Способ получения оптически активных @ -арилалкановых кислот Советский патент 1990 года по МПК C07C57/30 

Изобретение относится к органическому синтезу, а именно к способу получения (/-арилалкановых кислот, проявляющих биологическую активность.

Цель изобретения - упрощение процесса и повьшение его энантиоселек- тизности.

Пример 1. Получение диметило- вого эфира 2-этил-2-(6-метокси-2-наф- тил)-1,3-диоксолан-4(К), 5(К)-дикар- боновой кислоты.

1-(6-Метокси-2-нафтил)пропан-1-он (46,5 г; 0,217 моль), диметиловый эфир о((+)-винной кислоты (300 г) и

. триметилортоформиат (94,0 г; 0,887 моль) постепенно нагревают до полного растворения. После этого прибавляют метансульфокислоту (1,48 г; 0,0154 моль) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в те- чение 2. ч, затем его охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь медленно прибавляют в 10%-ный раствор (500 мл). Экстрагируют метиленхлоридом. и орган1-гческие экстракты повторно промывают водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и вьтаривают растQ100 00 05

оо

О4

веритель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола (250 мл), получая целевой продукт (51,68 г; О,138 моль).

П р и м е р 2. Получение смеси ди- астереомеров диметилового эфира 2-(1- бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты.

К раствору соединения диметилового эфира 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтил)- 1,З-диоксалан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (37,4 г; 0,1 моль) (т.пл. 73

74 С,- о/З +33,04 (, CHClj); ИК (нуйол): 1770, 1740 см- (колебания ); ЯМР (, 200 МГц), «f ч./млн.: 0,94 (триплет, ЗН, ,5 Гц, CHj); 2,08 (квартет, 2Н, ,5 Гц, СНр; 3,46 (синглет, ЗН, CHgO); 3,84 (синглет, ЗН CHgO); 3,90 (синглет, ЗН ); 4,86 (2Н, АВ-квартет, V 10,80, .ru, СН-СН); 7,1-7,9 (муль типлет, 6Н, ароматический протон) в 1,2-дихлорэтане (100 кп) прибавляют пербромид-тетра-н-бутиламмония N-H-C Hg Rr-j (48,2 г; 0,1 моль).

Результирую1иую смесь выдерживают при 20 С в течение 24 ч и затем медленно при перемешивании прибавляют в 10%-ный раствор (200 мл). Его экстрагируют толуолом (2x200 мл) и объединенные органические экстракты промывают 2%-ным раствором NaHCO, (3x100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (48 г) очищают хроматографически на колонке с силикагелем (элюент гексен: диэтило- вый эфир 75:25) и получают 13 г (0,028 моль) целевой смеси диастерео- меров (выход 28%).

Соотношение между двумя диастерер- мерами (1:2), определенное с помощью Н-ЯМР (200 МГц), равно 7:3.

Диастереомер 1 (RRS).

Н-ЯМР (CDC1.3-TMC) rf, ч./млн.: 1,68 (дублет, ЗН, ,5 Гц, СН5(СН)); 3,54 (синглет, ЗН, СН„0); 3,90 (синглет, ЗН, CHjO); 4,08 (синглет, ЗН, ); 4,48 (квартет, 1Н, ,5 Гц, СН-Вг); 4,94 (2Н, АВ-квартет, 4 V 26,8, J ,2 Гц, СН-СН); 7,1 - 8,0 (6Н, муль- типлет ароматический протон).

.Диастереомер 2 (RRR) . /Н-ЯИР (CDClj-таС) /, ч./млн.: 1,64 (дублет, ЗН, ,5 Гц, CHj-(CH)

ts

20

88634

3,58 (синглет, ЗН, ); 3,89 (синглет, ЗН, СНзО); 4,08 (синглет, ЗН CHjO); 4,50 (квартет, 1H,,5 Гц, СН-Вг); 4,89 (2Н, АВ-квартет, л V 36,3, ,3 Гц, СН-СН); 7,1 - 8,0 (6Н, мультиплет, ароматический протон) .

Примерз. Получение 2-(6-ме- 10 токси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диастереомерных кеталей, полученную по примеру 2 при соотношении 1:2 67:33 нагревают.при в зтиленгликоле в присутствии ацетата калия в течение 20 ч. После обработки реакционной смеси получают смесь сложных эфиров, которуют гидролизуют в диметоксиэтане и 12%-ной хлористоводородной кислоте (24 мл), выдерживая при перемешивании и при в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют и получают (+)(S)-2-(6-мeтo- кcи-2-нaфтил)пpoпиoнoвyю кислоту (паргохеп с оптической чистотой 40%), 30 т.пл. 151 - 152 С, выход 80%.

П р и м е р 4. Получение диасте- реомерной смеси диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2- нафтил) -1,3-диоксолан -4 (R) ,5 (R) -дикарбоновой кислоты.

25

40

35

К раствору диметилового эфира 2- этил-2- (6-метокси-2-нафтил) -: 1,3-ди- оксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (3,74 г;, 0,01.моль) в четырех- хлористом углероде (70 мл), поддерживаемому при 0°С в инертной атмосфере, по каплям в течение 1 ч прибавляют раствор брома (3,2 г; 0,02 моль) в 45 четыреххлористом vглepoдe (7 мл), охлажденный до . Смесь вьщержива- 0°С в течение 2

ют при U С в течение 2 ч, после чего при интенсивном перемешивании выливают в 10%-ный водный раствор JQ (250 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфа- том на.трия и растворитель вьшаривают под вакуумом. Остаток (5 г; 0,0093 моль, выход 93%) представляет собой смесь двух диастереомеров, идентифицируемых как 3 и 4. Соотношение между диастереомерами 3:4, определенное жидкостной хроматографией

51598863

высокого давления (ЖХВД) и , равно 95:5.. Основной изомер имеет ту же самую конфигурацию (S), как и ди- астереомер 1 в примере 2, что откосится к алифатическому атому углерода, соединенному с бромом.

Диастереомер 3 (RRS).

Н-ЯМР (200 МГц, CDC13-TMC) сГ, ч./млн.: 1,66 (дублет, ЗН, ,8 Гц, СНз(СН)); 3,52 (синглет, ЗН, СН,,0); 3,88 (синглет, ЗН, СНзО); 4,05 (синглет, ЗН, СНдО); 4,46 (квартет, 1Н, ,8 Гц, СН-Вг); 4,96 (2Н, АВ-квар3,52 (синглет, ЗН, С1ЦО); 3,88 (с глет, ЗН, CllgO); 4,05 (синглет, З СНзО); 4,46 (квартет, 1Н, ,5 Г СН-Вг); 4,94 (2Н, АВ-квартет, J 7,2 Гц, СН-СН); 7,28 - 8,24 (5Н, ароматические протоны.

П р и м е р 5. Получение смеси астереомеров диметилового эфира 2бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2- нафтил)-,З-диоксолан-4(R),5(К)-д карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 6, но с дру ми растворителями и при других тем

10

тет, J 6 Гц, СН-СН); 7,28 - 5,24 (5Н, пературах к раствору диметилового ароматические протоны) ..

Лиастереомер 5 (RRR).

Н-ЯМР (200 МГц, CDClj-TMC) , ч./млн.: 1,63 (дублет, ЗН, ,8 Гц, СНз-(СН)); 3,56 (синглет, ЗН, СНзО); 3,87 (синглет, ЗН, ); 4,05 (синглет, ЗН, CHjO); 4,05 (синглет, ЗН, СНдО); 4,48 (квартет, 1Н, ,8 Гц, СН-Вг); 4,91 (2Н, АВ-квартет, J 6 Гц, СН-СН); 7,28 - 8,24 (5Н, ароматические протоны).

эфира 2-ЭТШ1-2-(6-метокси-2-нафтил 1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбонов кислоты (0,01 моль) в растворителе указанном в табл. 1 (70 мп), подде

20 живаемому в инертной атмосфере при температуре, указанной в табл. 1, п бавляют раствор брома (0,02 моль) , том же самом растворителе (7,0 мл) предварительно охлажденный до той темп-ературы, что и указанная смесь Полученную таким образом реакционн смесь вьщерживают при указанной те пературе до достижения полной конверсии. Затем ее обрабатывают анал

25

ЖХВД-анализ проводят следующим образом-, используя прибор фирмы Хъюл- лет-Паккард, модель 1084/В с УФ-де- тектором с варьируемой длиной волны при условиях анализа: колонка BRAWNI.EELABS RP8(5|u) , сферическая, 250x4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода), скорость протекания 0,9 мл/мин; растворитель В (метанол), скорость потока 1,1 мл/мин; -растворитель А при , а растворитель В при 40°С; температура колонки длина волны ( 254 ни. Вводят 10 мкл раствора, содержащего 3 мг/мп образца в ацетонит- риле. Время удерживания: диастереомер 3 - 18,20 мин, диастереомер 4 - 19,90 мин.

Смесь диастереомеров 3 и 4 в соотношении 95:5, полученную по примеру 4, хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь диэтилового эфира и гексана (3:7). Собранные фракции раздельно анализируют с помощью ЖХВД. Собирают содержа- щие диастереомер 3 фракции, обнаруживающие диастереомерную чистоту более высокую, чем 99%. Растворитель вьшаривают под вакуумом и получают чистый диастереомер 3.

Н-ЯМР (200 МГц, CDClj-TMC), сР ч./мпн.: 1,66 (ЗН, ,5 Гц, CHj-(CH);

3,52 (синглет, ЗН, С1ЦО); 3,88 (синглет, ЗН, CllgO); 4,05 (синглет, ЗН, СНзО); 4,46 (квартет, 1Н, ,5 Гц, СН-Вг); 4,94 (2Н, АВ-квартет, J 7,2 Гц, СН-СН); 7,28 - 8,24 (5Н, ароматические протоны.

П р и м е р 5. Получение смеси ди- астереомеров диметилового эфира 2(1- бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2- нафтил)-,З-диоксолан-4(R),5(К)-ди- карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 6, но с другими растворителями и при других тем

пературах к раствору диметилового

пературах к раствору диметилового

эфира 2-ЭТШ1-2-(6-метокси-2-нафтил)- 1,3-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (0,01 моль) в растворителе, указанном в табл. 1 (70 мп), поддерживаемому в инертной атмосфере при температуре, указанной в табл. 1, прибавляют раствор брома (0,02 моль) в том же самом растворителе (7,0 мл), предварительно охлажденный до той же темп-ературы, что и указанная смесь. Полученную таким образом реакционную смесь вьщерживают при указанной температуре до достижения полной конверсии. Затем ее обрабатывают аналогично примеру 4. Соотношение между иастереомерами 3 и 4 указано в абл. 1 при молярном выходе 90-95%.

