Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами Советский патент 1988 года по МПК C07D307/935 A61K31/343 A61K31/5585 A61P1/04 A61P39/00 C07C405/00 

1

Изобретение относится к новым производным класса простациклинов, конкретно к производным 2,3,4-три-- нор-1,5-интер-м-фениленпростацикли на общей формулы

А

(I)

где А

RICOONa,

н-гексил-н-гептил-2-метил, 4-1тентил-1-ил, 6-метил-5- гептен-1-ил, н-октил, н-пен- тил, метоксиэтоксиметил, этоксиметил, гекс-5-еноксиме тил, пент-4-енметил, фенокси метил, пентилоксиметил, хлор феноксиметил; R -фтор, хлор, метокси,цианоили метильная группа; водород, фтор, хлор, циано, нитро, метокси или ацетил- аминогруппа,

обладающие цитозащитными свойствами. Цель изобретения - получение новых производных класса простациклина являюпщхся более стабильными в сравнении с известными простациклиновыми аналогами, что повьшает их фармакологическую активность.

Пример 1. Получение 3-бром- метилбензойной кислоты.

10 г (73,4 ммоль) т-толуоловой кислоты растворяют в 75 мл четырех- хлористого углерода, после чего в раствор добавляют 0,2 г 2,2 -азо-бис (2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксинимида. В

татная смесь при соотношении компо- нетов 1:1).

Метиловый эфир, образованный при noMODiH диазометана, -шеет значение Rj 0,38 (смесь бензола и гексана в соотношении 2:1).

H-NMR (CDCl,,): 4,51 (S, 2Н, СН); 7,25-7,6 (m, 2Н, ароматические протоны); 7,75-8,25 (т, 2Н,ароматические протоны .

Получены следующие соединения: 3-бромметил-6-нитрдбензойная кислота при Rf 0,07 (бензол и зтил- ацетат в соотношении 1:1);

H-NMR (CDC1,, ./): 4,54 (S, 2Н, СНр; 7,5-8,1 (т, ЗН,ароматические протоны);З-бромметил-4-фтор-бензой0

Q

0

5

: 0,36 (бензол и

ная кислота,

этилацетат в соотношении 1:1); 2-хлор-З-бромметил-бензойная кислота, R 0,35 (бензол и зтилацетат в соотношении : 1), 3 бромметил-6- 5 циано-бензойная кислота, R. 0,32

(бензол и зтилацетат в соотношении ; 1:1); З-бромметил-5-гидрокси-бензой- ная кислота, Rr 0,15 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1); З-бромметил-6-ацетиламине-бензойная кислота, Rr 0,05 (бензол и этил- ацетат 1:1).

П р и м е р 2. Получение 3-меток- симетилбензойной кислоты.

12 г (55,77 ммоль ) 3-бромметил- бензойной кислоты растворяют в 10 мл обезвоженного метанола, после чего в раствор при комнатной температуре каплями вводят метилат натрия в количестве 22,3 мл (концентрация 5 ммоль/мл). Реакционную смесь помешивают в течение 5-10 мин и при пониженном давлении метанол удаляют. Осадок растворяют в 10 мл этилацета

Изобретение касается производных простациклинрв, в частности соединений общей формулы 3 -соош 0но t±i: где H-Cj- Cg-алкил, 2-метил-4- пентил-1-ил, 6-метил-5-гептен-1-ил, метоксиэтоксиметил, гекс-5-енокси- метил, этоксиметил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлор- феноксиметил; , С1, F, СН,, CN; R, - Н, С1, F, CN, N05, или ацетиламиногруппа, обладающих цитозап итным действием. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут омылением метилового эфира соответствующего замещенного простациклина с помощью NaOH в среде метанола. Активная цитозащитная доза составляет 25-100 мг/кг (против 609 мг/кг у известного аналога) при меньшем, чем в известном случае, снижении кровяного давления. Кроме того, они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение желудочного сока, а также оказывают успокаивающее действие йри бронхиальных спазмах. 2 табл. Ф (Л СО 00 ГО 00 ОО 42

течение 20 мин реакционную смесь наг-., та. После добавки 2 мл воды при поревают при противотоке, затем образованный суксинамид отфильтровывают в теплом виде. Органическую фазу, полученную в форме фильтрата, промьшают при помощи 13 мл воды, сушат сульфатом натрия фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовьшают из пятикратного количества четыреххлористого углерода. Получают 12,72 г соединения, выход 80,5%.

По тонкослойному хроматографи - ческому методу Rj. 0,39 (бензолаце50

55

2н.раствора бисульфата натрия при устанавливают рН, равное 2-3. Фазы отделяют друг от друга, ор ганический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 8,55 г соединений, выход 92,3%.

По тонкослойному хроматографичес- кому методу Rf 0,13 (бензол и зтил ацетат в соотношении 1:1); Rr 0,6 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1).

П р и м е р 3. Получение 3-фтор- метилбензойной кислоты.

0

5

2н.раствора бисульфата натрия при устанавливают рН, равное 2-3. Фазы отделяют друг от друга, органический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают 8,55 г соединений, выход 92,3%.

По тонкослойному хроматографичес- кому методу Rf 0,13 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1); Rr 0,61 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1).

П р и м е р 3. Получение 3-фтор- метилбензойной кислоты.

2,945 г (11,15 ммоль) 1 ,4,7,10, 13,16-гексанонациклооктадекана (18- краун-6) растворяют в 30 мл обезвоженного ацетонитрила, после чего до бавляют 6,48 г (111,54 ммоль) обезвоженного фторида калия. Смесь помешивают в течение получаса. После добавления 12 г (55,77 ммоль) 3-бром- метилбензойной кислоты реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при 50 С, фильтруют и далее фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Осадок помещают в 100 мл этилацетата, суспензию промы вают 15 мл воды и 15 мл насьш енного раствора хлорида натрия, сушат при помощи сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 7,3 г соединений, вы- ход 85%.

По методу тонкослойной хроматографии Кг 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1).

Для метилового эфира, полученного при помощи эфирного раствора диазо- метана, значение Rp 0,37 (бензол и гексан 2:1).

П р и м е р 4. Получение 3-циано- метилбензойной кислоты.

10 г (43,66 ммоль) 3-бромметил- бензойкислого метилового эфира растворяются в 50 мл обезвоженного ацетона, после чего добавляют 3,2 г (65,5 ммоль) цианида натрия (высушенного при 105°С) и 0,327 г (2,18 ммоль) йодида натрия. Реакционную смесь в течение 10 ч нагревают при противотоке, потом охлаждают и осторожно фильтруют. Ацетон отфильт- ровьшают при пониженном давлении. Осадок помещают в 120 мл этилацетата и суспензию двукратно промывают 20 мл воды. Органический раствори- тель при пониженном .давлении отгоняют и осадок растворяют в 20 мл метанола. В раствор добавляют раствор, приготовленный из 5,24 г гидроокиси натрия и 20 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одной ночи. При пониженном давлении отгоняют метанол осадок промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора бисульфата нат- рия и подкисляют до рН 1-2. Смесь трижды подвергают экстракции при по- молщ зтилацетата в количестве по 60 мл. Органическую фазу сушат.

фильтруют и растворитель удаляют пр пониженном давлении. Полученный продукт далее подвергают галоидирова- нию аналогично примеру 5. Выход 5,62 г (80%) сырого продукта.

По методу тонкослойной хроматографии R 0,3 (бензол и зтилацетат в соотношении 1:1).

П р и м е р 5. Получение 3-(бром- фтор-метил ) бензойной кислоты.

11,3 г (73,4 ммоль) 3-фторметил- бензойной кислоты растворяют в 75 мл безводного четыреххлористого углерода. В раствор добавляют 0,2 г 2,2 - азо-бис-(2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксини- мида. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревают при противотоке. Образованный сукциним ид отфильтровывают в теплом виде. Полученный органический фильтрат промьшают 15 мл воды, сушат при помощи сульфата натрия фильтруют и растворитель отводят при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовьшают из пятикратного количества четыреххлористого углерода. В итоге получают 13,65 г вещества, выход 79,5%.

По методу тонкослойной хроматографии Rr 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:

:1).

Аналогичным образом получены следующие соединения: 3-(фтор-циано- метил)бензойную кислоту при Rt 0,25 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1); З-(фтор-метокси-метил)бензойную кислоту при Rr 0,32 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1).

П р и м е р 6. Получение трифе- нил-(З-карбокси-4-нитробензил фос- фонийбромида.

15 г (57,7 ммоль) З-бромметил-6- нитробензойной кислоты и 15,17 г (57,7 ммоль) трифенилфосфина в течение двух часов при наличии обратного потока греют в 70 мл безводного толуола. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Получают 21,15 г соединений, выход составляет 71 %.

Анализ: HNMR (CDC1 ,,(): 5,45 (d, 2Н, СН,Р +, j 16 Гц); 7,5- 7,8 (т, ЗН, ароматические протоны).

