количество молей, реактантов или с исбытком, например./ от 2 до 10% и даже большем избытке

алкилирующего агента.Предпочтительный избыток составляет около 2 мол. % . Желательно, чтобы фазопереносный катализатор использовался в количестве от 1 до 10 мол.% по отношению к аденину.

Количество используемого растворителя может изменяться в широком диапазоне. Растворитель используют в количестве, достаточном чтобы обеспечить перемешивание реакционной смеси и чтобы реакция проходила для приемлемой скорости и обеспечивала изоляцию продукта реакции. В большинстве случаев для проведения реакции является достаточн лм 5-15% (к весу соли аденина)i

Компоненты реакционной смеси добавляют в реакционную среду любым удобным образом и в любом порядке. В качестве иллюстрации пригодного способа может быть выбран такой,при котором в раствор основания в растворителе добавляют аденин, после чего добавляют замещенный толуол как таковой или в подходящем растворителе, и, наконец, добавляют фазопереносный катализатор..

Время реакции и температурные условия не являются определяющими. Время реакции, однако,будет уменьшаться по мере увеличения температуры реакции. Наиболее удобно проводить реакцию при .

Однако предпочитают проводить реакцию при температуре кипения выбранного растворителя. В случае, когда используют растворитель гексаметилфосфорамид, следует избегать температур, превышающих . .Реакцию проводят в течение от 1 до 24 ч, но в большинстве случаев алкилирование завершается за 4-6 ч.

По завершению реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с тем, чтобы твердый продукт выпал в осадок. Затем продукт собирают обычным способом, таким как филтрование, очищают с помощью изложенного ниже способа.

Следующие примеры, не являющиеся ограничительными, раскрывают далее предлагаемый способ.

Пример 1. Процесс алкилирования аденина с помощью 2-дихлор-6-фтортолуола в присутствии Аликвата 336 (смесь метилтриалкиламмониевых солей, где алкил имеет 8-12 атомов углерода) в гексановодной (жидкожидкой реакционной, гетерогенной) смеси..

В литровую .3-х горловую круглодонную колбу, снабженную термометром, обратным холодильником, трубкой для ввода азота и мешалкой, загружают последовательно 40 мл воды, 0,8 г гидроокиси натрия (0,20 моль) и после того, как гидроокись натрия растворится, добавляют 27,6 г аденина (98%-ой чистоты, 0,20 моль).

После того, как аденин растворился, добавляют раствор 39,95 г 2-дихлор-6-фтортолуола (91,5%-ой чистоты по газохроматографическому анализу); 0,20 моль плюс 2% и из 5,04 г Аликвата 336 в 300 мл гексана.(Никакой реакции не произойдет, если не используется фазопереносный катализатор) . Смесь перемешивают при кипячении в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и твердый осадок отфильтровывают. Твердый осадок дважды промывают водой (100 мл} и

сушат в вакууме при в течение ночи, получают 52,32 г 2-хлор-6-фтор бензилированных аденинов (94%).

УФ-спектр (N/10 НСП (х 264 С 535, жидкостная хроматография процентное содержание 9-изомера 69,91 3-изомера 25,0.

30 г вышеуказанного продукта добавляют к 60 МЛ горячей уксусной кислоты () . Температуру повышают J до , при котдрой весь продукт растворяется. Горячий уксуснокислый раствор фильтруют через предварительно нагретую воронку с пористой стеклянной пластинкой и фильтрат по каплям около 10 мин добавляют к 240 мл хорошо перемешиваемой воды при 95с (добавление воды к раствору уксусной кислоты дает ацетатную соль продукта, который представляет собой хлопковидный продукт). При охлс1ждении раствора до основная масса продукта выпадает в осадок.

Продукт отделяют фильтрованием, промывают один раз 25 мл смеси уксусной кислоты и воды (в соотношении 1:4), дважды промывают 25 мл воды и сушат в вакууме при 95°С в течение 6 ч, что дает 20,83 г 9-(2-хлор-6-фторбензил)аденина (69,5%).

По данным УФ-анализа содержание 3-изомера 3,0%. Жидкостная хроматография показывает содержание 9-изомера равное 89%.

Пример 2. Алкилирование аденина 2-дихлор-6-фтортолуола в присутствии Аликвата 336 в ацетоне . (твердожидкая смесь).