Пример 6. Получение диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5- бром-6-метокси-2-нафтш1)-1,З-диоксолан-4 (R) ,5(R)-дикарбоновой кислоты.

К раствору диметилового эфира 2- этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-i, оксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (70 г;. О, 187 моль) в 1,2-дшслор- этане (175 мл), поддерживаемому при в инертной атмосфере, и при

лп

перемешивании в течение 2 ч прибавля- д5 ют раствор брома (59,8 rj 0,374 моль) в 1,2-дихлорэтане (140 мп). Реакционную смесь вьщерживают при -30°С до полнх)го превращения исходного продукта,, после чего медленно гго каплям 50 при интенсивном перемешивании прибавляют в 10%-ный раствор карбоната натрия (10000 мл) о Орган1-1ческую фазу отделяют, промывают водой, над сульфатом натрия и растворитель выпа-т ривают под вакуумом. Смесь двух диастереомеров 3:4 получают (94 г; 0,177 моль, вьгход 95%),с соотношением 9:1. Указанное соотношение определяют с помощью }КХВД в Н-.ЯМР.

55

1598863 Пример 7. Получение 2-(5- бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диметилового эфира 2-(1- бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2- нафтил)-1,З-диоксолан-Д(R),5(R)-ди- карбоновой кислоты, полученного по примеру 8 (2,66 rj-.S ммоль; диасте- реоизомер 3; диастереоизомер 4 9:1 по определению ЖХВД), бикарбоната натрия (1,7 г; 20 ммоль) и воды кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1, осадок отфильтровывают и промывают водой.

10

15

Гц, CHj); 3,98 (синглет, ЗН, CHjO); 4,3 (квартет, 2Н, Гц, СНJ 4,48 (квартет, 1Н, ,8 Гц, СН-Вг); 4,88 (АВ-квартет, 2Н, .,5 Гц, СН-СН); 7,2 - 8,2 (5Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 6 (RRR). Н-ЯМР (CDCI3-TMC, 200 МГц), с/ ч./мпн.: 1,09 (трип.цет, ЗН, Гц, СНз(СНг)){ 1,29 (триплет, ЗН, Гц, СИз-(СИг)); 1,62 (дублет, ЗН, ,8 Гц, СН,-(С11)); 3,98 (синглет,. ЗН, ПП,0); 4,7.9 (квар- тет, 2Н, Гц,.СН2) ; 4,85 (АВ-квар- 2Н, ,5 Гц, СН-СН); 7,.2 - 8,2 ароматические протоны).

ЖХВД-анализ проводят в условиях примера 6, но процентное содержание растворителя В равно 58% (общий потет, (5Н,

Полученную таким образом сьфую кис-20 ток 2 мл/мин). диастереоизомера 5

25

оту (1,13 г) очищают на силикагеле- ой колонке (элюент гексан:диэтиловый фир 8:.). Получают 2-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,92 г; 3 ммоль), выход 60%, т.пл. 156 - , 1о/Г°, +23,5 (,5%, CHClj).

П р и м е р 8. Получение диэтилово- го эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-ёром-6- метокси-2-нафтйл)-1,3-диоксолан-4(R), 30 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты в виде смеси диастереоизомеров.

К раствору диэтилового эфира 2- этил-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-ди- oкcoлaн-4(R),5(R)-дикapбoнoвoй кисло- 35 ты (2 г; 0,005 моль) в четьфеххлористом углероде (35 мл) прибавляют раствор брома (1,6 г; 0,01 моль) в четы- реххлористом углероде (3,5 мл) в инертной атмосфере при 20°С. Смесь 40 вьщерживают при 20°С в течение 2 ч и затем обрабатывают по примеру 6. Получают целевую диастереоизомерную смесь (диастереоизомеры 5 и 6) с выходом 93%. Соотношение диастереоизо- 45 меров, определенное ЖХВД, равно 91,5: :8,5.

Диастереоизомер 5 (который превалирует), имеет конфигурацию S, ка1 диастереоизомер 1 (пример 2) и диа- 50 стереоизомер 3 (пример 6) алифатического атома углерода, к которому присоединен бром.

Диастереоизомер 5 (RRS). Ч1-ЯМР (, 200 МГц), ./млн.: 55 1,04 (триплет, ЗН, , СНз-(СН2)); 1,31 (триплет, ЗН, Гц, CHj(CH)); 1,65 (дублет, ЗН, ,8 Гц, СИ(СН)); 3,92 (двойной квартет, 2Н, ,3 Гц,

0

5

Гц, CHj); 3,98 (синглет, ЗН, CHjO); 4,3 (квартет, 2Н, Гц, СНJ; 4,48 (квартет, 1Н, ,8 Гц, СН-Вг); 4,88 (АВ-квартет, 2Н, .,5 Гц, СН-СН); 7,2 - 8,2 (5Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 6 (RRR). Н-ЯМР (CDCI3-TMC, 200 МГц), с/ ч./мпн.: 1,09 (трип.цет, ЗН, Гц, СНз(СНг)){ 1,29 (триплет, ЗН, Гц, СИз-(СИг)); 1,62 (дублет, ЗН, ,8 Гц, СН,-(С11)); 3,98 (синглет,. ЗН, ПП,0); 4,7.9 (квар- тет, 2Н, Гц,.СН2) ; 4,85 (АВ-квар- 2Н, ,5 Гц, СН-СН); 7,.2 - 8,2 ароматические протоны).

ЖХВД-анализ проводят в условиях примера 6, но процентное содержание растворителя В равно 58% (общий потет, (5Н,

0 ток 2 мл/мин). диастереоизомера 5

5

0

5 0 5

0

5

время удерживания 24,03 мин, а для диастереоизомера 6 - 25,00 мин. ,

П р и м е р 9. Получение 2-(1- бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-наф- тшт)-1,3-диoкcoлaн-4(R),5(R)-дикapбo- новой кислоты.

Смесь, состоящую из двух диастереоизомеров диметилового эфира 2-(1- бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-наф- тил)-1,3-диоксолан-4(К),5(R)-дикapбo- новой кислоты, присутствуюпщх в соотношении 9:1 (6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль) и диметоксиметана (10 мл), выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого водную .фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя под вакуумом приводит к получению двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6- метокси-2-нафтил)-1,3-диoкcoлaн-4(R), 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты (5,8 г; 11,5 ммоль, выход 92%) - диастереоизомеры 7 и 8, Соотношение между диа- стереоизомерами 7 и 8, определенное с помощью Н-ЯМР (200 МГц), равно 9:1.

Диастереоизомер 7 (RRS). , Н-ЯМР (CDC13-TMC), с/ ч./млн.: 1,60 (дублет, ,ЗН, Гц, CHj); 4,00 (синглет, ЗН, СНзО); 4,49 (квартет, 1Н, Гц, СН-Вг); 4,87 (2Н, АВ

квартет, ,9, 6,5 Гц, CH-CFO; 7,2-8,2 (ЗН, ароматические протоны).

П.р и м е р 10. Получение 2-(1- бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-наф- тил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикар- боновой кислоты.

Смесь диметилового эфира 2-(l-(S) бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-наф- тил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбо новой кислоты (диастереоизомер 3 в чистой форме; 6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль), диметоксиэтана (10 мл) и воды (10 мл выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экст- рагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом нат- .рия. Вьшариванием растворителя под вакуумом получают 2-(1-(Я)-бромэтил)- 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновую кислоту (диастереоизомер 7; 6,17 г, ,12,25 ммоль, выход 98%).

Н-ЯМР (200 МГц, CDClj-TMC), f ч./млн.: 1,60 (дублет, ЗН, Гц, CHj); 4,00 (синглет, ЗН, ); 4,49 (квартет, 1Н, Гц, СН-Вг); 4,87 (2Н, АВ-квартет, ,9, .Гц, СН-СН); 7,2 - 8,2 (5Н, ароматические протоны).

Пример 11. Получение диасте- реоизомерной смеси диизопропилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(К)-дикарбоновой кислоты.

Раствор брома (1,6 г; 0,01 моль) в четыреххлористом углероде (3,5 мл) по каплям при 15°С в инертной атмосфере в течение 1 ч прибавляют к раствору диизопропилового эфира 2-этил-2- (6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 4(R),5(R)-дикapбoнoвoй кислоты (2,14 г; 0,005 моль) в четыреххлористом углероде (35 мл). Смесь выдерживают при 15°С в течение 2 ч, после чего обрабатывают аналогично примеу 6. Целевую диастереоизомерную смесь (изомеры 9 и 10) получают с выходом 94% (5,53 г). Определенное с помощью ХВЛ соотношение мзясду двумя диасте- еоизомерами 9 и 10 равно 93,6:6,1.

10

2о 25

t5

. Лиастереоизомер 9 (RRS).

П-ЯГ1Р (CDC13- тас,- 200 МГц), S ч./млн.: 0,96 (дублет, ЗН, ,4 Гц, (СН)); 1,06 (дублет, ЗП, , Гц, (СН))| 1,3 (дублет, 6Н, ,4 Гц СНз-(СН )); 1,67 (дублет, ЗН, J 7,2 Гц, СН,-(СН)); 3,98 (синглет, ЗН, CHjO); 4,47 (квартет, 1Н, ,6 Гц, СН-Вг); 4,80 (АВ-квартет , 2Н, ,6 Гц, СП-СН); 4,80 (мульти- плет, Ш, ,4 Гц, СН); 5,15 (муль- типлет, 1Н, ,4 Гц, СН); 7,2 - 8,2 (5Н, ароматические протоны). Лиастереоизомер 10 (RRS). Н-ЯМР (CDCb-TMC, / ч./млн.: 0,96 (дублет, ЗН, ,4 Гц, сПз-(СН)),- 1,06 -(дублет, ЗН, ,4 Гц, CHj-CH); 1,28 (дублет, 6Н, ,4 Гц, );

1,63 (дублет, 311, ,2 Гц, СН -(СН))- 3,98 (синглет, ЗН, CHjO); 4,47 (квартет, 1Н, ,2 Гц, СНВг),- 4,80 (АВ- квартет, 2Н, ,6 Гц, СН-СН); 4,80 (мультиплет, Ш, ,4 Гц, СН); 5,15 (мультиплет, 1Н, ,4 Гц); 7,2 - 8,2 (5Н, ароматические протоны).

ЖХВЛ-анализ проводят аналогично примеру 6, но процентное содержание растворителя В равно 62,5% (общая 0 скорость потока 2 мл/мин). Лля диасте- реоизомера 9 время удерживания 23,68 мин, а для диастереоизомера 10 - 24,46 .мин.