Аналогично получают следующие соединения: трифенил-(3-карбоксиВ

бензил)фосфонийбромид; трифенил- (З-карбокси-фенил-цианометил)фос.фо- нийбромид; трифенил-(3-карбокси-4- хлор-бензил)фосфонийбромид при R. 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); три- фенил-(2-фтор-5-карбокси-бензил) фосфонийбромид при Rr 0,61 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:11; трифенил-(3-карб- окси-4-циано-бензил)фосфонийбромид при Rf 0,55 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(2-гидрокси-З-карбокси-бен- зил)фосфонийбромид при Rf (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

П р и м е р 7о Получение трифе- нил-3- (карбокси-фенил Ьфторметил - фосфонийбромида.

Раствор натрийметилсульфонидмети- ла (DIM SYL -натрий) получают при реакции 0,15 мл безводного диметилсуль фоксида и 0,151 г гидрида натрия раствор при 20 С в среду азота, вводят 1,5 г (3,13 ммоль) твердого трифенил- (3-к ар бокси- бензил )фосфоний- бромида, выс аяенного при 80-90°С и пониженном давлении. Д;алее в получен ный раствор темно-красного цвета при комнатной температуре добавляют перхлорилфторид до тех пор, пока не исчезнет красная окраска раствора и рН не достигнет значения, близкого к нейтральному, В реакционную смесь добавляют 30 мл воды, после чего при помощи 2 н.раствора бисульфата натрия устанавливают рН от 1 до 2. Смесь трижды промывают метилеихлори- дом в количестве по 25 мл каждый раз и дважды этилацетатом в количестве по 25 мл каждый раз, подвергают экстракции, органические экстракты объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырец в случае необходимости кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата. При этом 0,91 г соединения, выход составляет 70 %.

По методу тонкослойной хроматогра фии Rf 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1), П р и м е р 8, Получение 3-(т- хлор-фенокси)ацетонилфосфорана.

Из 5,76 г (0,25 моль) металлического натрия и 200 мл метанола получают метилат натрия. После добавки 32 г (0,25 моль) т-хлорфенояа полу20

25

-

10

15

30

ченный раствор нагревают в противотоке в течение 1 ч, затем выпаривают. Полученный твердый осадок суспенди- р:)Тот в 200 мл бензола, куда вводят 88 г (0,25 моль) хлорацетонфосфора- на. Эту реакционную смесь в течение 3 ч нагревают при обратном потоке. ОсаждаюЕщйся хлорид натрия отфильт- ровьшают в горячем виде, а бензольный раствор, концентрируют при пониженном давлении. Пол:7ченный твердый сырой продукт растир,ают в 50 мл эфира, образующиеся кристаллы фильтруют и сушат. Получают 97 г кристаллического соединения, выход составляет 87,2%.

Анализ: точка плавления 240- 242°С.

По тонкослойной хроматографии Rf 0,5 (ацетон и этилацетат 3:1).

1R см- 3350, 1590, 1523, 1405, 1240, 1100, 1045, 890, 860, 740, 705, 690.

Аналогично получают следующие соединения : 3-пропаргилоксиацетонилфос- форан; 3-(2-метоксиэтокси)ацетонил- фосфоран при Rj 0,4 (ацетон и этил- ацетат 3:1); 3-кротилоксиацетонил- фосфоран при этилацетат 3;

этокси)ацетонилфосфоран при Rp - 0,52 (ацетон и этилацетат 3:1).

J 1 nJlW141-n ijU,C i IjnWJl

Rр 0,51 (ацетон и Г:); 3-(2 , 2 , 2-трифтор- .

5

0

5

0

5

П р и м е р 9. Получение трифенил- (3,4-дидегидро-гексаноил)мети- ленфосфорана.

Приготавливают суспензию соли этилацетиленлития в 0,5-молярном ж;идком аммонии. К суспензии при -33°С добавляют раствор из 166,75 г трифенилхлорацетонилфосфорана и 100 мл тетрагидрофурана, причем его вводят ниже поверхности жидкого аммония. Смесь помеишвают в течение часа, после чего аммоний испаряется. Твердый осадок растворяют в 300 мл метиленхлорида, суспензию промывают водой, сушат при помощи безводного сульфата натрия, фильтруют, после чего растворитель отгоняется при пониженном давлении. Полученное соединение кристаллизуют при растирании с петролейным эфиром. Получают 134,4 г целевого продукта, при этом выход составляет 70%.

По тонкослойной хроматографии R г О ,,61 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1).

Аналогично можно получить следующие соединения: трифенил-(3,4-дидe- гидpo-5-мeтoкcи-пeнтaнoил)мeтилeн- фocфopaн при Rr 0,55 (ацетон и этилацетат 3:1); трифенил-(3,4-диде гидро-октаноил)метиленфосфоран при R|- 0,60 (ацетон и этилацетат 3:1 )

П р и м е р 10. Получение диме- тил-{2-оксо-5-гептин-1-ил)фосфоната

20 г (12,9 ммоль) диметилацетони фосфоната растворяют в 100 мл безвоного тетрагидрофурана, после чего раствор охлаждают до -78°С. После добавки 23,1 г (219 ммоль) гекса- метилфосфорнокислого триамида в раствор с температурой -78 С вводят 12,9 мл раствора бутиллития с гекса ном (концентрация 2 ммоль/мл). При данной температуре реакционную смес помешивают в течение получаса. Посл последующей добавки в раствор 17,15 г 1-бром-2-бутина и 5 мл тетрагидрофурана реакционную смесь пе- ремешивают еще в течение часа при (-60) - (-70) С. Далее добавляют 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего температуру повышают до значения комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 50 мл воды и 50 мл эфира. Фазы отделяют друг от друга, слой воды удляют при трехкратной обработке эфиром, количество которого при каждой обработке составляет 30 мл. Органические фазы объединяют, промывают 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, а растворитель отгоняют при пониженном давле- НИИ. Получают 22 г соединения, при этом выход составляет 82,5%.

Аналогичным способом может быть получен диметил-(2-оксо-5-гептин-1- ил)фосфонат.

Пример 11 . Получение 3,3а ь, 4,5,6,6а / -гексагидро-2-оксо-4/5 4- т-хлорфенокси -3-оксо-1-транс-бу- тенил (р-фенилбензоилокси)-2Н- циклопента ь (Ьурана .)

20 г (53,9 ммоль) 3,3а,5, 4,5,6, 6а fb -гексагидро-2-оксо-4 -формнл- 5 с/ -(р-фенил-бензоилокси)-2Н-цикло- пента в фурана растворяют в 20 мл безводного дихлорметана. В раствор добавляют 24,0 г (53,9 ммоль твердого трифенил-(т-хлорфенокси - адетонилфосфорана и 0,64 г бензойной кислоты. Реакционную смесь помеши

ю

520 25 зо Q

дс

г.,

35

5

вают при комнатной .температуре в течение 8 ч. Потом ее разбавляют 00 мл дихлорметана и дважды промывают каждый раз 10 мл 1н.соляной кислоты. Органическуто фазу сушат безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографиру- ют на колонке с силикагелем и элюи- Р3,тот смесью из бензола и этилацета- та, составленной в соотношении 3:1. Фракции, которые в бензолэтилацетат- ной смеси (4:1) показывают R |- 0,2-6, собирают и концентрируют при пониженном давлении. В итоге получают 21,48 г соединения при этом выход составляет 77%. Продукт может кристаллизоваться из безводного этанола.

Анализ: Rr 0,26 (бензол и этил- ацетат 4:1).

Аналогично описанному способу может быть получен 3, За,в 4,5,6,6А р-гексагидро-2-оксо-4 /3 - (З-оксо-1 - транс-ноненил) -5- о1 (п-фенилбензоилок- си1-2Н-циклопента Ь фуран.

Пример 12. Получение 3,3а, i i4, 5 ,6 ,,-гексагидро-2-гидрокси-4 /3 (35-гидрокси-1-транс-ноненил )-5 о - гидрокси-2Н-циклопентана Ь фурана.

63,7 г (0,117 моль ) 3,3ав, 4,5, 6, 6ар-гексагидро-2-оксо-4/з-(3-оксо- 1 -транс-ноненил)-5-(п-фенилбензоил- окси )-2Н-циклопента Ь фурана растворяют в 200 мл безводного этанола. Раствор охлаждают до и в него добавляют 240 мл 0,5-молярного этанольного раствора натрийборана. Реакционную смесь помешивают в течение 30 мин при температурах в интервале от -20 до , после этого ее выливают в 500 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют четырежды при помощи. 100 мл этилацетата каждый раз. Собранные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт разделяют путем хроматографии на колонках с силикагелем и вымывают смесью из этилацетата и бензола, составленной в соотношении 1:1. Двум образованным изомерам соответствует менее полярный изомер S-конфигурации (R. - 0,33, бензол и этилацетат 1:1). Фракции, для которых Rr имеет значение от 0,33 до 0,28, собираются отдельно и

концентрируются. Получается 25,6 г менее молярного S аллилового спирта и 23,2 г более полярного R аллилового спирта.25,6 г менее полярного S-аллило- вого спирта растворяют в 130 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают в ванне сухой лед - ацетон до -78°С. В раствор с инертным газом закапывают 45,5 мл раствора из гидрида диизобутилалюминия с гек- саном (концентрация 2,28 ммоль/мл) с такой скоростью, чтобы не превысить температуру . После окончания закапьшания реакционную смесь помешивают 30 мин. Далее в смесь добавляют 50 нп 2 н,водного раствора бисульфата натрия, после чего его температура повьшается до температуры помещения. Реакционную смесь подкисляют до значений рН от I до 2 и в нее вливают 300 мл этилацгтата. Фазы отделяют друг от друга. Водный слой трижды экстрагируют 20 мл этил- ацетата каждый раз, объединенные органические фазы сушат,фильтруют и концентрируют при понюкенном давлении. Получают 24,8 г бицикличного лактола (Rr. 0,455 этилацетат и бензол 3:).