В круглодонную колбу емкостью 250 мл последовательно загружают 100 мл ацетона, 6,95 г аденина (97%-ой чистоты, 50 ммоль) и 4,0 г 50%-ого раствора гидроокиси натрия (50 ммоль) и суспензию кипятят 1,5 ч Суспензию добавляют, к раствору 9,8 г 2-дихлор-6-фтортолуола (91,4%-ой чистоты, 50 ммоль) и 1,25 г Аликвата 336 (2,5 ммоль + 5 мол.%) в 10 мл ацетона и кипятят при энергичном перемешивании. (При отсутствии фазопереносного катализатора скорость реакции ниже в 5 раз). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывают.

Твердые частицы дважды промывают в 5 мл ацетона и затем энергично перемешивают с 50 мл ОД раствора гидроокиси натрия в течение 15 мин. Твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды 20 мл воды и сушат в вакууме при 4,5 ч, получают 13,12 г 2-хлор-6-фторбензиладенинов (94,4%) . УФ-спектр (N/10HCI) щ„ 262; 534; жидкостная хроматография: 9-изомера 77,4%; 3-иэомера 20,4%.

10 г полученного продукта добавляют к 18 мл нагретой ледяной уксусной кислоты (). Смесь нагревоют до llOtC, отфильтровывают и фильтрат добавляют к 80 мл горячей воды () в течение 5 мин при быстром перемешивании (для промывки используют добавочно еще 2 мл уксусной кислоты). 5 Когда смесь охлаждается до З7с, суспендированные твердые частицы отфильтровывают, промывают один раз- 10 мл смеси уксусной кислоты и воды (в соотношении 4:1) и дважды промывают О 15 мл воды. После вакуумной осушки

( в течение 6 ч) получают 7,64 г 9-(2-хлор-6-фТорбензил)аденина (76,4%).

УФ-анализ (N/1 ОНС1 )Лп,ак 260, 5 570, 3-изомер 0,5 мол.% загрязненности ( 5000 частей на миллион), Т.пл.244,5-24бОС.

Жидкостная хроматография на силикагеле в растворе хлорофор1ма-метаноQ ла (10:1) показывает одно незначительное загрязнение при R. 0,86.

П р и.м е р 3. Алкилирование

аденина (об) , 2-дихлор-6-фтортолуола

в присутствии Аликвата 336 в гексамет.илфосфорамиде (твердожидкая реакционная смесь) .

Аденинат натрия получают растворением 1 моль аденина в 400 мл 2,5 М раствора гидроокиси натрия (1,0 моль). Раствор концентрируют на роторном

0

испарителе в вакууме -при температуре

водяной бани до пересыщения.

Раствор выливают в стеклянную чашу и после того, как аденинат натрия кристаллизуется, продукт сушат в вакууме в течение ночи при 75С. Сухой продукт измельчают в пудру.

В колбу емкостью 100 мл загружают 50 Nm гексаметилфосфорамида и 8,55 г/ /50 ммоль вышеполученного аденината

0 натрия.После супендирования аденината натрия в течение 10-15 мин добавляют 9,9.г об , 2-дихлор-6-фтортолуола (92,3%-ой .чистоты, 50 ммоль плюс 2%).

Реакционную смеси перемешивают в течение ночи (около 4ч) и затем Mejt ленно выливают (в течение 3-х мин) в воду (100 мл) при быстром перемешивании (рЧ равно 7,9 спустя 5 мин). К суспензии до.бавляют 0,6 г (50% 7,5 моль) раствора гидроокиси натрия,

0 После перемезйивания в течение 15 мин взвешенные твердые частицы отфильтровывают, дважды промывают водой (25 мл) и сушат в вакууме (4ч при 75°С), получают 13,29 г 2-хл9Р-65 -фторбензилированных аденинов С95,8%). ....

УФ-анализ - 3-изомера - 11,7%, жидкостной хроматографический анализ 9 - изомера 84,8%.

f, 10 г вышеуказанного продукта растворяют в 14 мл уксусной кислоты с температурой 95°С. Раствор фильтруют горячим и фильтрат в течение нескольких минут по каплям добавляют . .к 80 мл воды при95°С с быстрым перемешиванием (используют дополнительно 2 мл горячей уксусной кислоты, чтобы промыть весь оставшийся продукт горячей водой), После охлаждения до 37С взвешенные твердые частицы отфильтровывают, промывают один раз раствором (10.мл) уксусной кислоты-вода (1:5), дважды промывают водой (10 мл) и сушат в вакууме (в течение ночи при ) , получают, 8,45 г 9-(2-xлop-6-фтopбeнзил)aдeнинa (84,5%) .

Жидкостная хроматография на силикагеле в хлороформе - метаноле (10: показывает одно пятно, т.пл.243-245 УФ-анализ (N/1ОНСI),тдд 259, 562, 3-изомера более 2%.