П р- и м е р 12. Получение диметих .-j- 5 вого эфира 2-(1-бpoмэтил)-2-(5-бpoм 6- мeтoкcи-2-нaфтил)-1 , З-диоксолан-4 (S) , 5(5)-дикарбоновой кислоты.

40

15

0

5

По методике примера 19 с использованием диметилового эфира 2-эти.а-г- (6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (S) ,5(5)-дикарбоновой кислоты (9,:} г; 0,025 моль) получают целевую смесь диастереоизомеров З и 4 с выхопом 93%,(12,37 г).

Определенное с помощью ЖХБД соотношение меж,п;у диастереоизомерами З и 4 -равно 93:7. Лиастереоизомер З , который является основным продуктом, представляет собой энантиомер диасте- реоизомера 3, описанного в примере 6.

Проводят Н-ЯМР (, 200 МГц). Лля диастереоизомера З (SSR) данные идентичны данным диастереоизомера 3 (пример 6), а для диастереоизомера 4 (SSS) данные идентичны данным диастереоизомера 4 (пример 6).

ЖХВД-анапиз проводят аналогично примеру 6: для диастереоизомера 3 время удерживания 18,41 мин, а для диастереоизомера А - 19,33 мин.

Пример 13. Получение диасте- реоизомеров диметилового эфира 2-(1- бромэтил)(2-метилпропил)фенил - 1,3-диоксолан-А(К),5(К)-дикарбоновой кислоты.

к раствору диметилового эфира 2- этил-2- 4- (2-метшшропил)фенил J-1,3- диоксолан-4(К),5(Я)-дикарбоновой кислоты (7,Q г; 20 ммоль) в 1,2-дихлор- метане (70 мл), из которого удален кислород и к которому прибавлена бромистоводородная кислота (0,324 г; 4 ммоль), по каплям в течение 1 ч в инертной атмосфере при 15°С прибавляют предварительно лишенный кислорода раствор брома (3,20 г; 20 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7,0 мл). Смесь вьщерживают при 15°С еще в течение 1 ч и затем обрабатывают по методике примера 6. Полученный таким

образом остаток злюируют через колонку с силикагелем (элюент гексан: диэтиловый эфир 8;2) и получают: смесь целевых диастереоизомеров ;1.i- и 12 с вьгходом 77% (5,62 г). Соотношение между изомерами 11 и 12, определенное с помощью ЖХВД, равно 88:12. ДиАстереоизомер 1 1 (11RS) . M1-5II-IP (СВС1з-ТМС, 200 МГц), с/ ч./млн.: 0,87 (дублет, 6П, ,4 Гц, .2СИз(СН)); 1,61 (дублет, ЗН, ,1Гц, CHjBr); 1,84 (триплет-гептет, 1Н,

JcH-CH5 6. i Гц, JcH-CHi 7 1 Гц, СИ(СНз)); 2,45 (дублет 2Н, ,1 Гц, СН); 3,53 (синглет, ЗН, ); 3,84 (симплет, ЗП, CHjO); 4,38 (квартет, 1Н, ,1 Гц, СНВг); 4,9 (АВ, 2Н, J 5,9 Гц, СН-СН); 7 - 7,4 (АЛ ВВ , 4Н, арома тические протоны).

Диастереоизомер 12 (RRR).

Н-51МР (CDClj-TMC, 200 МГц), с/ ч./млн.: 0,87 (дублет, 6Н, Гц, 2СНз(СН)); 1,58 (дублет, ЗН, ,1 Гц, CHjBr); 1,87 (триплет-гептет, 1Н, ,f, Гц, .TcH-tH 7,1 Гц-, CH(CHj)); 2,53 (дублет, 2Н, ,1 Гц, CHj); 3,6 (синглет, ЗН, СН-,П) j 3,83 (синглет, ЗН, CHjO); 4,41 (квартет, 1Н, ,1 Гц, СНВг,); 4,85 (АВ, 2Н, ,5 Гц, СН-СН); 7-7,4 (АА ВВ 4Н, ароматические протоны).

ЖХВД-анализ проводят следующим образом, используя прибор ф1фмы Хъюллет

Паккард, модель 1090 с УФ-детектором с варьируемой длиной волны (модель 1040DAD) при условиях анализа: колонка BROWNIvEELABS RPS (5 мкм) со сферическим носителем, 250x4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (би- дистиллированная вода); растворитель В (ацетонитрил: метанол 40:60); скорость потока 2 мл/мин; содержание растворителя В 54%; температура колонки длина волны (/{) 222 нм. Вводят 4 мкл раствора, содержащего 0,5 мг/мл продукта в смеси ацетонит5 рил: метанол 40,50. Время удерживания диастереоизомера 11 22,61 мин, а диастереоизомера 12 23,63 мин.

Пример 14. Получение 2-(1- бромэтил)(2-метилпропил)фенил 0 1 З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

Раствор диастереоизомеров 11 и 12 (10,0 г;.О,0233 моль) в хлористом метилене (20 мл) по каплям прибавляют

5 в раствор гидроокиси натрий- ( 1; 87 Г; 0,0466 моль) в воде (25 мп) и метаноле .( мл) и выдерживают при переме- - шивании и 20 С в течение 1 ч. Растворитель в1)Шаривают при пониженном дав0 лении. Остаток растворяют в воде и подкисляют до рН 1 концентрированной НС1.

Проводят экстрагирование диэтило- вьм эфиром (3x50 мл). Органическую фа5 ЗУ экстрагируют 10%-ным раствором бикарбоната натрия (3x50 мл). Щелочной раствор подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагйр уйт диэ,тил6вым эфиром (3x50 мп) . Объединенные нические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают сьфой продукт (8,3 г, содержание по данным эцидометрического анализа 92%, вы- 45 ход 81%).

ЖХВД-анализ образца, этерифициро ванного диазометаном, показывает - соотношение двух диастереоизомеров 13 и 14 равно 87:13. 50 Диастереоизомер 13 (RRS).

Н-ЯМР (CDC1 з-ТМС) , сР ч. /млн.:

I

0,87 (дублет, 6Н, Гц, 2СН.з(СН-)); 1,59 (дублет, ЗН, , Q -Jj) 1,95 (типлет-гептет, 1Н, ,Т .,(V( 5 6,4 Гц, .ГсН СН Гц,СН); 2,55

(дублет, 2Н,. Гц, СИ 5); 4,42 (квартет, 1Н, , l Гц, СНВг); 4,88 (АВ, 2Н, ,4 Гц СН-СН); 7 - 7,4 (АА вв

4Н, ароматические протоны); 8,2 (син глет, 2Н).

Диастереоизомер 14 (RRR). Н-ЯМР (CDC1 з-ТМС) , с/ ч. /млн. : 0,87 (дублет, 6Н, ,4 Гц, 2СН (СН) 1,58 (дублет, ЗН, ,1 Гц, 1,95 (триплет-гептет, 1Н, лТсн-снз 6,4 Гц, Jcw-CH2 7 Гц, СН); 2,55 (дублет, 2Н, Гц, С); 4,42 (квартет, 1Н, ,1 Гц, СНВг); 4,8 (АВ, 2Н, ,4 Гц, СН-СН); 7 - 7,44 (АА БВ 4Н, ароматические протоны); 8,2 (синглет, 2Н).

Пример 15. Получение смеси диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бром- этил) -2- (5-бром-6-метокси-2-нафтил)- 1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

Раствор брома (171 г; 1,68 моль) в четыреххлористом углероде (360 мп) по каплям в течение 1 ч прибавляют к раствору диметилового эфира 2-эти.п 2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан 4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (200 г;- 0,534 моль) в четыреххлористом углероде (2000 мл), поддерживаемом в инертной атмосфере при .. Реакционную смесь выдерживают при О С в течение 2 ч и обрабатьгаают по методике примера 6. Полученный таким образом сьфой продукт (351 г) растворяют в метаноле (2000 мп) и к результирующему раствору по каплям при комнатной температуре в течение 1 ч прибавляют раствор гидроокиси натрия (38,4 г; 0,96 моль) в воде (384 мл). Реакционную смесь .вьщержи- вают при комнатной температуре при перемешивании в течение 20 ч. Метанол выпаривают под вакуумом, поддерживая первоначальный объем раствора прибавлением воды. рН полученного водного раствора вводят до 7 разбавленной хлористоводородной кислотой. По- еле этого раствор экстрагируют хлористым метиленом и водный раствор подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1.

Проводят экстрагирование диэтило- Bbw эфиром (3x250 мл), соединяют органические фазы, промывают их водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель вьшаривают под вакуумом и получают остаток, который перекристаллизовывают из хлористого метилена. Получают смесь двух диастереоизо- (Меров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром

10

15

20

;

25 5

6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 4(R) ,5(1)-дикарбоновой кислоты (205 г; 0,407 моль, выход 76%), в соотношении ,.

П р и м е р. 16. Смесь двух диастереоизомеров 3 и 4 диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси- ;2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-ди- карбоновой кислоты в соотношении (1 г; 1,87 ммоль), бромида цинка (0,84 г; 3,75 ммоль) и 1,2-ди- хлорэтана (12 мгг) нагревают с обратным холодильником () при перемешивании и в атмосфере азота в течение 66 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (5 мл). Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом натрия.

Растворитель выпаривают под вакуумом и получают остаток (0,9 г), к которому прибавляют диоксан (10 мл) и концентрированную НС1 (5 мл). Смесь . нагревают при перемешивании и в течение 2 ч, после чего разбавля5

ют водой (10 мп) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x20 мл). Соеди- 30 ненные органические экстракты npoMi..- вают водой и сушат над сульфатом натрия. Вьтариванием pacTBcpHTejt.H под вакуумом получают остаток, из которого хроматографированием на сштикаге- ле (элюент гексан:диэтиловый эфир 7,3) получают 2-(5-бром-6-метокси- 2-нафтил)пропионовую кислоту (0,28 г 0,9 ммоль, выход 48%), т.пл. 166 - , ,44° (,5%, CHClp.

Соотношение энантиомерных кисиют S(+):R(-) равно 65:35.

Пример 17. Бромирование 2 этшт-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (R),5(R)-дикapбoнoвoй кислоты.

Бром (0,32 г; 2 ммоль) прибавляют по каплям в течение 5 мин при 15°С и в атмосфере apfoHa к суспензии 2-этил-2-(6-метокси-2-нафтш1)-1,3- Лиoкcoлaн-4(R),5(R)-дикарбоновой кис- Q лоты (0,346 г; 1 ммоль). Реакгщонную смесь нагревают до и вьщерживают при в течение 12

5

0

ч, после этого ее выпивают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагрфуют ди-- этилрвьш эфиром. Органические субстраты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и отфильтровывают. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают сырой продукт реакции, из которого после очистки получают лиастереоизомерн смесь 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2- нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-ди- карбоновой кислоты (0,1 г; 0,2 ммоль, выход 20%), при соотношении 7:8 81:19 (определено с помощью Л-ЯНР).