С целью отщепления п-фенилбензо- ил защитной группы полученный продукт растворяют в 00 мл безводного метанола и в раствор вводят 6,53 г (0,047 моль ) сухого карбоната калия Суспензию перемешивают в течение получаса, фильтруют, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и промывают этилацетатом. Фракции, для которых значение Р находится на уровне 0,28, собирают и концентрируют при пониженном давлении. Получают 9,44 г соединений, выход 71% (относительно S-спирта).

По методу тонкослойной хроматографии Rj О , 28 (этилацетат), Rr 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота ).

По аналогии с вышеописанншч способом могут быть получены следующие соединения: 3, За, А 4,5,6,6А.р-гек сагидро 2-гидрокси-4 р-(33-гидрокси -транс-деценил -5с/-гидрокси-2Н-цик лопента- Ь -фуран при Rг 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20: :10:1); 3, За, }-, 4,5,,6,6а л-гексагид

10

20

25

30

35

40

45

50

55

ро-2-гидрокси-4в-(38-гидрокси-4-(т- хлор-фенокси)- 1-транс-бутенил-5)- гидрокси-2Н-циклопента- t -фуран при R|- 0,23 {этилацетат); 3,3а|54,5, 6 , 6а л -гексагидро-2-гидрокси-4/}- (3:5-гидрокси-4-метоксиэтокси-1-транс- бутенил)-5 с( гидрокси-2Н-циклопента- 1 1: -фуран при Rf 0,26 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1); 3, 3a/i, 4,5,6 ,6а/}-гексагидро-2-гид- рокси-4 -(35-гидрокси-1-транс-6,7- дидегидро-октенил }-5o(-гидpoкcи-2H- циклoпeнтa Г ЬЬфуран при Rр 0,27 (этилацетат).

Пример 13, Получение 3,3а/) 4,5,6,6а р-гексагидро-2-гидрокси-4 (38-гидрокси-1 -децинил )-5о/-гидрокси- 2Н-циклопента Ь фурана.

Этот сырой продукт растворяют в 200 мл безводного этанола. Раствор охлаждают до и в него добавляют 190 мл О,5-молярного этанольного раствора бората натрия. Реакционную смесь при температурах от -20 до -25°С перемешивают 30 мин, вливают и 500 мл О,1 н.соляной кислоты и полученную смесь экстрагируют четыре раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате такой обработки сырой продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и бензол- ацетатная смесь элюируют. Двум образованным изомерам соответствует менее полярный изомер S конфигурации

11

(R|. 0,2, бензол и ацетат 3:1). Фрации, для которых значения Rr от 0,2 до 0,3, собирают по отдельности и концентрируют при пониженном давле- .нии. Получают 26,1 г (40%) менее полярного S аллилового спирта и 25 г более полярного R - аллилового спирта.

26,1 г менее полярного S аллилового спирта растворяют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78 С в ванне с сухи льдом и ацетоном. В раствор под иненым газом закапывают 17,55 мп раст вора, образованного из гидрида диизобутилалюминия и гексана (2,28 ммоль/мл , со скоростью, при которой температура раствора не превышает . После закапывания ре- акционную смесь помешивают 30 мин и к ней добавляют 20 мл водного 2 н.раствора бисульфата натрия. Температуру повышают до уровня комнатной температуры. Значение рН устана ливают от 1 до 2 и прибавляют 300 м этилацетата. Фазы отделяют друг от друга, водную суспензию трижды экстрагируют этилацетатом каждый раз в количестве 20 мл, остаток сушат, фильтруют и отгоняют при пониженном давлении.

Получают 24,3 г бицикличного лак тола(К 0,15, бензол и ..этилацетат

в. соотношении 3:1).

Для отщепления р-фенил-бензоил защитной группы полученный продукт растворяют в 100 мл безводного метанола. После добавки 5,66 г (0,041 моль) безводного карбоната калия суспензию перемешивают в течение получаса, отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии на колонне с силикагелем и вымывают этил ацетатом. Фракции, имеюш е значение Rj. 0,25, собирают и выпаривают при пониженном давлении. Получают 10,48 г бромвиниллактола, выход 73,5% (считается на S - спирт).

По методу тонкослойной хроматогрфии R 0,25 (этилацетат).

10,48 г пол -ченного таким образом бромвиниллактола растворяют в 50 мл безводного днметилсульфоксида и при комнатной температуре в этот раствор добавляют 3,12 г (0,027 моль третичного бутилата калия. Получен

0

50 5

0

5

0

5

0

5

ную суспензию при комнатной температуре перемепгивают в течение 30 мин, разбавляют 300 мл этилацетата, водную фазу экстрагируют 100 мл воды трнкды и промывают 50 мл воды дважды, сушат, фильтр тот и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и элюируют этилацетат-ацето- новой смесью (4:1). Фракции со значением Rf 0,33 (этилацетат ) собирают и концентрир тот при пониженном давлении. Получают 6,22 г соединения.

По методу тонкослойной хроматографии R i 0,33 (этилацетат).

П р и м е р 14. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гектанор-1,5-интер-т- фенилен-13,14-дидегидро-16-метокси- этокси-PgF 7,,/ метилового эфира.

23,6 г (0,06 моль) безводного трифенил-(З-карбокси-бензил) фосфо- нийбромнда помещают в круглую колбу объемом 150 мл, после чего при азотировании, охлаждении и перемешивании туда же закапывают 58 мл раствора натрийметилсульфенилметида с диметилсульфоксидом (концентрация 2 ммоль/мл). Полученный раствор фосфорана красного цвета в течение 30 мин помешивают при комнатной температуре и далее разбавляют за счет 5 мл диметилсульфоксида. После добавки 5,72 г (0,02 моль) 3,3а, 34, 5 ,6 , 6а л -гексагидро-2-гидрокси-4/3- (ЗЯ-гидрокси-(4-метоксиэтокси)-1- бутинил)-5 -гидрокси-2Н-циклопен- та Ь фурана реакционную смесь в течение двух часов перемешивают при 40 С, после этого ее выливают в смесь из 30 г льда и 100 мл воды и при помоши 1 н.раствора бисульфата натрия устанавливают рН, равное 3-4. Раствор экстрагируют 30 мл этилацетата четыре раза. Объединенные органические экстракты трижды экстрагируют 1н.гидроокисью натрия по 16 мл три раза. Соединенные вместе щелочные экстракты при помощи н.раствора бисульфата натрия достигают рН в интервале от 3,5 до 4. После прибавления 80 мл диэтилового эфира и О мл молярного эфирного диазомета- нового раствора эфирные фазы отделяют, промывают насыщенньм раствором хлорида натрия, сушат и при пониженном давлении отгоняют 5,6 г полученного сырого продукта подверга13J

ют хроматографии на колонке с силн- кагелем и вымьюают смесью этилацета- та и бензола (3:1). Фракции, для которых R|.равно 0,23 (этилацетатбен- зол в соотношении 3:1 ),, собирают и концентрируют при понюкенном давле- НИИ. Получают 5 г соединения выход 60%.

По тонкослойной хроматографии Rf 0,23 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).