Пример 4. Алкилирование аденината натрия об , 2-дихлор-6-фтортолуолом в присутствии Аликвата 336 в ацетоне (твердожидкая реакционная смесь). .

В круглодонную колбу емкостью 250 мл последовательно загружают 100 мл ацетона и 8,54 г аденината натрия (50 ммоль). В суспензию загружают раствор 9,8 г (i , 2-гдихлор-б-фтортолуола (91,4%-ой чистоты, 50 ммоль) . и 1,25 г Аликвата 336 (2,5 ммоль, 5 мол.%) в 10 мл ацетона и кипятят при быстром перемешивании 6ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы фильтруют, промывают дважды ацетоном (15 мл) и затем энергично перемешивают с 50 мл раствора 0,1 н гидроокиси натрия в течение 15 мин. Твердые частицы отфильтровывают, п)омывают дважды водой (20 мл) и сушат в вакууме IOO-С 4,5 ч , получают 13,2 г 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов (95%). УФ-анализ (N/10HCl)An,, 8 534, жидкостной хроматографический анализ 9-изомер 83%. УФ-анализ - 3-изомера - 16%.

Пример 5. АлкиЛирование аденината калия oi- , 2-дихлор-6-фтортолуолом в присутствии Аликвата 336 в ацетоне (твердожидкая реакционная смесь).

Процесс проводят аналогично описанному в примере 4. Аденинат калия был получен аналогично аденинату натрия .

Выход 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов составляет 94%.

Жидкостной хроматографический анализ 9-изомера 82%. УФ-анализ 3-изомера 18%.

Пример 6. Алкилиройание алейината натрия об ,(у)-2-хлор-6-фтортолуолом вприсутствии Аликвата 336 в ацетоне (твердожидкая реакционная смесь).

Процесс проводят в соответствии с изложенным в примере 4 за исключением того, что oi ,2-дихлор-6-фтортолуол 3 1меняют эквивалентным количествомоб-(У) -2-хлоро-6-фтортолуолом, где Y имеет величину, указанную в таблице. .

Пример 7. Алкилирование аденината натрия оС,2,6-трихлортолуолом в присутствии Аликвата 336 в ацетон (твердожидкая реакционная смесь). В кругдодонную колбу емкостью 250 мл последовательно загружают 100 МП ацетона и 8,54 г аденина натрия (50 ммоль). К суспензии прибавляют pacTBOD 10 .2 ,6-трихлортолу ( чистоты, 50 ммоль) и 1,25 г Аликвата 336 (2,5 моль, 5 мол.%) в 10 мл ацетона и кипятят энергичном перемешивании 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды ацетоном (15 мл) и затем перемешивают с 50 мл раствора 0,1 н. гидроокиси натрия 15 мин. Твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды водой (20 мл сушат в- вакууме (ЮО-С, 4,5 ч), получают13,8 г 2,6-дихлорбензилированных аденинов (94%).

УФ-анализ (N/1 ОНС 1 )гпах 2 494, жидкостной хроматографический анализ (ЖХ) 9-изомера 81%, УФ-анализ 3-изомера 17%.

П р и м 8. Алкилирование аденината натрия с помощью о , 2,6-трихлортолуола в .присутствии Аликвата 336 в толуоле (твердожидкая реакционная смесь).

В круглодонную колбу емкостью 250 мл последовательно загружают 100 МП толуола и 8,54 г аденината натрия (50 ммоль). К суспензии добавляют раствор, состоящий из 10 г oi ,2,6-трихлортолуола (98%-ой чистоты, 50 ммоль) и 1,25 г Аликвата 336 (2,5 ммоль, 5 мол.%) в 10 мл толуола и кипятят при быстром перемешивании 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые частицы отфильтровывают, промывают дважды толуолом (15 мл), затем перемешивают с 50 мл раствора 0,1 н.гидроокиси натрия 15 мин. Твердые частицы отфильтровывают, двахсды промывают водой (20 мл) и сушат в вакууме (, 4,5 ч), получают 10,2 г 2,6-дихлорбензилированных аденинов (76%).

УФ-анализ (N/1 ОНС1 )( 262, 498, ЖХ-анализ 9-изомера 80%, УФ-анализ 3-изомера 20%.

Пример 9. Одноступенчатая очистка 9-(2-хлор-6-фторбензил)аденина обработкой серной кислотой.