Диастереоизомер 7 (RRS).

Н-ЯМР (90 МГц, ацвтон-с1 - ТМС) , «( ч./млн.: 1,70 (ЗН, дублет, ,8 Гц СНд); 4,03 (синглет, ЗН, ); 4,66 (квартет, 1Н, ,8 Гц, СН-Г,г); 4,95 (2Н,АВ-квартет, г 15,31, ,9 Гц, СН-СН); 7,45 - 8,18 (мультиплет, 5Н, ароматический протон).

Диастереоизомер 8 (RRR ).

П1-ЯМР (90 МГц, ацетон- ), ./млн.: 1,70 (дублет, ЗН, ,8 Гц СН); 4,03 (синглет, ЗП, CHjO); 4,66 (квартет,. 1Н, .,8 Гц, СНВг); 4,95 (АВ-квартет, 2И, ,46, ,6 Гц, СП-СН); 7,45 -8,18 (мультиплет, 5Н, ароматический протон).

Диастереоизомерное соотношение подтверждается при анапизе продукта, полученного этерификацией диазомета- ном, с помощью /Н-ЯМР и ЖХВД

Пример 18. Получение димети- лового эфира 2-(1-иодоэтил)-2-(6-ме- токси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты в виде диа- стереоизомерной смеси.

К раствору диастереоиэомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодзтил)- 2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 30 4(R),5(R)-дикapбoнoвoй кислоты с соотношением изомеров 60:40 (1,6 г; 3,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при перемешивании в атмосфере аргона при 15 С прибавляют трифторметансуль40

45

Раствор диметилового эфира 2-этил- . « ,ч о /о % о /,- т , N ;35 Фонат серебра (1,2 г; 4,8 ммоль). Ре2-(6-метокси-2-нафтш1)-1,3-диоксолан-

4(R),5(R)-дикapбoнqвoй кислоты (0,935 г; 2,5 ммоль) и монохлорида иода (0,81 г; 5 ммоль) в дихлорметане (5 нп) выдерживают в атмосфере азота при в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в 10%-ньй; водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дополнительным количеством дюслор- метана. Соединенные органические экстракты промывают 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия, водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очисткой остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюенг гек- сан: диэтиловый ) получают диастереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-иодэтил)-2-(6-метокси-2- нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (15 и 16) в

f /

женном давлении получают 2-(6-метмощью Н-ЯМР)(0,63 г; 2,26 ммоль, вы- окси-2-нафтш1)пр9пионовую кислоту °Я507,}.(0,59 г,- 2,56. ммоль; .выход 80%),

акционную смесь вьщерживают в темноте при в течение 3 ч, затем ее фильтруют и выливают в воду. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия,, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Остаток растворяют в диоксане (5 мл) и прибавляют концентрированную НС1. Смесь нагревают при в-течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, вьшивают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают водой и проводят обратную экстракцию

50 2%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают водой, су55 шат над сульфатом натрия и фильтруют.

.г ,/ /-« // / COOT- Выпариванием растворителя при пони- ношении 15:16 60:40 (определено с поДиастереоизомер 15 (RRS). Н-ЯМР (200 МГц, CDC13-TMC), J ч./млн.: 1,80 (дублет, ЗН, Гц, СН,); 3,44 (синглет, ЗН, СН,0); 3,84 (синглет, ЗН, CHjO); 3,90 (синглет, CHjG); 4,58 (квартет, 1Н, Гц, CHJ); 4,95 (АВ-квартет, 2H/3V 20,70, Гц, СН-СН); 7,8 - 8,0 (мульти- плет, 6Н, ароматический протон). Диастереоизомер 16 (RRR). Н-ЯМР (200 МГц, CDC1,-TMC), f ч./млн.: 1,80 .(дублет, ЗН, Гц, CHj); 3,58 (синглет, ЗН, СН .О); 3,84 (синглет, ЗН, ); 3,90 (синглет, ЗН, СНдО); 4,58 (квартет, 1Н, Гц, CHJ); 4,78 (АВ-квартет, 2Н, Дч)46,04, ,8 Гц, СН-СН); 7,8 - 8,0 (мультиплет, 6Н, ароматические протоны).

Пример 19. Получение 2-(6-ме- токси-2-нафтил)пропионовой кислоты из диастереоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодзтил)-2-(6-метокси-2нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-ди- карбоновой кислоты.

К раствору диастереоиэомерной смеси диметилового эфира 2-(1-иодзтил)- 2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 4(R),5(R)-дикapбoнoвoй кислоты с соотношением изомеров 60:40 (1,6 г; 3,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при перемешивании в атмосфере аргона при 15 С прибавляют трифторметансуль

. « ,ч о /о % Фонат серебра (1,2 г; 4,8 ммоль). Рет.пл. ISA-ISS C, ,02 ( CHClj). Соотношение энантиомеров (+)Si(-)R 55:45 по данным ЖХВД-ана- .лиза.

П р и м е р 20. Получение диасте- реоизомерной смеси диметилового эфира 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-окси-2 нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-ди- карбоновой кислоты.

Раствор брома (5,12 rj 32 ммоль) в четыреххлористом углероде (5 мл) по каплям в течение 10 мин в атмосфере аргона и при прибавляют к раствору диметилового эфира 2-этш1-2 (6-окси-2-нафтил)-1,3-диоксолана- 4(Я),5(К)-дикарбоновой кислоты (6 г; 16 ммоль) в четыреххлористом углероде (60 мл). Реакционную смесь вьщер- живают при 15°С в течение 2 ч и выпивают в 5%-ный водньй раствор тиосульфата натрия (200 мя). Органический слой отделяют, промывают водой, суша над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Очисткой сырого реакционного продукта колоночной хроматографией (си- ликагель, гексан: диэтиловый эфир 1:1) получают диастереоизомерную смесь диметилового эфира 2-(1-бром- этил)-2-(5-бром-6-окси-2-нафтил)-1, З-диоксолан-4(Я),5(R)-дикарбоновой кислоты (8 г; 15 ммоль; выход 93%) в виде твердого соединения. Соотношение диа9тереоизомеров 17:18 90:10 по данным Н-ЯМР и ЖХВЛ-анализа, т.пл. 116-117 с.

Диастереоизомер 17 (RRS).

Н-ЯМР (200 МГц, CDClj-TMC), t/ ч./млн.: 1,66 (дублет, ЗН, Гц, СНд); 3,52 (синглет, ЗН, ); .3,88 (синглет, ЗН, СИ О); 4,48 (квар ,тет, 1Н, Гц, СМВг); 4,96 (АВ- квартет, ,2Н, ,80, , 1 Гц, СН-СН); 7,2 - 8,0 (мультиплет, 5Н, ароматические протоны).

Диастереоизомер 18 (RRR).

H-Hl-IP (200 МГц, CDClj-TMC), ч./млн.: 1,62 (дублет, ЗН, Гц, CHj); 3,56 (синглет, ЗН, ); 3,87 (синглет, ЗН, ); 4,48 (квартет, 1Н, Гц, СНВг); 4,90 (АВ- квартет, 2Н, 4i)35,44, ,3 Гц, СН-СН); 7,2 - 8,0 (мультиплет, ЗН, ароматические пр.отоны) .

Соотношение диастереомеров 17 (RRS):18(RRR)90:10, что подтверждается превращением продукта в диастереоизомерную смесь 3 и 4 диметилового эфира 2-(1-бромзтил)-2-(5-бром-6- метокси-2-нафтил)-1,3-диокеолан-4(R), 5 5(R)-дикарбоновой кислоты по следующей методике: смесь продукта (0,52 г; 1 ммоль), карбоната калия (1,38 г; 10 ммоль), метилиодида (0,426 г; 3 ммоль) и ацетона (10 мп) вьщержива- 10 ют при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученный таким образом остаток представляет собой диасте- 15 Реоизомерную смесь диметилового эфи- ра-2-(1-бромэтш1)-2-(5-бром-6-мет- окси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (0,479 г- 0,9 ммоль; выход 90%), с соотношени- 0 ем 3(RRS):4(RRR)90:10 (определено с помощью Н-ЯМР и ЖХВД).

П р и м е р 21, Получение 2-(5- бром-6-окси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диастереоизомеров 17 и 18 (0,57 г; 11 ммоль) в соотно1чении 90:10, гидроокиси натрия (0,132 г; 33 ммоль) и воды (20 мл) нагревают при 60 С в течение 2 ч. Реакционк:ло 0 смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экстрагируют диэтгшовым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфа- 5 том натрия и концентрируют под 5заку- умом. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силкка- геле, получая чистую 2-(5 бром-6-ок- си-2-нафтил)пропионовую кислоту 0 (0,276 г; 0,935 ммоль; выход 85%). Соотношение .энантиомеров S:R 90:10 установлено анализом 1Н-ЯМР, проведенным по методике примера 4.

5 П р и м е р 22. Получение 2-(f- бромэтил)-2-(5-бром-6-окси-2-нафтил)1,З-диоксапан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

Смесь диастереоизомеров 17 и 18 0 08 моль) в соотношенют 90; 10, воды (52 мл), метанола (30 M.II) и водного 10%-ного (вес.об.) раствора гидроокиси натрия (11,5 мл) выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают водои и сушат над сульфатом натрия. Вьшариванием растворителя под вакуумом получают диастереоизомеры 19 и 20 (4,8 г; 0,0098 моль; выход 90%) в соотношении 19:20 92:8. Диастереоизомер 19 (RRS). Н-ЯМР (90 МГц, CDClg-TMC), ч./млн: 1,66 (дублет, ЗН, Гц, CHj); 4,63 (квартет, 1Н, Гц, СНВг) ; 4,.93 (ЛВ-квартет, 2П, /i-iJ 16,42, ,5 Гц, СН-СН); 7,23 - 8,15 (мультиплет, 5Н, ароматические протоны); (1Н, . широкий, ОН).

Пример 23. Получение 2-(5- бром-6-окси-2-нафтил)пропионовой кислоты.

Смесь диастереоизомеров 19 и 10 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-окси-2- нйфтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-ди- карбоновой кислоты (1,87 г; 3,6ммоль с соотношением 19:20 92:8, бикарбоната натрия (2,4 г; 28 ммоль) и воды (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 1 с помоп5ью 6%-ной НС1 и экстрагируют диэтил о в ым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Вьшарива- нием растворителя под вакзгумом получают сырой продукт, к которому прибавляют диметоксиэтан (17 мл) и 12 н НС1 (17 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2ч, охлаждают и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Бьшариванием растворителя под вакуумом получают остаток, который хрома- тографируют на силикагеле (элюент диэтиловый эфир: гексан 7:3). Таким способом получают чистую кислоту (0,956 г; 3,24 ммоль, выход 90%), , ( в ацетоне). Образец этерифицируют диазометаном. Метиловый эфир анализируют с помощью Н-ЯМР (200 МГц) с использованием, оптически активного агента сдвига., Соотношение энантиомерных кислот (+)S:(-).