H-NMR (CDCij,): 7,3-8,1 (m,

4Н, ароматические протоны)| 652- 6,7 (т, 2Н, транс Н-5,Н-6)| 5,7- 5,95 (т, 2Н, цис Н-5,Н-6); 4,0-4,35 (т, ЗН,Н-9, Н-П, Н-15) 3,92 (S, ЗН, СНл); 3,65 (S, ЗН, CHj Оэфир)

Аналогично могут быть получены следующие соединения:

2,3,4,17,18,19,20-гентанор-1,5- интер-т-фенилен-5-фтор 16-(ш-хлор-фе фeнoкcи)-PgF о/ метиловый эфир, R 0,3 (бензол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1);

2,4,4,17,18,19,20-гептанор-,5- интер-т-фенилен-16-пропаргил-окси- -метиловый эфир, Rf (бензол, диоксан и утссусная кислота в соотношении 20: 10:1 )|

2,3,4,17,18,9.20тептанор-1 ,5- интер-т-фенилен-16-кротил-окси- PgF/(./-метиловый эфир, Rp О 5 39 (бензол, диоксан и утссусная кислота 20; );

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1 ,5интер-т-фенилен- 6-(2,2,2-трифторэток CK)- Pg 1 -метиловый эфир, f- 0,27 (бензол,диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1 );

2,3,4-тринор-1jS-HHTep-т-фенилен- 17 J1 8-дидeгидpo-PgF j -мети повый эфир R 0,41 (бензолS диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2 ,3,4-тринор-1 З-иктер-ш-фенилен

-PgF {(-метиловый эфир, Ел (бензол, диоксан и уксусная; кислота 20:10:1);

2,3,4-тринор- i , 5-интер-а -фенилен- 5 циано-20-метил-Р§Е -метиловьй эфир, R || 0,4 (бензол 5 диоксан и уксусная кислота 20:1 0:1)j

2,3,4-тринор-1 5-интер т- з енилен- 14-бром-17,18-дидегидро-20-этил- FgF 2 -метиловый эфира R : 0-6 (бен зол, диоксан и уксусная кислота 20: :10:1);

2,3,4-тринор 135 интер-т фенилеК 13,1 4,1 7 81 8-биc-дидeгидpo-PgF

i. i

/,

)

5

г;

5

д

,;

;Q

;

Т1 ловый эфир 5 Rf о ,, b (бензол 5 диоксан и уксусная кислота 20:10;1);

2,3;4-тринэр 1,5-ннтер-т-фенилен- 1 3 . 1 4-дидегндро Л -PgF 3 -метиловый эфир, Rr 0.6 (бензол, дкоксан и ;,ccycнaя кислота 20: 10:1 ,).

Пример 15. Получение 2s3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,i 4 дидегидро-PoF -амида.

2,5 г (6,3 ммоль) 2,354-тринор- 15 5-интер-т-фенилен- 3,14-дидегидро- 20-тил-PoF 7о(метилового эфира растворяют в 36 мл этанола и в раствор добавляют 1,26 г (3,15 ммоль гидроокиси натрия в 12 1УШ воды. Реакционную смесь в течение ночи перемешивают и метанол отгоняют пои пониженном давлении, К остатку прибавляют 10 мл водьгн 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, вследствие чего устанавливают рН, равное 2, и далее водный слой пятикратно экстрагируют при помощи этилацетата в количестве по 20 мл. Органические фазы объединяют, сушат, фильтруют и кон- центрирзтот при пониженном давлении. Пол ученнуга в результате карбопо- вую кислоту (2,5 г) растворяют в 20 мл безводного Ь1етиленхлорида. После того., как 3 раствор добавляют 1,3 г (1256 ммоль) триэтиламина и 860 г (6,,3 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, смесь полчаса перемешивают при комнатной температуре. При -5°С добавляют 30 мл а.цетонитрила с аммонием к смесь перемешивают еще в течение 10 мин,. После 31ТОГО реакционнуто смесь разбавляют 50 мл насыщенного ра.створа хлорида патрия и 10 мл воды. Полученн то смесь экстрагируют пятикратно этил- ацетатом в количестве по 20 мл. Соединенные вместе орг анические фазь5 промывают дважды 2 п.соляной кислотой в количестве по 20 мл, водным раствором бикарбоната 5-;атрия в количестве по 20 мл и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрирует при понжкенном давлении. Сырец хронатографируется ;.;а колонке с силикзгелен и вы; 1ывает- ся смесью адетонэтилацетат (3:1). Фракции, для которых Кг раано 0,25 (бензол.; диоксак и улсусная кислота 20:20:i ),, объединяют и концентриру- ::от при пониженном давлении. В итоге получают 2j24 г продукта, выход 93%.

По тонкослойной хроматографии R 0,25 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:1).

П р и м е р 16. Получение 2-де- карбокси-2-циано-2,3,4-тринор-1,5- интер-фенилен-13,14-дидегидро-20- этил-PgF j.

4 г (9,64 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегидро 20-этил-PgF -амида растворяют в 40 мл безводного диметилформамида, после чего в раствор добавляют 1,21 (48 ммоль) диметилтрибутилсилилхло- рида и 7,9 г (115 ммоль) имидазола.

Смесь в течение ночи перемешивают, затем в нее наливают 400 мл смеси из петролейного эфира и простого эфира (1:1). Органическую фазу трижды промывают водой, по 50 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем ее сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный трис-силил (10 г) растворяют в 40 мл пиридина и в раствор вводят 2,2 г (10,6 ммоль) Ы,М-дициклогексилкарбо- диимида. В течение часа при комнатной температуре реакционную смесь помешивают и разбавляют 250 мл простого эфира. Осаждающуюся дициклогек- силмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в 16 мл молярного раствора тетра-п-бутилам- монийфторида в тетрагидрофуране и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 2-х часов. Далее в реакционную смесь добавляют 300 мл этилацетата, ее трижды промьшают водой по 40 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем производят сушку, фильтрование и концентрацию при пониженном давлении. Z,6 г соединения, выход 68%.

По методу тонкослойной хроматографии RP 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

H-NMR (CDCl,,,cf): 0,85 (t,3H; СН1,); 5,45-6,5 (m,2H, олефинные протоны); 7,2-8,1 (т, 4Н,ароматические протоны).

Пример 17. Получение 2-де- карбокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3, 4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидeгидpo-20-этил-PgF ,.

Опыт проводят также, как и в примере 16, однако вместо добавки тет- ра-п-бутиламмонийфторида в качестве растворителя используют 50 мл тилформамида и далее добавляют 1,22 (9,3 ммоль ) азида натрия и 5,15 г хлорида аммония. Реакционную смесь в течение 3-х часов нагревают при температурах в интервале от 110 до 120 С, потом охлаждают до комнатной температуры,разбавляют 100 мл хлороформа,дважды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз, сушат при комнатной температуре и концентрируют при пон11женном давлении. Остаток помещают в 20 мл безводного тетрагидрофурана и туда вводят 116 мл тетрабутиламмо- нийфторида. Смесь при. комнатной температуре в течение 3-х часов помешивают, разбавляют 100 мл хлороформа, трижды промывают водой, по 100 мл каждый раз, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получается 2,7 г соединения, выход 65%.

По методу тонкослойной хроматогрфии: Rr- 0,03 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1).

Пример 18. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-т-феннлен-13,14- дидeгидpo-20-этил-PgF „ ,-метансульфо амида.

По примеру 15 из 2,3 , 4-тринор- ,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегид- po-20-этил-PgF ,-метилового эфира и ичобутилового эфира хлормуравьиной кислоты получают соответствующий смешанный ангидрид. Раствор этого смешанного ангидрида в 10 мл безводного диметилформамида смешивают с метансульфонкислой амиднатриевой солью, приготовленной из 2,8 г ме- тансульфонкислого амида и 1,36 г этоксида натрия и очищенной от метанола бензолом.

Смесь смешивают с 2 мл гексилме- тилфосфорнокислого триамида и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. При помощи молярного холодного раствора бисульфата натрия устанавливают рН смеси, равный 3, и далее ее трижды экстрагируют этилацетатом в количестве 30 мл каждый раз. Органические фазы соединяют, промывают водой, сушат, фильтруют, и концентрируют

17

при пониженном давлении. Получают 2,25 г соединения, выход 75%.

Анализ: по тонкослойной хромато графииК,, - 0,05 (толуол, диоксан и

уксусная кислота 20:10:1 .

П р и м ер 19. Получение 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен-5-йод- 13-14,18,19-бис-дидегидро-20-этил- PgFт-метилового эфира.

2,2 г (5,13 ммоль) 2,3,4-тринор- 155-интер-т-фенилен-13,14,18,19- биc-дидeгидpo-20-этил-PgF -метилового эфира растворяют при перемешивании в 10 МЛ1 метиленхлорида, после чего туда при помешивании добавляют 52 мл (52,0 ммоль) раствора бикарбоната натрия (концентрация 1 ммоль/мл), К этой двухфазной смеси добавляют 103 мл йодистого раствора с метиленхлоридом (концентрация 0,1 ммоль/мл). В течение часа реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре, разбавляют 300 мл этилацетата,, со- держание избыточного йода понижают при помощи 5%-ного раствора тиосульфата натрия. Органический слой отдел ляют и дважды экстрагируют каждый раз 25 мл зтилацетата. Органические фазы собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют при пониженном давлении. Получают 2,9 г названного в заголовке соединения.

По методу тонкослойной хроматографии Rf.0,65 и 0,58 (этилацетат и бензол 3:1).

П р и м е,р 20. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-1п-фенилен-5-бром- 16-фтор-13,14-дидeгидpo-20-этl;lЛ-PgF метилового эфира,

470 мг (1,1 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-5-бром-16-фтор- 13,14-дидeгидpo-20-этил-PgF2 мeти- лового эфира растворяют в 5 мл смеси, составленной из безводного хлороформа и тетрагидрофурана в соотношении 1:1, Раствор охлаждают до (смесью ацетона и сухого льда и перемешивают в среде инертного газа. Смесь вводят в порцию 215,4 мг Н-бромсукцинимида« В течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при -78°С, ванну из ацетона и сухого ль удаляют и температуру повышают до уровня комнатной температуры. При этой температуре смесь помешивают

10

15

20

30

25

50азз

38283418

полчаса, разбавляют 50 мл хлороформа и трижды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 560 мг названного в заголовке соединения.