К перемешиваемой неочищенной суспензии 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов (2,0 г) УФ-анализ, вёс.% 9/3/7 изомеров 79,7/17,8/1/2) в ксилоле (4 мл) добавляют по каплям концентрированную серную кислоту (96%, 4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной темЬературе и затем дополнительно 10 мин при . После того, как реакционную смесь.охлаждают до комнатной температуры, смесь выливают в ледя-ную воду (25 мл), содержащую ксилол (10 мл ). Полученную смесь помещают в воронку для горячего фильтрования и нагревают до 85Ос для того, чтобы повторно растворить выпавшие частицы. Водный слой отделяют и. -делают щелочным добавлением концен-трированной гидроокиси аммония. Выпавшие в осадок твердые частицы отфильтровывают и промывают горячей водой (2-10 мл). Выход 1,53 г (95,6% по 9-изомеру).

ЖХ-анализ 9-изомер 100,07%, 3-изомер не обнаруживается (менее 100 частея на миллион);7-изомер около 0,8%.

Пример 10. Двухступенчатая очистка 9-(2-хлор-б-фторбензил)-аденина с помощью экстрагирования раз бавленной азотной кислотой к обработки серной кислотой. Экстрагирование разбавленной азотной кислоты.

Суспензия 40,0 г (0,144 моль) неочищенных 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов (вес.% 9/3 изомеров 79,1/19,3 поопределению ЖХ-анализа) содержащая 31,64 г 9-изомера и 7,72 г 3-изомера, в 440 мл .воды, содержащей 19,0 мл (0,0285 моль) 1,5 н.азотной кислоты, кипятят 2 ч при энергичном перемешивании. Смесь в горячем состоянии фильтруют через предварительно нагретую воронку, промывают горячей водой (3-50 мл), концентрированным аммиаком (2-25 мл) и горячей водой (Зг50 мп). Продукт сушат прокачкой воздуха насосом и под конец сушат в вакууме при 65-70°С с течением ночи, получают 31,67 г (97,1%), обогащенных 9-изомеров 2-хлор-6-фторбензилированных аденинов.

Дэалкилирование 3-(2-хлор-б-фторбензил )аденина серной кислотой.

К энергично перемешиваемой суспензии 50,0 г (0,18 моль), обогащенной

9-изомером 2-хлоро-6-фторбензиладенинов (соотношение 9-изомера:3-изомер 96,8%:3,2%), в 100 мл толуола добавляют по каплям 100 мп концентрированнрй серной кислоты (96,02%) с ледяным (водньм охлаждением) по требованию, чтобы поддержать температуру 50-60С. Смесь нагревают при перемешивании при 50-60°С 18 ч (все твердые частицы растворяются в кислоте, что приводит -к двухфазовой си0стеме) , Все загруженное количество охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (300 млV после чего продукт, выпадает в осадок как сульфат. Смесь направляют в дели5тельную воронку для горячего фильтрования, используя промывки горячей, водой, нагревают до 80-85 0 для того, чтобы вновь растворить осажденные частицы и воздействовать на отделе0ние водного слоя от слоя толуола. Водный слой (650 мл) отделен и промыт в 50 мл горячего толуола, используя ту же самую установку. Водный слой (пока он еще теплый) делают основным (рН 10) с помощью осторожного добавления концентрированного раствора гидроокиси аммония.Осажденное белое, твердое вещество выдержано при пе земешивании в течение часа и собрано, пока основная масса загру0женного материала была теплой.Продукт промывают горячей водой (3-100 мл) и 50%-ым водным метанолом (2-100 мл).. Основная масса загруженного вещества осушена откачивающим насосом и

5 окончательно осушена в вакууме при 700с в течение ночи, что дало чистый 9-(2-хлор-6-фторбензил)аденин. Выход составили 47,8 г (98,8%, основанных на имеющемся 9-изомере), т.пл.247248 0, анализ tic на силикагеле в

0 СНС1 : MeОН (9:1) показывает по сущес.тву одно пятно при Rj 0,48. Не было обнаружено никакого полимера или другого включения.

СНэ

(толилсульфонил)

® 6

(СНз)гС1

Вг

2:1

7:3

3:1

85

4:1

Формула изобретения

И) © (RJjWCHjCl

где R - неразветвленный апкил с 8-12 атомами углерода, в водносмешивающемся растворителе, содержащем не более 5 моль воды на моль соли аденина, с последующим трансалкилированием концентрированной серной кислотой, в присутствии толуола или ксилола,

5/ Способ по П.1, отличающийся тем, что трансалкилиро5 вание проводят при 20-90 С.

Приоритет по при знакам:

,® О

,(R)jNCK,G(l,

где R - неразветвленный алкил с 8-12 атомами углерода в водносмешивающемся растворителе, содержащем не более 5 моль воды на моль соли аденина, и пп.2-4.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3846426, кл. 260-259, опублик. 1974 (прототип) .