П р и м е р 24. Получение димети- лового эфира 2-(1-бром-2-метилпроцил 2-(4-хлорфенил)-1,З-диоксолана-4(R), 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты.

Раствор брома (8,06 г; 0,05 ммоль в 1,2-дихлорэтане (18 мп) в течение

0 Q 5

5

75 мин прибавляют к раствору димети- лового эфира 2-(4-хлорфенил)-2-(2- метилпропил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)- дикарбоновой кислоты (18,0 г; 0,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (180мп), к которому предварительно добавляют метансульфокислоту (3,6 г; 0,038 моль) и проводят реакцию в инертной атмосфере при перемеишвании и . Через 1 ч при 15 С смесь выливают в 10%-ный раствор карбоната натрия (400 мл) при интенсивном перемешивании. Экстрагируют метиленхлоридом (2x250 мп). Органическую фазу промывают водой (2х х400 мл) и сушат над сульфатом натрия.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают остаток (20,5 г), который содержит два диа- стереоизомера диметилового эфира 2- (1-бром-2-метилпропил)-2-(4-хлорфе- нил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикap- боновой кислоты (21 и 22) в соотношении 21:22 97:3 (соотношение определено Н-ЯМР (300 МГц) и подтверждено ЖХВД-анализом).

Перекристаллизацией из н-гексана (60 мл) получают диастереоизомер 21 (13,6 г; 0,031 моль, выход 62,5%). который является чистым по данным Н-Ж 1Р-анализа (300 МГц).

Диастереомер 21 (RRS).

(300 МГц, з-ТМС) , f ч./млн.: 0,93 (дублет, ЗН, ,9. Гц, СНз); 0,98 (дублет, ЗН, ,6 Гц, СП j); 170 (мультиплет, 1Н, .ц-ся - 1,8 Гц, -Тс„.,6 Гц, J CM CHiT 6,9 Гц, СИ); 3,59 (синглет, ЗН, CHjO); 3,85 (синглет, ЗН, ); 4,28 (дублет, 1Н, .,8 Гц, СНВг); 4,87 (АВ-квартет, 2Н, ,2 Гц, СП-СН ; 7,3 - 7,5 (АА Г)}), 4И, ароматические протоны).,

ЖХВД-анализ проводят на;приборе Хъюллет-Паккарда, модель 1090, с УФ- детектором с варьируемой длиной волны (модель 1040 ДАД), при условиях анализа: колонка BROWNLEE LABS RP8 (5 мкм) со сферическим носителем; 250x4,6 мм (внутренний диаметр); растворитель А (бидистиллированная вода); растворитель В (метанол); поток 1,7 мл/мин; содержание растворителя 6 63%; температура колонки 40 С; длина волны (Д) 230 нм; введен ;1е 5 мкл раствора, содержащего 0,5 мг/мл продукта в метаноле. Врем.я удерживания для диастерео21

изомера 21 11,71 мин, а для диасте- реоизомера 22 12,85 мин.

Пример 25. Получение 2-(1-(S)- бром-2-метилпропил.)-2-(4-хлорфенил)- 1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

Раствор диастереоизомера 21 (10 rj 23 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям в течение 15 мин при

159

прибавляют к раствору гидроокиси натрия (2,0 г; 50,6 ммоль) в воде (25 мл) и метаноле (100 мл). Реакционную смесь вьщерживают при 20°С в течение 1 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Прибавляют воду (100 мл). Полученный таким образом раствор подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтило- вым эфиром (3x75 мл). Органическую фазу экстрагируют 10%-ным водным раст- вором бикарбоната натрия (3x75 мл). Водную фазу подкисляют до рН 1 концентрированной НС1 и экстрагируют

IQ новой кислоты (6,75 г; 11 моль, выход 88%) в соотношении 24:25 9:1 (определено Н-ЯМР-анализом, 200 МГц)

-ЯМР (200 МГц, СПС1.,-ТМС), ч./млн.: 1,06 (триплет, 12Н, Гц,

,5 СНэ); 1,6 (дублет, ЗН, Гц, 2,76 (квартет, 8Н, Гц, 4СН); 4,0 (синглет, ЗН, ), 4,55 (211, АВ-квартет, л л) 35,1, Гц, СН-СН) 4,54 (квартет, 1Н, Гц, ,СНВг) ;:

20 2 (5Н, ароматические протоны) .

Пример 27. Получение (+)-2- (3)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про- пионовой кислоты из смеси диастереодиэтиловым эфиром (3x75 мп). Объеди- 25 изомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5- ненные органические экстракты промы- бром-6-метокси-2-нафтш1)-1, 3-диоксо- вают водой и cyiuaT над сульфатом нат- лан-4(К),5(R)-дикарбоновой кислоты с рия. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают 2-(1- (8)-бром-2-метилпропил)-2-(4-хлор- зо фенил)-1,З-диоксолан-4(R),5(Е)-дикар- боновую кислоту (диастереоизомер 23)

(7,2 г; 19,8 ммоль, выход 86%).

соотношением ,

Смесь двух диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-мет- .окси-2-нафтил)-1,3-7 иoкcoлaн-4(R), 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты с соотношением (9,3 г; 18,45 ммоль) и вводного раствора (110 мл), получен- .JJ ного растворением К,}1Р04 (26,1 г) и (5,7 г) в воде 4384 мл), нагревают при перемешивании и 100°С в течение 21 ч. Реак1щонную смесь охлаждают до комнатной температуры:

Лиастереоизомер 23 (RRS). Н-ЯГЦ (300 МГц, ), J ч./млн.: 0,92 (дублет, ЗН, ,6 Гц, СИ,); 0,98 (дублет, ЗН, ,2 Гц, CHj); 1,58 (мультиплет, 1Н,

1,8 Гц, -TCH-CH 6,6 Гц, -Т СН-СН 6, 2 Гц, ..„.. .,

СИ); 4,37 (дублет, 1Н, ,8 Гц, СНВг);,(, (рН 4,2), подкисляют концентрирован4,86 (АВ-квартет, 2Н, ,2.Гц, СН-СН);ной НС1 до рН 1 и экстрагируют ди7,36-7,46 (АА ВБ, 4Н, ароматическиеэтиловым эфиром (3x100 мл). Соедипротоны.ненные органические экстракты промыПрисутствие диастереоизомера под-вают водой и сушат над сульфатом наттверждается ЖХВД-анализом, проведен- 45Рия. Выпариванием растворителя при

ным для образца соответствующегопониженном давлении получают продукт,

диметилового эфира (диастереоизоме-который, как установлено ПКХ-аналира 21), полученного реакцией с диазо-зом образца, обработанного диазомеметаном. таном, состоит из 2-(5-бром-6-метП р и м е р 26. N,N,N ,N -тетра- 0 окси-2-нафтил)пропионовой кислоты

зтиламид-2-зтил-2-(6-метокси-2-наф-(4,33 г; 14,02 ммоль, выход 76%) и

тил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикapбo-исходного диастереоизомера 7 (1,3 г).

новой кислоты,т.пл. 108-112 С ( Н- ЯМР (200МГц, CDClj-TMC), с/ ч./млн.

0,83 (триплет,ЗН, Гц, CHj);

1,11 (триплет,1.2Н, Гц, СИд);

2,00 (квартет,2Н, Гц, СН);

2,79 (квартет,8Н, . Гц,

3,83 (синглет,ЗН, СНзО); 4,32 (2Н,

55

Очисткой сырого реакционного продукта с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент гексан: диэти- ловый ) получают чистую (4-)- 2-(8)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про- пионовую кислоту (4,22 г; 13,66 ммоль; выход 74%) с энантиомерным избытком

-

) -

598863 22

АВ-квартет, jv 17,8, Гц, СН-СН)| 6,9 - 7,8 (6Н, ароматические протоны); ИК (нуйол): 1605; 1630 см- (колебания ), обрабатьшают по методике примера 2, получая изомеры 24 и 25 N,N,N ,М -тетраэтиламида 2-(1- бромэтил)-2-(5-бром-6 метокси-2-наф- тил)-153-диоксолан-4(К),5(К)-дикарбоIQ новой кислоты (6,75 г; 11 моль, выход 88%) в соотношении 24:25 9:1 (определено Н-ЯМР-анализом, 200 МГц).

-ЯМР (200 МГц, СПС1.,-ТМС), ч./млн.: 1,06 (триплет, 12Н, Гц,

,5 СНэ); 1,6 (дублет, ЗН, Гц, 2,76 (квартет, 8Н, Гц, 4СН); 4,0 (синглет, ЗН, ), 4,55 (211, АВ-квартет, л л) 35,1, Гц, СН-СН); 4,54 (квартет, 1Н, Гц, ,СНВг) ;:

20 2 (5Н, ароматические протоны) .

Пример 27. Получение (+)-2- (3)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про- пионовой кислоты из смеси диастерео25 изомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5- бром-6-метокси-2-нафтш1)-1, 3-диоксо- лан-4(К),5(R)-дикарбоновой кислоты с зо

изомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5- бром-6-метокси-2-нафтш1)-1, 3-диоксо- лан-4(К),5(R)-дикарбоновой кислоты с

соотношением ,

Смесь двух диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-мет- окси-2-нафтил)-1,3-7 иoкcoлaн-4(R), 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты с соотношением (9,3 г; 18,45 ммоль) и вводного раствора (110 мл), получен- ного растворением К,}1Р04 (26,1 г) и (5,7 г) в воде 4384 мл), нагревают при перемешивании и 100°С в течение 21 ч. Реак1щонную смесь охаждают до комнатной температуры:

..„.. .,

(рН 4,2), подкисляют концентрирован55

Очисткой сырого реакционного продукта с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент гексан: диэти- ловый ) получают чистую (4-)- 2-(8)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про- пионовую кислоту (4,22 г; 13,66 ммоль; выход 74%) с энантиомерным избытком

231598863

97%, т.пл. 168 - 170 C, +40,8° (,5%, хлороформ).

ЖХВД - анализ, проведенный так, как описано в J.Pharm.Sci 68, 122 (1979), показывает, что соотношение энантиомеров (+)S:(-),5:1,5. Энантиомерное соотношение подтверждается Н-ЯМР-анализом (200 МГц), проведенным в CDClj с использованием оп- Q тически активного агента сдвига трис- (З-гептафторпропилоксиметилен-d-KaM- фората европия (III), для соответствующего метилового эфира, полученного обработкой образца кислоты диазомета- 15 ном.