По методу тонкослойной хроматографии Р, 0,59 и 0,54 (этилацетат).

П р и м .е р 21 , Получение 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-г1-фенилен-5-фенил- селенил-5-метил-13j14-дидегидро-20- этил-PgF,-метилового эфира.

проводят также, как и в примере 20, однако вместо N-бромсуксин- имида используют раствор фенилселе- нилхлорида и метиленхлорида (1,21 мл. 1 ммоль/мл). Получают 650 мг соединения.

Анализ: ,62 и 0,57 (этилаце35

40

45

тат).

П р и м е р 22. Получение 2,3,,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-ди- дегидро-15-метил-16-фтор-20-этил- Pgl2-метилового эфира,

К 471 мг (0,85 ммоль) 2,3,4-три- нор-1 ,5-интер- п-фенилен-5-йод-1 3 „ 14- дидегидро-15-метил-16-фтор-20-этил- Pgl, метилового эфира добавляют 5 мл дистиллированного 1,5-диазабицикло- (4 ,3,0)нон-5-она. Полученную смесь при перемешивают в течение часа и после этого охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 100 мл простого эфира, органическую фазу дважды промывают водой по 25 мл каждый раз, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (390 мг) хрома- тографируют на колонке с силикагелем и вымывают смесью, составленной из простого эфира и ацетона в соотношении 3:, Фракции, для которых R,. 0,5 (бензол и этилацетат 3:1), собирают вместе и концентрируют при по- Н1-1 :енном давлении. Получают 300 мг соединения. Выход 85%. По методу тонкослойной хроматографии ,5 (бен- золэтил и ацетат 3:, трижды).

H-mvffi (CDClj,;/): 7,25-8,1 (m, 4Н; ароматические протоны); 5,95-5,3 (S, 1Н, Е или Н-5); 4,05-4,5 (2Н, Н-11 и Н-15); 4,75 (dt, 1Н, Н-9); 3,95 (ЗН, эфир CHj); 0,85 (t, ЗН, СН,,).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

19

2,3,Д-тринор-1 ,5-интер-(4-хлор- 1 ,3-фенилен )-1 3 , 1 4-дидегидро-20-э.т Рб12-метиловый эфир, ,64 и 0,6 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(4-фтор- 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pgl.2-метиловый эфир, R.,64 и 0,6 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-циано 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pglj-метиловый эфир, R|.0,49 и 0,4 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-нитро 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-эт Pgl2-метиловый эфир, Р.0,53 и 0,5 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-ацетил амино-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро 20-этил-Ро15-метиловый эфир, , (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-(6-гидро си-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20 этш1-Р51 -метиловый эфир, ,34 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гепранор-1 ,5- интер-т-фенилен-5-фтор-13,14-диде- гидро-16-(3-хлор-фенокси)-Pgl,-метиловый эфир, ,68 и 0,66 (дихлор метан-и ацетон 3:1);

2,3,4,17,1В,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16 пропаргилокси-PgI -метиловый эфир, R.0,55 и 0,51 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-га-фенилей-13,14-дидегидро-16- кротилокси-PgI -метиловый эфир, R,, 0,6 и 0,55 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-PgI -метиловый эфир, ,41 и 0,37 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13, Г4-дидегидро-16- (2,2, 2-трифторэтокси)-Р 17 -метш10- вый эфир, ,52 и 0,48 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- (2-бутин-1-ил-oкcи)-PgI -метиловый эфир, ,59 и 0,56 (дихлорметан и ацетон 2:1);

2,3,4- тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен 13,14,17,18-биc-дидeгидpo-PgIо-ме- тиловый эфир, ,67 и 0,62 Сдихло метан и ацетон 3:1);

2,3,47тринор-1,5-интер-т-фени- лен-1 3, 14-дидегидро-20-мет1-ш-Р§1 ,,- метиловый эфир, ,69 и 0,66 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3, 4-тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен- 5фтор-1 3,1 4-дIiдeгидpo-PgI j-метило- вый эфир, ,6 и 0,55 (этилацетат);

2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен- Q 5метокси-13,14-дидeгидpo-PgIj-мети- ловый эфир, ,61 и 0,58 (дихлорметан и ацетон 3:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен- 5циано-13,14-дидeгидpo-PgI2-метиловый- эфир, ,56 и 0,52 (дихлорметан и ацетон 3:1).

II р и м е р 23. Получение 2,3,4- трииор-1 ,5-интер-гп-фенилен-13,14- дидегидро-20-этил-Р21,-амида. Q 1,8 г (3,16 ммоль) 2,3,4-тринор- 1 ,5-интер-И1-фенилен-5-фенил-селенил- 13,14-дидeгидpo-20-этил-PgI,-амида растворяют в 29 мл тетрагидрофура- на, после чего в раствор добавляют 5 при 3,5 мл 30%-ной перекиси водорода. Смесь в течение часа при перемешивают, температуру ее поднимают до уровня комнатной температуры и далее ее снова перемешивают в течение часа. В реакционную смесь затем наливают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Эту смесь трижды экстрагируют простым эфиром по 15 мл каждый раэ и трижды этилацетатом по 15 мл каждый раз. 5 Органические фазы соединяют, дважды промьшают раствором бикарбоната натрия при его расходе 20 мл каждый раз и 20 мл воды, сутчат сульфатом натрия, фильуруют и концентрируют при 0 пониженном давлении. Получают

957 мг соединения, выход составляет 71,5%.

По методу тонкослойной хроматографии ,28 (бензол, диоксан и ук- 5 сусная кислота 20:20:1).

П р и м е р 24. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14,17, 18-бис-дидегидро-20-метил-6а-карба- простагландин-11-метилового эфира.

Раствор из 40 ммоль натрийметил- сульфенилметила и 40 мл диметил- сульфоксида , (приготавливают из 960 мг гидрида натрия и 40 мл безводного диметилсульфоксида) охлажда- 5 JOT до 15-20 С. После добавки 9,54 г (20 ммоль) трифенил-3-карбоксибен- зилфосфонийбромида полученный раствор красного цвета 30 мин перемеши0

0

2

вают при и затем охла «;1;ают до комнатной температуры. Потом туда добавляют 2,62 г (3 ммоль) 7-|(тет рагидро-пиран-2-ил-окси } -6/з( 3fi- (тет- рагидро-пиран-2-ил-окси)-1,4-нонн- нил)-бицикло(3,3,0)октан 3-она в 2 м безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь при 40°С перемешивают в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температурыj в нее вливают

10 мл воды и при помощи раствора 1 н бисульфата натрия устанавливают нейтральный рН. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, по 20 мл каждый раз. Органические экстракты отфильтровывают, трижды промывают водой, по 10 мл каждый раз и один раз 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Раствор охлаждают до О С и в него вливают 10 мл эфирного раст врра диазометана (концентрация 1 ммоль/мл). Растворитель при..пониженном давлении отгоняют и сырой продукт (4 г) хроматографируют на колонке с силикагелем смесью из бензола и этилацетата, составленной в соотношении 4:1. Фракции, для которых Ef находится в интервале от 0,40 до 0,36.(бензол и этилацетат З:), собирают вместе и концентрирувТо

Выход: продукт с R0 0540-1,3 г (48%)-, продукт с ,38-2,36 г (40% Полученные фракции раздельно растворяют в 20 мл смеси, составленной из уксусной кислоты, воды и тетра- гидрофурана в соотношении 3;1:1,5,

и перемешивают в течение 3 ч при %о

40 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем в нее добавляют 40 мл насыщенного раствора хлорида натрия и 40 мл этилаце- тата. Органическую фазу отделяют, .. водный слой дважды экстрагируют этил ацетатом по 5 мл кажды.й раз„ Орган ческие фазы объединяют и дваж,цы промывают насыщенным рас1 вором бикарбоната натрия в количестве по 10 мл каждый раз. Далее их сушат безводным сульфатам натрия, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на силикагельной колонке и вымывают этилацетатома Получают 782,5 мг (32%) и 843,5 мг (34,5%) 5(Z)- и 5(,Е)-изомеров соединения.

По методу тонкослойной хроматографии Кг - 0,20 и Oj, 1 7( (этилаце- . тат).