П р и м е р 28. Смесь двух диасте- реоизомеров 7 и 8 2-(1-бpoмэтил)-2- (5-бpoм-6-мeтoкcи-2-нaфтил)-1 ,3-диок- солан-4(К) ,5(Ю-дикарбоновой кислоты 20 с соотношением ,7 (2,27 г; 4,5 ммоль) и водного раствора (31,5 мл), полученного растворением (26,1 г) и (5,7 г) в воде (384 нп), нагревают при 100°С 25 и перемешивании в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,2) и обрабатывают по методике примера 57. Получают (+)-2-(5)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) 30 пропионовую кислоту (1,32 г; 4,2 ммоль, выход 93%) с энантиомер- ным избытком 97%. Знантиомерное соотношение ()S:(-)R 98,5:1,5, что подтверждается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, эг проведенным по примеру 27.

II р и м е р 29. Получение чистой 2-(1-(S)-бромэтил)-2(5-бром-6-мет- окси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),

24

остаток, который сушат под вакуумом при 80 с в течение 12 ч. К полученному таким образом остатку (118 г) прибавляют раствор метансульфокисло- ты (1 мл) в метаноле (2000 мл). Раст вор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку прибавляют воду (1000 мл). Раствор экстрагируют диэтиповым эфиром (2х х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очисткой остатка колоночной хроматографией (силикагель, элю- ент гексан:диэтиловый ) получают чистьм диметиловый эфир 2-(1-(S) бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-наф- тил)-,3-диоксолан-4(К),5(К)-дикарбо- новой кислоты 3 (56 г; О,105 моль). I . .

Раствор гидроокиси натрия (5,32 г; О, 1-33 моль) в воде (70 мп) по каплям в течение 1 ч при перемешивании прибавляют в раствор диастереоизомера 3 (35,4 г; 0,665 моль) в метаноле (250 мл) при 20°С. Реакционную смесь вьщерживают при в течение 2ч, после чего метанол удаляют при-пониженном давлении, поттлерживая первоначальный объем раствора прибавлением воды. Полученный таким образом водный раствор подкисляют концентрированной НС 1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Соединенные органические экстракты промы5(К)-дикарбоновой кислоты (диастерео- 40 вают водой, сушат над сульфатом нат.изомера 7) .,

Смесь двух диастереоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси- 2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(Я)-ди- карбоновой кислоты с соотношением 7(RRS):8(RRR)95:6 (134,42 г; 0,266 ммоль) и водного раствора (1726 мл), полученного растворением (174.г) и KHjPO (38 г) в воде (2000 мл), нагревают при 9П°С и перемешивании в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (кислый рН), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиповьм эфиром (3x150 мл).55 Соединенною органические экстракты промьгоают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получают

, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Перекристаллизацией остатка из дихлорметана получают чистую 2-(1-(S)-бромэтил)-2-(5-бром-6-мет- 45 окси-2-нафтил)-1,З-диоксолана-4(R), 5(Я)-дикарбоновую кислоту (диастерео- изомер 7) (33,3 г; 0,066 ммоль, выход 99%), т.пл. 184 - , +39,73 (, ацетон).

Н-51МР (200 МГц, дейтероацетон- ТМС), f ч./мпн.: 1,68 (дублет, ЗН, Гц, 4,03 (синглет, ЗН, СНзО);.4,66 (квартет, 1Н, Гц, СНВг); 4,95 (2Н, АВ-квартет, i) 34, ,5 Гц, СН-СН); 7,46 - 8,18 (муль- типлет, 5Н, ароматические протоны), i

П р и м е Р 30. Получение (+)-2- (S)-t4-(2-метилпропил)фенил пропио- новой кислоты.

50

3

24

остаток, который сушат под вакуумом при 80 с в течение 12 ч. К полученному таким образом остатку (118 г) прибавляют раствор метансульфокисло- ты (1 мл) в метаноле (2000 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку прибавляют воду (1000 мл). Раствор экстрагируют диэтиповым эфиром (2х х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очисткой остатка колоночной хроматографией (силикагель, элю- ент гексан:диэтиловый ) получают чистьм диметиловый эфир 2-(1-(S) бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси-2-наф- тил)-,3-диоксолан-4(К),5(К)-дикарбо- новой кислоты 3 (56 г; О,105 моль). I . .

Раствор гидроокиси натрия (5,32 г; О, 1-33 моль) в воде (70 мп) по каплям в течение 1 ч при перемешивании прибавляют в раствор диастереоизомера 3 (35,4 г; 0,665 моль) в метаноле (250 мл) при 20°С. Реакционную смесь вьщерживают при в течение 2ч, после чего метанол удаляют при-пониженном давлении, поттлерживая первоначальный объем раствора прибавлением воды. Полученный таким образом водный раствор подкисляют концентрированной НС 1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Соединенные органические экстракты промы5

, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Перекристаллизацией остатка из дихлорметана получают чистую 2-(1-(S)-бромэтил)-2-(5-бром-6-мет- 5 окси-2-нафтил)-1,З-диоксолана-4(R), 5(Я)-дикарбоновую кислоту (диастерео- изомер 7) (33,3 г; 0,066 ммоль, выход 99%), т.пл. 184 - , +39,73 (, ацетон).

Н-51МР (200 МГц, дейтероацетон- ТМС), f ч./мпн.: 1,68 (дублет, ЗН, Гц, 4,03 (синглет, ЗН, СНзО);.4,66 (квартет, 1Н, Гц, СНВг); 4,95 (2Н, АВ-квартет, i) 34, ,5 Гц, СН-СН); 7,46 - 8,18 (муль- типлет, 5Н, ароматические протоны), i

П р и м е Р 30. Получение (+)-2- (S)-t4-(2-метилпропил)фенил пропио- новой кислоты.

0

Смесь двух диастереоиэомеров 13 н 14 2-(1-бромэтил)(2-метилпро- пил)фенил }-1,З-диоксолан-4(R),5(R)- дикарбоновой кислоты с соотношением 13:14 87:13 (3,29 г; 8,2 ммоль) прибавляют в водный раствор (49 мл) (4,26 г) и KH.jPO (0,93 г).

Получают (+)-2-(8)-(5-бром-6-метокси-2-нафтш1)пропионовую кислоту (1,3 г; 4,2 ммоль; выход 84%) с энан- тиомерным избытком 90%, т.шт. 168- 170°С, +37,85 (,5%, хлороформ) ,

Энантиомерное соотношение (+)S: ;(-) подтверждаются анализами

Раствор нагревают при перемешивании

при 100 С в течение 68 ч. Реакционную tO Л и Н-511-IP, проведенными по примеПолучают (+)-2-(8)-(5-бром-6-мет окси-2-нафтш1)пропионовую кислоту (1,3 г; 4,2 ммоль; выход 84%) с энан- тиомерным избытком 90%, т.шт. 168- 170°С, +37,85 (,5%, хлороформ) ,

Энантиомерное соотношение (+)S: ;(-) подтверждаются анализами

Изобретение относится к карбоновым кислотам, в частности к получению оптически активных α-арилалкановых кислот формулы R¹R²CHCOOH, где R¹ - метил, изопропил

R² - 6-метокси-2-нафтил, 5-бром-6-метокси-2-нафтил, 4-хлорфенил, 4-(2-метилпропил)-фенил, 5-бром-6-окси-2-нафтил, проявляющих биологическую активность. Цель - упрощение процесса, а также повышение его энантиоселективности. Получение включает галогенирование оптически активных арилалкилкеталей по α-положению кетальной группы ахиральным галогенирующим агентом при (-30) - (+40)°С в среде инертного органического растворителя с последующим в случае необходимости щелочным гидролизом с получением α-галоидкеталя. Затем проводят перегруппировку при 25-100°С в водородсодержащей среде при PH 4,1-6 и после гидролиза получают α-арилалкановую кислоту в виде энантиомерной смеси при соотношении энантиомеров, практически равном или выше соотношения эпимеров в исходных α-галоидкеталях. 2 табл.

смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 5,5), разбавляют водой (100 мл), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэти- ловым эфиром (3x40 мм). После этого органическ5то фазу экстрагируют 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (6x40 мл). Соединенные водные экстракты подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэти-20 вают при 90 С в течение 50 ч. Реак25

ловым эфиром (3x50 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Очисткой с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент гексан:диэтйловый ) получают чистую 2-(2-ме- тилпропил)фенил пропионовую кислоту (0,28 г; 1,36 ммоль, выход 77%), f 0/1 +4 7, 9 (, 95%-ный этанол). П р и м е р 31. Смесь двух диа- стереоизомеров 13 и 14 2-(1-бромэтил)- 2- /1- (2-метилпропил) -фенил J-1, З-диоксолан-4 (R) ,5 (R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 13:14 87:13 (3,29 г; ,5 8,2 ммоль) прибавляют к водному раствору (115 мл) (16,4 г) и гидроокиси натрия (0,82 г). Раствор (рН 5)

ционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН5,9) и обрабатывают по методике примера 57. Чистую (+)-,- (S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про- пионовую кислоту (1,02 г; 3,3 ммоль; выход 66%) получают с энантиомерным

го

избытком 98%, т.шт. 168-170°С, Cc/Jj, +140,74° (,5%, хлороформ). Энантиомерное соотношение (+)S:

(О

:(-) подтвер у ается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 57.

Пример 34. Сравнительньй пример при рН более 7.

Чистый диастереоизомер 7(RRS) (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мл) (10 г) и гидроокиси натрия (2,5 г). Раствор (рН 7,2) нагревают при в тече- 0 ние 50 ч. Реакционную смесь охлаяедают до комнатной температуры (рН 7,0) и обрабатывают по примеру 57. Получают чистую (+)-2-(5)-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)пропионовую кислоту

Чистый диастереоизомер 7(RRS) (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мл) (10 г) и гидроокиси натрия (2,5 г). Раствор (рН 7,2) нагревают при в тече- 0 ние 50 ч. Реакционную смесь охлаяедают до комнатной температуры (рН 7,0) и обрабатывают по примеру 57. Получают чистую (+)-2-(5)-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)пропионовую кислоту

нагревают при перемешивании и при 100 С в течение 90 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 3,5) и обрабатывают по методике примера 30, Получают чистую (2-метилпропил)-фенилJ

пропионовую кислоту (0,66 j:; 3,2 ммоль,- дз (0,88 г; 2,85 ммоль; выход 57%) с выход 39%), оЛ +48,3° (, эта- энантиомерным избытком 78%, т.пл. 166- нол 95%;).168 С, +3,58 (,5%, хлороПример 32. Смесь двух диасте- форм). Энантиомерное соотношение реоизомеров 7 и 8 2-(1-бромэтш1)-2- (+)S:(-)R 89:11 подтверждается ана- (5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диок- Q лизами МХВЛ и Н-ЯМР, проведенными солан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мл) KHjPO (10 г) и гидроокиси

натрия . Раствор (рН 6)нагре- j (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мп) (10 г) и

по примеру 27.