15

283422

II р и м е р 25. Получение 2,3,4- э 5-интер-( 4-фтор-1 ,,3-фени лен)-135 4-дидeгидpo-20-этил-PgF - натриевой соли

813,5 мг Us83 ) 2,3,4-три- нор 1s5-MHTep-(4-фтор-1,3 фенилен)- ; 3 р 1 4-дщ ,егидро-20-этил-р Г метило- вого эфира растворяются в ,5 мл JQ метанола, после чего в раствор при комнатной температуре добавляют 11 мл 0,5--мол.ярного метанольного раствора гидроокиси натрия. При комнатной температуре смесь мешают одну ночь и метанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3 мл воды, к этому раствору добавляют 10 мл насыщенного раствора, хлорида натрия и 50 мл этш: ацетата. после чего смесь охлаждают до 0°С, При помощи молярного раствора щавелевой кислоты значение рН устанавливают между 4 и 5, .Фазы отделяют друг от друга, водный слой трижды экстрагируют этилацетатом, количество которого составляет по 20 мл каждый раз. Органические фазы объединяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, Оставшую- ся кислоту растворяют в 3 1чл метанола. В раствор при О С вливают 1jB мл метанольного раствора гидроокиси натрия концентрация ммоль/мл Метанол отгоняют при пониженном дав- 35 Ленин. Остаток суспендируют в петро- лей1- ом эфиреJ который затем удаляют

20

25

при декантировании. Получают 679,2 мг соединения, выход 82%,

По методу тонкослойной хроматографии R,.0,46 (бензол5 диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:20:1). Н-Ш - Ш ( дейтронметанол, ff 0.9 (tj ЗН, СИ,); 5,3 (Е, Н-5 5 изомер); 5,86 (йН-55 Е-изомер); 6,7-7,3 (т, IHj ароматические протоны,); 7,5-8515 (т, 2Н5 ароматические протон-,) .

Аналогично могут быть получены следуюп1ие соединения:

2s3.4,,17,18,i9,20-гептанор-1 ,5- интер-га-фенчлен-1 3 , 4-дидегид,ро-1 5 фтор- 1 6( 3-х:тор-фенокси) -дицик- ло-гексштаминовая соль, ,46 и Oj44 (бензоЛ; диоксан и уксусная кислота 20: 10:1 ); ,

2,3,4,17,18,19,20-гептакор 1,5- ннтер-т-фенилен-13 4-дидегидро-16- кротилокси-rgl,-тетрабутиламмониевая соль, ,49 и 0,43 (бензол, диоксан и уксусная :.ислота 20:10:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-1пгфенилен-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-РдТт-трис-гидроксиме- тиламино-метановая соль, Rf.0,56 и 0,53 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:1);

2,3,4,18,19,20-гептанор-1-интер- т-фенилен-13,14-дидегидро-16-(2,2,2 тpифтopэтoкcи)-PgI/)-пиppoлидинoвaя соль, и 0,55 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:);

1,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16- (2-бутин-1-ил-окси)-Р21 -морфолино- вая соль, ,51 и 0,50 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1)

2,3,4-тринор-1,5-интер-т фенилен 5-фтор-13,4-дигидpo-PgI -триэта- ноламиновая соль, ,50 и 0,48 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-5-фтор-16-(3-три- фтopмeтил- фeнoкcи)-PgI -кальциевая соль, ,44 и 0,37 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен 13,14,17,18-бис-дидегидро-20-метил- 6а-карбапростагландин-1 -натриевая соль, и 0,58 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:20:1);

2,3,4,17,18,19,, 20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-13,14-дидегидро-15- кротилокси-PgIо-ил)-глициннатриевая соль, ,39 (бензол, диоксан и ук- сусная кислота 20:10:1),

П р и м е р 26. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэток cи-PgI5-карбэтоксиметиламида.

Опыт осуществляют также, как и в примере 15, однако смешанный ангидрид, полученный из 2,3,4,17,18,19,20 гептанор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-1 б-метоксиэтокси-PgI-2 и изобутилового эфира Хлоруксусной ки- слоты, реагирует с 714,5 мг(б,93 ммо ГЛИЦИНЭТШ10ВОГО эфира. Получают 2,862 г соединения, выход 91,3%.

По тонкослойной хроматографии Е|,0549 (бензол, диоксан и уксусная

.„ .„ , ( ЗН, СНз).

кислота 20:20:1

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

2,3,4-тринор-155-интер-(4-хлор- 1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-Р515- амид, ,52 и 0,50 (этилацетат);

O

0

5

0 ;

2,3,4-тринор-1,5-интер-4-фтор-1,3- фенилен),-14-дидегидро-20-этил- PgI,.-диизoпpoпилaмид, ,63 и 0,50 (этилацетат);

2 , 3,4-тринор-1,5-интер-(6-ацет- амидо-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро- 20-этил-PgI -метил-бензиламид, Rf 0,37 и 0,34 (этилацетат);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1 ,5- интер-га-фенилен-16-(3-хлорфенокси)- Pgl -пирролидин, ,55 (этилацетат) ;

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интep -In-фeнилeн-l6-кpoтилoкcи-PgI-,- анилид, ,58 и 0,52 (дихлорметан и ацетон 1:1);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1-ин- тер-т-фенилен-13,14-дидегидро-16-мет- oкcиэтoкcи-PgIл-l-гидpoкcи-2-aцeтил- амид, ,IB и 0,11 (этилацетат).

П р и м 27. Получение 2-де- к:арбокси-2-циано-2 ,3,4-тринор-1,5-ин- тер-т-фениден-13,14-дидегидро-16- метоксиэтокси-PgI.

Опыт проводят аналогично примеру 16, однако в качестве исходного вещества применяют 680 мг (169 ммоль) 2,3,4-тринор-1 ,5-интер-1п-фенилен- 13,14-дидегидро-16-метоксиэтокси- Pglo-амида. Получают 413,75 г соединения, выход 63,7%,

Но тонкослойной хроматографии

50

5

,60 и 0,55 (этилацетат)

Н-№1Б (CDCl, ): 7,2-8,25 (т, 4Н, ароматический Н); 5,9-5,27 (S или м Н-5, Е и Z изомеры); 3,45- 4,3 (и, 9Н, ОТО),

П р и м е р 28, Получение 2-де- карбокси-2-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3, 4,17,18519,20-гептанор-16-кротил- окси-PgI.

Опыт проводят аналогично примеру

17,но в качестве исходного вещества берут 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-т-фенилен-1б-кротилокси-PgIj- амид. Получают 2,38 г соединения, выход 60,3%.

По методу тонкослойной хроматогра- фии ,04 (бензил, диоксан и уксусная кислота 20:10:1).

Ир и м е р 29. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-ю-фенилен-13,14- дидегидро-20-этил-Ре17-метансульфон- амида.

Опыт проводят аналогично примеру

18,но в качестве исходного вещества берут 2,3,4-тринор-1,З-интер-т-фени- лен-13,14-дидегкдро-20-этил-Р512-ме

тиловьй эфир. Получают 2,,05 г соединения. Выход 71%„

По методу тонкослойной хроматографии Rr-O, (бензол, диоксан и ук- сусная кислота 20:10:1),,

(ШС1з, f): 7р25-8,3 (ш, 4Н, ароматический Н); 5,,2-5,9 (S, Н-5,. Е и Z изомеры); 3,0 (S, ЗН, СНО; 0,87 (t, ЗН, СИ,)/

П р и м е.р 30. Получение 3-фен оксиацетонил-фосфорана,

Опыт проводят аналогично примеру 8, однако применяют 23,5 г (0,25 мол фенола вместо п-хлорфенола. Получают 93,27 г (91%) соединения точка кипения 108-1Ю С, Коэффициент ,45 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1).

П р и м е р 31, Получение 3-пен- тилоксиацетонил-фосфорана,

Аналогично примеру 8,, однако применяют 22,0 г (0,25 моль) пентило- вого спирта вместо т-хтюрфенола.

Таким путем получают 86,9 г (86%) соединения, коэффициент Б, (ацетон и этилацетат 5:2),

Пример 32. Получение бромистого трифенил-(3-карбокср метилбен- эил)-фосфония

Аналогично примеру 6,, однако применяют 13,2 г (57,7 ммоль) 3-(1-бром этил )-бензойной кислоты вместо 3- бромметил-6-нр1тробензойной кислоты„

Таким путем получают 20,1 г (71% соединения, коэффициент Р.0.7 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

П р и м е р 33, Получение 4,5,6о/р-Гексагидро-2-оксо-4/э-фенок- си-3-оксе-1 -транс-бутенил (5 с/) - (р-фе нилбензоилокси)-2Н-циклопента Ъ фу- рана.

Аналогично примеру 11, однако .применяют 22 г (53,9 ммоль) 3-фен- оксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.

Таким путем получают 19,4 г (78% соединения. Коэффициент Р, (этилацетат и петролейный эфир в со отношении 2:1),

Пример 34, Получение 3j3c/ fl f 4,5,6,6с.(Ь-гексагидро-2-оксо 4/Ь пен- тилокси-3-оксо-1 транс-бутеншт-(5)- (р фенш1бензилокси)-2Н цнклопента Ь фурана.

Аналогично примеру 11. однако применяют 21,77 г (53,9 ммоль) 3.20

25

10

) .|

30

35

45

50

55

пентилоксиацетонил-фосфорана в качестве фосфорана.

Таким путем получают 18,7 г (76%) соЕздинения, коэффициент ,6 (этил- ацетат и петролейный эфир 1:1),

П р и м е р 35. Получение 3,3 о/Л 4 , 5 s6 5бо| й-гексагидро-2-гидрокси-4 - (33-гидрокси-4-фенокси-1-транс-1-бу- тинил )-5о -гидрокси-2Н-циклопентаГЪ1 фурана.

Аналогично примеру 13, однако применяют 46,2 г 0,1 моль) 3,30(4,5,. б5бо /5-гексагидро-2-оксо-4 5-(фенокси-) 3-оксо- 1 -транс-бутенил) - (р-фенил- бензилокси)-2П-циклопента Ъ фурана.

Получают 8,2 г соединения, коэффициент ,3 (этилацетат).

Приме р 36, Получение , 4 J 5 ,6, 6о( л-гексагидро-2-гидрокси-4/5- (35-гидрокси-4-пентилокси-1-транс- бутенил ) -5 а -гидрокси-2Н-пиклопента ГЪ фурана.

Аналогично примеру 13, однако применяют 45,6 г 3, 301,44 , 5, 6 ,6o fl-гeк- caгидpo-2-oкco-4|fi( пентилокси-3-ок- со 1-трансбутенил )-5о(-(п-фенилбензил- окси)-2Н-циклопента Ъ фурана.

Получают 8,, 6 г соединения, коэффициент R 0,35 (этилацетат).

П р и м е р 37, Получение 2,3,4, 1 7 j 1 8 J, 1 9 5 20-гептанор- 1 ,5-интер-т-фе- ни.пен-13,1 4-дидегидро- 1 6-фенокси- РСР -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 4, однако в реакционную смесь добавляют 6,08 г (0,02 моль) 3,, 3(Х ,д4,5 , 6 , 6о в-гексагид- ро-2-гидрокси-4 /з( ЗБ-г1адрокси-4-фен- окси- I -транс-1 -бутинил )-5с/-гидрокси- 2Н-циклопентаГо фурана вместо 3,3с/р 4,5,6,6с//1-гексагидро-2-гидрокси-4/ |- ( 35-гидрокси-4- метоксиэтокси- 1-бутинил )-5 -гидрокси-2Н-циклопента ъ фурана.

Получают 5,, 3 г (61%) соединения, коэффициент ,55 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1),

П р и м е р 38, Получение 2,3,4, 1 7,, 18, 1 9 5 20-гептанор- 1 ,5-интер-гп- фенилен-I3 514-дидегидро-16-пентилок- си РОР2 „{-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 14, однако применяют 5,76 г (0,02 моль) 3 3о;/з4,5, 6,, 6с( /5-гексагидро-3-гидрокси-4/з-( 3S- гидрокси-4-пентилокси-1-транс-бути- нил / 5о;-гидрокси-2Н-циэ;лопентаГЪ j фурана вместо 3,3(),5 ,6 ,6 о р-гекса- гидро-2-гидрокси-4,в-( 33-гидрокси-4-

метоксиэтокси- -бутннил )-5с -гидрок- си-2Н-циклопента Ъ фурана.

Получают 5,23 г (62% соединения коэффициент ,6 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1).

П р и м е р 39. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,З-интер-ш-фе нилен-5-метил-13,14-дидегидро-16- (метоксиэтокси)-PGF . -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 14, однако применяют 25,5 г (0,06 моль) бромистого трифенил-(3-карбоксиметилбен- зил)-фосфония вместо бромистого три фенил-(3-карбоксибензил)-фосфония.

Получают 5,3 г (62%) соединения, коэффициент ,26 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).

П р и м е р 40. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13 14-дегидро-15-метил-20-этил-РС1,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако применяют ,2,26 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-п1-фенилен-1 3, 14-дидегидро- 15-метил-20-этил-РОГ г -метил вого сложного эфира вместо 2,3,4-три нор-1,5-интер-ш-фенилен-13,14,18,19- бис-дидегидро-20-э тил-PGF -метилового сложного эфира.

Таким путем получают 2,8 г соединения, коэффициент Rj,0,6 и 0,62 (этилацетат и бензол в соотношении 3:1).

П р и м е р 41. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13, 14,18,19-бисдидегидро-16-фтор-20- этил-PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако при меняют 2,26 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14, 18,19-бис-дидегидро-16-фтор-20-этил- РОГ -метилового сложного эфира вместо 2 ,3,4-тринор-1 ,5-интер-tri-фени- лен-13,14,18,19-бис-дидегидро-20- этил-PGF 1 -метиловог о сложного эфира.

Получают 3,05 г соединения, коэффициент ,61 и 0,59 (этилацетат и бензол 3:1).

Пример42. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-т- фенилен-5-метил-5-йод-13,14-дидегидро- 1 6-(мeтoкcиэтoкcи)-PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19, однако применяют 2,20 г (5,13 ммоль) 2,3,4, 17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-(п5

5

о 5

фенилен-5-метил-13,14-дидегидро-16- ( метоксиэтокси -PGr ,-метил оно го сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1 ,5-интер-1п-фенилен- 13,14,18,19-бис- дидегидро-20-этил-РОР.-метилового сложного эфира.

Получают 3,0 г соединения, коэффициент 0,63 и 0,59 (этилацетат и бензол 3:1).

П р и м е р 43. Получение 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-13,14-дидегидро-1б-фенокси-PGI - метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 479 мл (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-1б-фенокси-PGI, -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-5-йод-13,14-дигидро-15-метил- 16-фтop-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира.

Получают 319 мг (86%) соединения, коэффициент ,56 (бензол и этил- ацетат в соотношении 3:1, дважды).

Пример 44. Получение 2,3,4, 17,18,19-гептанор-1,5-иптер-т-фени- лен-13,14-дидегидро-16(пентилокси)- PGF i.j-метилового сложного эфира. Аналогично примеру 22, однако применяют 465 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,1 9-гептанор-1,5-интер-1п-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-16-пен- тилокси-PGI -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-га- фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-ме- тил-16-фтор-20-этил-Р01,-метилового сложного эфира.

Получают 300,5 мг (84%) соединения, коэффициент 3.0,57 (бензол и этилацетат 3:1, дважды).

П р и м е р 45. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-(6-ацетиламино-1,3- фенилен)-13,14-дидегидро-20-этил- PGI л -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 516 мг (0,85 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер -(6-ацетиламино )- 1,З-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро- 20-этил-Р01,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-г1- фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15-ме- тил- 6-фтop-20-этил-PGI -метилового сложного эфира.

Получают 348,2 мг (85%) соединения, коэффициент ,22 (дихлорме- тан и ацетон в соотношении 2:1).

П р и м е р А6. Получение 2, тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-ди- дегидро-PGI -анилина,

Аналогично примеру 15, однако превращают смешанный ангидрид 253,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13„14-ди- дегидро-PGI и хлоризобутилформиата с 0,65 г (6,93 ммоль) анилина..

Получают 3,5 г (92%) соединения, коэффициент ,38 и 0,552 (дихлор- метан и ацетон в соотношении 1:1),

П р и м е р 47, Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,4-ди дегидро-15-метил-20-этил-РС1. тмети-

W

лового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2, 3,4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-5- йод-13,14-дидегидро-15-метил-20-этил PGI,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-15-метил- 16-фтор-20-этил-РС1 -метилового сложного эфира.

Получают 323,1 мг (86%) соединения, коэффициент и 0,67 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

П р и м е р 48. Получение 2,3,,4, 17,18,19,20-гептанор- 1 ,5--интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэток си-PGIj -циклопропил-метиламида.

Аналогично примеру 26 однако применяют 492 мг (6,93 ммоль) цикло- пропилметиламина вместо глицинэтило- вого сложного эфира

Получают 2,8 г (90%) соединения;, коэффициент ,62 и 0,55 (этилаце- тат).

П р и м е р 49, Получение 2,3,4. 17,18,19-гептанор-1 5,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегндро-J 6-фенок- си-PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 9, однако применяют 2,24 г (5,13 ммоль) 2,3,4sl7j 18,19,20-гептанор-1,5-интер-т-фени- лен-13,14-дидегидро- 6-фекокс:и-Р01 метилового сложного эфира вместо 2,3 4-тринор-1,5-интер-га-фенилен-13,14, 18,19-биc-дидeгидpo-20-этил-PGF,- метилового сложного эфира.

Получают 2,92 г соединения, коэффициент Rj.0,53 и 0,55 (бензол и этилацетат 1:3).

П р и м е р 50. Получение 2,3,4, 17,18,1 9-гептанор-1 ,5-интер-т-фени- лен-5-йод-13,14-дидегидро-16-пентил- окси-PGI -метилового сложного эфира

Аналогично примеру 19, однако прменяют 2,16 (5,, 13 ммоль) 2,3,4,17,

1 8 р 20-гег1танор-1 ,5-интер-р1-фенилен- 13,14-дидегидро- б-пентилокси-PGF метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-15 5 интер-т-фенилен-13 145185 9-бис-дидегидро-20-этил-РПГ метилового сложного эфира.