П р и м е р 35. Сравнительньй пример при рН 6ojrtee 7,5.

Чистый диастереоизомер 7 (RRS)

вают при в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 6,0) и обрабатывают по примеру 57.

гидроокиси натрия (3 г). Раствор (рИ 7,65) нагревают при в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают

РУ 27.

Пример 33. Чистый диастерео- изомер 7 2-(1-3)-бромэтил)-2-(5-бром- 6-метокси-2-нафтШ1)-1,3-диоксолан- 4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (2,52 г) прибавляют к водному раствору (70 мл) KHjPO (10 г) и гидроокиси натрия (1,4 г). Раствор . (рН 6) нагре5

ционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН5,9) и обрабатывают по методике примера 57. Чистую (+)-,- (S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про- пионовую кислоту (1,02 г; 3,3 ммоль; выход 66%) получают с энантиомерным

го

избытком 98%, т.шт. 168-170°С, Cc/Jj, +140,74° (,5%, хлороформ). Энантиомерное соотношение (+)S:

О

:(-) подтвер у ается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 57.

Пример 34. Сравнительньй пример при рН более 7.

Чистый диастереоизомер 7(RRS) (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мл) (10 г) и гидроокиси натрия (2,5 г). Раствор (рН 7,2) нагревают при в тече- ние 50 ч. Реакционную смесь охлаяедают до комнатной температуры (рН 7,0) и обрабатывают по примеру 57. Получают чистую (+)-2-(5)-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)пропионовую кислоту

(0,88 г; 2,85 ммоль; выход 57%) с энантиомерным избытком 78%, т.пл. 166- 168 С, +3,58 (,5%, хлороформ). Энантиомерное соотношение (+)S:(-)R 89:11 подтверждается ана- лизами МХВЛ и Н-ЯМР, проведенными

(2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мп) (10 г) и

по примеру 27.

П р и м е р 35. Сравнительньй пример при рН 6ojrtee 7,5.

Чистый диастереоизомер 7 (RRS)

(2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мп) (10 г) и

гидроокиси натрия (3 г). Раствор (рИ 7,65) нагревают при в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают

до комнатной температуры (рН 7,5) и обрабатьшают по примеру 57. Получают чистую (+)-2-(5)-(5-бром-6-мет- окси-2-нафтил)пропионовую кислоту (1,03 г; 3,33 ммоль; выход 67%) с энантиомерным избытком 74%, т.пл. 164-168 С, +31,20 (,5%, хлороформ). Энантиомерное соотношение подтверждается анализами ЖХВД и , проведенными по методике примера 27, и равно (+)S:(-)R 87:13.

П р и м е р Зб. Смесь двух диасте- реоизомеров 7 (RRS) и 8 (RRR) с соотношением (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют в водный раствор (70 мп) (10 г) и гидроокиси натрия (0,5 г). Раствор (рН 5,1) нагревают при в течение 52 ч. Реакционную

выход 84%), т.пл. 168-170°С, Cc/J 1, +42,23° (,5%, хлороформ). Опти ческая .чистота подтверждается анал

5 зами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными п методике примера 27.

П р и м е р 39. Смесь двух диас реоизомеров 7 (RRS) и 8 (RRR) с со ношением (2,25 г,-.5 ммоль

10 прибавляют к водному раствору (70 (10 г). Раствор (рН 4,2) на вают при в течение 50 ч. Реак ционную смесь охлаждают до комнатн температуры (рН 3,2) и обрабатываю

t5 по примеру 27. Получают чистую (+) (3)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про пионовую кислоту (0,65 г; 2,10 ммо выход 42%) с энантиомерным избытко 94%, т.пл. 164 - , ,

смесь охлаждают до комнатной темпера- 20 (,5%, хлороформ). Энантиомерное

туры (рН 4,2) и обрабатывают по примеру 57. Получают оптически чистую (+)-2-(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафТил) пропионовую кислоту (1,27 г; 4,11 ммоль; выход 82%), т.пл. 167- ,, (,5%, хлороформ) .

Оптичес1 ая чистота подтверждается

соотношение (+)S:(-) подтверж дается анализами ЖХВД и И-ЯМР, пр веденныгти по методике примера 27.

25 П р и м е р 40. Раствор двух ди стереоизомеров 24 (RRS) и 25 (RRR) N,N,N ,N -тетраэтиламида-2-(1-бром этил) -2-(5-бром-6-метокси-2-нафтип 1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбонов

анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными 30 кислоты с соотношением 24:25 9:1

по методике примера 27.

П р и м е р 37. Чистый диастерео- изомер 7 (RRS) (2,62 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (70 мл) (10 г) и гидроокиси натрия

35

40

(0,5 г). Раствор (рН 5,15) нагревают при 90 С в течение 52 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,2) и обрабатывают по методике примера 27. Получают оптически чистую (+)-2-(5)-(5-бром-6-метокси-2- нафтил)пропионовую кислоту (1,30 г; 4,20 ммоль; выход 84%), т.пл. 168- 170 С, c/J.,2° (,5%, хлор о- . форм). Оптическая чистота подтвержда- дг ется анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27.

П р и м е р 38. Чистый диастерео- изомер 7 (RRS) (2,52 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (35 мп), полученному растворением KHjPO (26,1 г) и . (5,7 г) в воде (384 мл). Раствор нагревают при 100°С в течение 45 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,1) и обрабатьюают по методике примера 27. Полу-тают оптически чистую (+)-2-(3)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) пропионовую кислоту (1,3 г; 4,2 ммоль;

(2,93 г; 5 ммоль) в воде (70 мл) нагревают при 90°С в течение 50 ч) Реакционную .смесь охлаждают до ком натной температуры (рН 5,6) и обра батывают по методике примера 27. П чают чистую (+)-2-(Б)-(5-бром-6-м токси-2-нафтил)-пропионовую кислоту (0,58 г; 1,88 ммоль; выход 38%) с знантиомерным избытком 98%, т.пл. Г64-165°С, ,74 (,5%, хл роформ) . Энантиомерное соотношение (+)S:(-) подтверждается анали зами ЖХБД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27..

П р и м е р 41. Смесь двух диаст реоизомеров 24 (RRS) и 25 (RRR) N,N N ,N -тетраэтиламида-2-(1-бромэтш1) 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3- диoкcoлaн-4(R),5(R)-дикарбоновой ки лоты с соотношением 24:25 9:1 (2,93 5 ммоль) прибавляют к водному раств ру (60 мл) (10 г) и гидрооки си натрия (0,5 г). Раствор (рН 5,7) нагревают при в течение 50 ч. J5 Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,2) и обрабатывают по методике примера 27. По чают (+)-2-(3)-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)пропионовую кислоту

50

выход 84%), т.пл. 168-170°С, Cc/J 1, +42,23° (,5%, хлороформ). Оптическая .чистота подтверждается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27.

П р и м е р 39. Смесь двух диасте- реоизомеров 7 (RRS) и 8 (RRR) с соотношением (2,25 г,-.5 ммоль)

прибавляют к водному раствору (70 мп) (10 г). Раствор (рН 4,2) нагревают при в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 3,2) и обрабатывают

по примеру 27. Получают чистую (+)-2- (3)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)про- пионовую кислоту (0,65 г; 2,10 ммоль; выход 42%) с энантиомерным избытком 94%, т.пл. 164 - , ,08

(,5%, хлороформ). Энантиомерное

(,5%, хлороформ). Энантиомерное

соотношение (+)S:(-) подтверждается анализами ЖХВД и И-ЯМР, про- веденныгти по методике примера 27.

П р и м е р 40. Раствор двух диа- стереоизомеров 24 (RRS) и 25 (RRR) N,N,N ,N -тетраэтиламида-2-(1-бром- этил) -2-(5-бром-6-метокси-2-нафтип)- 1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой

кислоты с соотношением 24:25 9:1

кислоты с соотношением 24:25 9:1

(2,93 г; 5 ммоль) в воде (70 мл) нагревают при 90°С в течение 50 ч). Реакционную .смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 5,6) и обрабатывают по методике примера 27. По- чают чистую (+)-2-(Б)-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)-пропионовую кислоту (0,58 г; 1,88 ммоль; выход 38%) с знантиомерным избытком 98%, т.пл. Г64-165°С, ,74 (,5%, хлороформ) . Энантиомерное соотношение (+)S:(-) подтверждается анализами ЖХБД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27..

П р и м е р 41. Смесь двух диасте- реоизомеров 24 (RRS) и 25 (RRR) N,N, N ,N -тетраэтиламида-2-(1-бромэтш1)- 2-(5-бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3- диoкcoлaн-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением 24:25 9:1 (2,93 г; 5 ммоль) прибавляют к водному раствору (60 мл) (10 г) и гидроокиси натрия (0,5 г). Раствор (рН 5,7) нагревают при в течение 50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 4,2) и обрабатывают по методике примера 27. Получают (+)-2-(3)-(5-бром-6-ме- токси-2-нафтил)пропионовую кислоту

(П,54 г; 1,75 ммоль; выход 35%) с энантиомерным избытком 98%, т.пл 166-168 с,Со(, (,5%, хл реформ).

Энантиомерное соотношение (+)S: :(-) подтверждается анализами ЖХВД и Н-ЯМР, проведенными по методике примера 27.

Пример 42. Чистый диастерео- изомер 7 (RRS) (2,52 г,- 5 ммоль) добавляют к водному раствору (70 мл), состоящему из (10 г) и NaOH (0,5 г). Полученный таким образом раствор, имеюр ий рН 5,15, подвергают нагреванию до 50°С в течение 52 ч. Плученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 27. Получают оптически чистую (+)-2(S)-(5- бром-6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (0,63 г,- 1,25 ммоль; выход 25% от теоретического), т.пл. 168- 170°С, +42,18 (,5%, хлороформ) .

П р им ер 43. Чистый диастерео- изомер 7 (RRS) (2,52 г; 5 ммоль) добавляют к водному раствору в (70 мл), состоящему из (10 г) и-NaOH (0,5 г). Полученный таким образом раствор, имеюищй рН 5,15, подвергают нагреванию до 70 с в течение 52 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 27. В ре- зультате получают оптически чистую (+)-2-(3)-(5-бром-6-метокси-2-наф- тш1)пропионовую кислоту (1,41 rj 2,8 ммоль; выход 56% от теоретического); т.пл. 168-170 с. (:о(,2 (,5%, хлороформ).