Получают 2,8 г соединения, коэффициент Rj,0,54 и 0,56 (бензол и этиладетат 1:3).

П р и м -е р 51 . Получение 2,3,4- тринор-1 ,5 интер-1п-фенилен-5-йод-1 3 14-дидегидро-17,18-дегидро-20-этил- PGI -метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 19j однако применяют 2,23 г (5,13 ммоль) 2,3,4- тринор-1 55-интер-1Г1-фенилен5 13514- дидегидро-17,8-дегидро-20-этил- PGFj -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1 , 5-интер гт1-фени- лен-13 514 J18,19-бис-дидегидро-20- 3T 4ji-PGFjjj-метилового сложного эфира

Получают г соединения, коэффициент ,66 и 0,6 (этилацетат и бензол).

Пример52. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод-1 3, 1 4--дидегидро-1 6-фтор- i 7 ,18-дегидро- 20-этил-PGI.,-метилового сложного эфира.,

Аналогично примеру 19, однако применяют г (5.13 ммоль) 2,3,4- тринор-15 5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-1 6-фтор-I 7 ,, 1 8-дегидро-20- этил-PGF .-метилового сложного эфира вместо 25354-тринор-1 55-интер-1г- фенилен-1 3 , 14 .. 1 8, 1 9-бис-дидегидро- 20-этил-PGF -метилового сложного эфира.

Получают 3,0 г соединения ,коэффициент и 0;54 (этилацетат и беизол).

П р им е р 53. Получение 2,3,4- трикор-1,5-интер-п-фенилен-13,14, 1 В,I9-бис-дидегидро-1б-фтор-20-зтил- PGI,-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22 однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2, 3 ,,4-тринор- 1 ,, 5-интер-гг-фенилен-5-йод 135145185 9-бис-дидегидро-16(фтор- 20-этил )-PGI, -метилового сложног о эфира вместо 2 , 354-тринор-1,5-интер- т-фенилен-5-йод-135)4-дидегидро-15- метил-16-фтop-20-этил-PGI, -метш-юво- го сложного эфира.

Получают 323,5 мг (86,5% ) нения, козф1фициент ,63 и 0,64 (ацетон и дихлорэтан И2).

П р и м е р 54о Получение 2,354, 17,18, i 9, 20-гептанор-1 ,5-интер-гг.фе31г

нилен-5-метил- 3,14-дидегидро-I6- метоксиэтокси-PGIj-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако при меняют 471,8 мг (0,85 ммоль) 2,3,4, 17,18,1 9,20-гептанор-1 ,5-интер-гп- фенилен-5-метил-5-йод-13,14-дидегид- ро-1б-метоксиэтокси-РС,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1,5-интер-т-фенилен-5-йод-13,14-диде гидро-1 5-метил-16-фтор-20-этил-РС11, - метилового сложного эфира.

Получают 309 мг (85%) соединения, коэффициент ,62 и 0,6 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

П р и м е р 55. Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14- дидегидро-17,18-дегидро-20-метш1- PGIj-метилового сложного эфира.

Аналогично примеру 22, однако применяют 466,6 мг (0,85 ммоль) 2,3,4- тринор-1 ,5-интер-п1-фенилен-5-йод-1 3, 14-дидегидро-17,8-дегидро-20-этил- PGI -метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор-1,5-интер-га-фенилен-5- йод-13,14-дидегидро-15-метил-16-фтор- 20-этил-Р01,-метилового сложного эфира.

Получают 313 мг (87%) соединения, коэффициент ,63 и 0,66 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Приме р 56, Получение 2,3,4- тринор-1,5-интер-т-фенилен-13,14-дидегидро- 1 6-фтор-17,18-дегидро-20- этил-PGI -метилового сложного эфира.

Работают как в примере 22, однако применяют 482,8 мг (0,85 ммоль) 2,3, 4-тринор-1,5-интер-т-фенилен-5-йод- 13,14-дидегидро-16-фтор-17,18-дегид- po-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира вместо 2,3,4-тринор- 1,5-интер- т-фенилен-5-йод-13,14-дидегидро-15- мётил-16-фтop-20-этил-PGI,-метилового сложного эфира.

Получают 323 мг С86%) соединения, коэффициент ,52 и 0,55 (ацетон и дихлорэтан 1:2).

Неожиданным обраэом бьшо обнаружено, что соответствующие изобретению новые 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-PgI производные по сравнению с известными аналогами Pgl подобной структуры обладают существенными преимуществами. Новые соединения общей формулы I оказывают более эффективное цитозагщтное действие, продолжительность их влияния выше и на ан15

20

25

281432

тиангинной модели Спекереса обнаруживается их загцитное действие в течение 5 ч после внутривенного вливания, В качестве опыт1п 1х соединений применяются соединения общей формулы I, в которых А обозначает - СООКа, R, - водород и R,-n - гексил.

В табл. 1 указаны необходимые до- Q эы для оказания значимого цитозащит- ного действия в зависимости от значения К1.

Из табл. 1 следует, что новые соединения, соответствующие изобре- тени1в, оказывают значительно более сильное цитозаощтное действие по сравнению с известными аналогами.

Известно, что у кошек Pgl при внутривенной дозировке 10 мг/кг веса тела вызывает кратковременное, продолжающееся приблизительно 1,5 мин снижение кровяного давления до 6,6 кПа/50 мм рт,ст. Продолжительность действия легко определить при помопщ измерительных приборов. Принимая во внимание, что новые соединения с общей формулой I, соответствующие изобретению, снижают кровяное давление слабее, чем Pglг внутривенные дозы принимаются до 100 и г/кг веса тела. Был определен промежуток времени, в течение которого уровень кровяного давления кошек возвращается к первоначальному значению.

В табл. 2 приведены результаты 35 этих измерений в минутах.

В качестве опытных соединений общей формулы (l) применялись соединения, в которых А - -COONa, R - водород.

40 В табл. 2 указаны значения символов R и R , .

Подобное увеличение периода влияния можно было бы доказать также в д5 опытах на живом организме на антиаг- регативной модели,

Антиагрегативное действие соединений общей формулы (I) примерно аналогично соответствующему действию простагландина. Для иллюстрации этого действия ниже приведены 1C о значения, измеренные на человеческом PRP, и (, значения, измеренные на PR морских свинок, для некоторых соединений общей формулы (l) (в пг/мл): 2,3,4-тринор-1,5-интер-т-фе- нилен-13,14-дидегидро-20-метил-л - ) и 6; 2,3,4-тринор-1,5-ин- тер-и-фенилен-13,14,17,18-бис-диде30

0

гидро-20-метил-Р§1 -натриевая соль, 6 и 8,2; 2,3,4-тринор-1,5-интер-(4- фтор-1,3-фенилен)-13,14-дидегидро- 20-метил-Р51 г-натриевая соль;, 6,2 и 10.

Устойчивость предлагаемых соединений также вьше, В случае применения соединения с) почти не происходит разложения; это имеет особое значе- нив, так как соединения общей формулы (l) могут вводиться в физиологический раствор поваренной соли, например в отличие от простациклина, который вследствие щелочной реакции способен вызывать ангиит. Гемодинамичес- кре действие соединений общей формулы (l) существенно слабее такого же влияния, оказываемого простациклином;

Биологическая активность предлагаемых соединений близка к биологической активности простациклина. Одновременно эти соединения обладают значительно большей устойчивостью, а также дни стабилизированы в отношении так называемой р-Oxidation и 15- PgDH метаболизмов, вызывающих быстрый распад биологически активных веществ.

Предлагаемые соединения общей формулы (l) обладают рядом ценных фармакологических свойств. Они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение кисло

Дозы, мг/кг веса тела, вызывающие ощутимое Защитное действие

600 Структурный аналог

25

25

125

5

1(30

ты желудочного сока, ослабить нежелательное влияние на желудочно-кишечный тракт фармацевтических препаратов, содержащих простагландинсинтета- зу, оказать успокаивающее влияние при астматических бронхиальных спазмах и тем самым облегчить дыхание.

Формула изобретения

Производные 2,3,4-тринор-1,5-ин- тер-т-фениленпростациклина общей фор

мулы

R

-А

где А - COONa; R. НО

Rj ОН

CHC-CH-RI

н-гексил, н-гептил, 2-метил- 4-пентил-1-ил, 6-метил-5- гептен-1-ил, н-октил, н-пен- тил, метоксиэтоксимет ш, этоксиметил, гекс-5-енокси- метил, пент-4-енметил, фен- оксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил j фтор, хлор, метокси, циано- или метильная группа; водородJ фтор, хлор, циано. нитро, метокси или ацетил- аминогруппа, обладакицие цитозащитными свойствами.

Таблица 1

R, Кз 35

н-Гексил .4

п-Гептил10

п-Октил6

п-ГептилI2

п-Октил16

2-Метил-4-пентил-1-ил10

6-Метил-5-гептен-1-ил16

-СН -0-СН -СНг-О-СНз19

-СН -О-СН -С,16

38283Д36

Таблица 2