П р- м-е р 44. Чистый диастерео- (RRS) (2,52 г; 5 ммоль) до- бавляют к водяному раствору (70 мл), состоящему из (10 г) и NaOH (0,5 г). Величину рН раствора доводят до 5,2 путем добавления уксусной кислоты, а затем раствор нагревают до в течение 52 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 57. Получают оптически чистую (+)-2(S)-(5-бром-6-метокси-2-нафтил) пропионовую кислоту (1,24 г; 4 ммоль; вькод 80% от теоретического), т.пл. 168-170 с, (,5%, хлоро- форм).

П р и м е р 45. Чистый диастерео изомер 7 (RRS) в количестве 2,52 г (5 ммоль) добавляют к водному раствору (70 мч), состоящему из КН,РО. (10 г) и NaOH (0,5 г). Величин рН полученного таким образом раствора доводят до 5,25 путем добавления лимонной кислоты, а затем полученньй раствор нагревают до в течение 52 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 57. Получают оптически чистую (+)-2-(8)-(5-бром- 6-мето|сси-2-нафтил) пропионовую кисло ту(1,31 г; 4,25 ммоль; выход 85% от теоретического), т.пл. 168-170 с. I Г /7 -М2.15(,5%, хлороформ).

Соотношение энантиомеров исходных и целевых продуктов приведено в табл. 2.

Пример 46. Смесь двух диасте- реоизомеров динатриевых солей 2-(1-. бромэтш1)-2-(5-бром-6-метокси-2-наф- ТШ1)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)-дикарбо- новой кислоты (26 и 27) в соотношении 26:27 9:1 (2,74 г; 5 ммоль) добавляют к водному раствору (70 мл) КН2Р04(10 г). Раствор нагревают 50 ч при 90 С. Реакционную смесь охлахдакт до комнатной температуры (рН 6) и обрабатывают по методике примера 57

Чистую (+)-2-(3)-(5-бром-6-метокси-2- нафтил)-пропионовую кислоту (1,3 г,- 4,2 ммоль; выход 84%) получают в 90% энантиомерном избытке, т.пл. 169170 C,UJ-.37,85(,5%, :Lopo- форм).

30 3540

45 55

Энантиомерное отношение ()S:(-)R 95:5 подтверждается данными ВЭЖХ и

Н-ЯМР анализа, проведенного по методике примера 27.

Пример 47. Смесь двух диасте- реоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(6-ме- токси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикapбoнoвoй кислоты в отношении RRS:RRR 94,6 (2,125 г; 5 ммоль) до-, бавляют к водному раствору (70 мл) (20 г) и NaOH (1,4 г). Раствор (рН 6) нагревают 40 ч при 90 С. Ре- акционнук смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 6) и обрабатывают по методике примера 27. Чис- тую (+)-2(8)-(6-метокси-2-нафтил)про- пионовую кислоту (0,97 г; 4,2 ммолГь; выход 80%) получают в 90%-энантио- . мерной смеси. -(-61,6 (,0%, хлороформ).

Энантиомерное отно1чение (+)S:(-)R 95:5 подтверждается данными ВЭКХ и 1-ЯМР-анализа, проведенного по методике примера 27.

П р и м е р 48, Смесь двух диасте- реоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром- 6-гидрокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- (R) ,5(К)-дикарбоновой кислоты (19 и 20) в соотношении 19:20 92:8 (2,45 г; 5 ммоль) добавляют к водному раствору (70 Mn)KHjP04 (10 г) и NaOH (1,4 г). Раствор нагревают 40 ч при . Реакционную смесь охлаж10

течение 2 ч. Реак1;ионную смесь разбав ляют водой и экстрагируют диэтиловым, эфиром. Водную фаэу концентрируют при пониженном давлении и получают смесь диастереоизомеров 26 и 27 ди- натриевой соли 2-(1-бpoмэтип)-2-(5- бpoм-6-мeтoкcи-2-нaфтил) -1,3-диоксо- лан-4(К),5(R) -дикарбоновой кислоты (11,5 ммоль; выход 92%) с соотношением 26:27 9:1 (определено Н-Я№, 200 МГц).

П р и м е р 51. Смесь двух диастереоизомеров сложного диметилового

дают при комнатной температуре (рН 6) tj эфира 2-(1-иодоэтил)-2-(6-метокси-2и обрабатывают по методике примера 27. Чистую (+)-2-(8)-(5-бром-6- гидрокси-2-нафтил)пр опионовую кислоту (1,33 г; 4,5 ммоль; вьосод 90%)

получают в 90% энантиомерном избытке, 2о добавляют к водному раствору (50 мп) ° +42,3 (,0%, ацетон). КН,,РП (1 г; 7,3 ммоль) и

Энантиомерное отношение (+)S:(-)R (4,3 г; 24,7 ммоль). Раствор нагрева 98:2 подтверждается данными ВЭЖХ и Н-ЯОТ-анапиза, проведенного по методике примера 27.

Пример 49. Смесь двух диастереоизомеров диметиловых эфиров 2-(1- бром-2-мет11лпропил)-2-(4-хлорфенш1)- 1,3-диоксолан- 4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (21 и 22) в соотношении 21:22 97:3 (3,0 г; 6,9 ммоль) добавляют к водному раствору (100 мп) KHjPO (15 г). Раствор нагревают 50ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 6) и обрабатывают по методике примера 27. Чистую (+)-2-(R)-гидpoкcи-3(R)-2-(S)- (4-хлорфенил)-3-метилбутаноил бутан- дикарбоновую кислоту получают с выходом 94% (2,27 г; 6,5 ммоль).

Чистота полученного продукта (RRS) подтверждается данными Н-ЯЛР-анали- за, проведенного на соответствующем диметиловом эфире, полученном в реакции с диазометаном.

П р и м е р 50. Получение динатри- евой соли 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром- 6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 3 и4 диметилового эфира 2-(1-бpoмэтил)-2- ( 5-бром-6-метокси-2-нафтил ) -1,3-диок- солан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты с соотношением (6,65 г; 12,5 ммоль), гидроокиси натрия (1 г; 25 ммоль), диметоксиэтана (10 мп) и воды (10 мп) вьщерживают при перемешивании при комнатной температуре в

течение 2 ч. Реак1;ионную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым, эфиром. Водную фаэу концентрируют при пониженном давлении и получают смесь диастереоизомеров 26 и 27 ди- натриевой соли 2-(1-бpoмэтип)-2-(5- бpoм-6-мeтoкcи-2-нaфтил) -1,3-диоксо- лан-4(К),5(R) -дикарбоновой кислоты (11,5 ммоль; выход 92%) с соотношением 26:27 9:1 (определено Н-Я№, 200 МГц).

П р и м е р 51. Смесь двух диастереоизомеров сложного диметилового

нафтил)-1,3-диоксолан-4(Я),5(R)-дикарбоновой кислоты (15 и 16) в соотношении 15:16 60:40 (4,12 г; 8,2 ммоль), полученную по примеру 39,

О

ют при 100 С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перерабатывают по методике примера 27. Получают чистую 2- (6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту (1,13 г; выход 60%) при отношении энантиомеров (+)S:(-) ; 10.

Пример 52. Получение 2-(6-ме- токси-2-нафтил)пропионовой кислоты из 2-(1-хлорэтил)-3-(6-метокси-2-наф- тил)-1,3-диoкcoлaн-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров. 2-(1- хлорэтил)-2-(6-метс ; ;си-2-нафтил)-1,3- диоксолан-4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты в отношении 60:40 (24 ммоль) и водный раствор (168 мл) (14,6 г) и KIl,jPO (3,19 г), имеющие рН 6,6, нагревают при в течение 110 ч при перемешивании.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (рН 5,7) и пе- 5 рерабатывают по методике примера 57. Получают чистую 2-(6-метокси-2-наф- тил)пропиойовую кислоту с 48%-ной оптической чистотой Го/ 31,6 (, хлороформ). Отношение энантиомеров (--)S: (-) :26 подтверждено РТХИ и 1-ЯМР. Формула изобретения

0

Способ получения оптически активных о/-арилалкановых кислот общей формулы

R, .

(I)

R

СНСООП,

где R - метил, иэопропил;

R - 6-метокси-2-нафтил, 5-бром- 6-метокси-2-нафтил, 4-хлор- фенил, 4-(2-метилпропил)- фенил, 5-бром-6-окси-2-нафТШ1,

с использованием перегруппировки соответствующих галогенарилапкилкета- лей, с последуюрщм кислотным гидролизом, отличающийся .тем, что, с целью упрощения процесса, а также повьшения его энантиоселектив- ности, вначале оптически активные арилалкилкетали общей формулы

.(ii)

COR

R2 CHRi

X - водород;

X

R и Rj имеют указанные значения; Rj и R - одинаковые или различ-. ные и представляют собой ОН или ОКа, или С ,-С -алкокси, или группу NRjR, где R5

углерод20 20 О -30 этан20 20 20 о 20 этилен- 20 20 20 20 27 20 60 15 15 15

и R - метил или этил; С имеют R- или 8-конфигурацию, подвергают галогенированию пос/-по- ложению кетальной группы ахиральным галогенирующим агентом при температуре (-30)-(+40) с в среде инертного органического растворителя с последующим, в случае необходимости, ще- JQ лочным гидролизом с получением С(-ГА- лоидкеталя, существенным образом состоящего из одного или смеси двух :энантиомерночистых эпимеров общей формулы (II), где X - галочц, R, - 5 R и С имеют указанные значения, после чего проводят перегруппировку при 25 - в водородсодержащей среде при рН 4,1 - 6 и после пщро- лиза получают о/-арилалкановую кислоту общей Формулы (I) в виде энантио- мерной смеси при соотношении энантио- меров, практически равном или вьппе соотнощения эпимеров в исходных «/-галоидкеталях.

Приоритет по признакам

в водно-кислой среде.

Таблица

0

5

93/7

93/7

91/9

92/8

89/11

90/10

91/9

92/8

91/9

86/14 82/18 88/12

89,2/10, 78/22 91/9 87/13

92,3/7-, 7 89/11

90,3/9,7

Таблиц а2

37

iniii

Лиастереоизомер 7 Диастереоизомеры 7

и 893:7

Диастереоизомеры 24

и 259:1

Диастереоизомеры 24

и 25 у9:1

1598863

38 Продолжение табл.2

Кислота(+)S:(-)R Кислота(+)S:(-)R Кислота(+)S:(-)R Кислота(+)S:(-)R