Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D215/54 A61K31/47 

При перемешивании в потоке инертного газа вводят 6,3 г хлорангидрида 4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 90 см пиридина. Затем вводят 2,35 г 2-имино-2,3,4,5-тетрагидротиазола в растворе в 15 см пиридина. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 18 ч. Выпаривают пиридин и получают 11,5 г остатка, который обрабатывают 40 см 10%-ного раствора карбоната калия. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и соединяют органические слои.

Полученный продукт хроматографируют, элюируя смесью бензол-этанол (9:1), иполученный остаток доводят досуха. Последний перекристаллизуют в этаноле и получают 1,93 г 4-окси-N-(4,5-дигидро-2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид,плавящийся при.267-268°С.

Пример 2. Хлоргидрат 4-окси-N-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида.

а)4-Окси-М-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере 1, но исходя из 11,57 г хлорангидрида 4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновойкислоты и 5,52 г сульфата 2-аминоимиазола,. получают 3,9 г 4-окси-М-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторометил-3-хйнолинкарбоксамида, плавящегося пр 211°С,

б)К 3,2 г полученного продукта, находящегося в суспензии в 250 см воды, прибавляют 10 см 1 н. раствор соляной кислоты. Полученную суспензи нагревают при 40-50 С и отфильтровывают нерастворимое вещество. Водный фильтрат концентрируют до 30 см.Полученный осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Таким образом получают дигидрат хлоргидрата 4-окси-N-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида.

Элементный анализ: С ,(4. Нд .

Найдено,%: С 42,9; Н 3,4; F 15,0; N 14,1; С1 9,2.

Вычислено,%: С 42,60; Н 3,57; F 14,44; N 14,19; С1 8,98.

Пример 3. 4-Окси-6-(1-метилэтил)-N-(2-тиазолил)-З-хиирлин,. карбоксамид.

Действуя как в примере 1, но исходя из 10,74 г хлорангидрида 4-окси-6-(1-метилзтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты и 3,9 г 2-аминотиазола, получают 1,28 г 4-окси-6-(1-метилэтил) -N-(2-тиазолил) -З-хи олинкарбоксеилида, плавящегося при температуре выше 340.С.

(

Элементный анализ: С - 313,381.

Н 4,7;

Найдено,%; С 61,3; N 13,1; S 10,1.

Вычислено,%: С 61,32; Н 4,82; N 13,41 S 10,23.

Хлорангидрид 4-ОКСИ-6-(1-метилэтил) -3-хинолинкарбоновой кислоты получается следующим образом.

а)Этиловый эфир 4-(1-метилэтил)-фениламинометилен}-малоновой кислоты.

Смешивают при перемешивании в потоке инертного газа 33,80 г 4-изопропиланилина и 54,06 г этилового эфира этоксиметилеималоновой кислоты Смесь нагревают при 130 135С для перегонки этанола. Охлаждением получают 76,3 г этилового эфира 4-(1-метилэтил) -фениламинометиленмалоновой кислоты, плавящегося около 35°С.

б)Этиловый эфир 4-ОКСИ-6-(1-метилэтил) -3-хинолинкарбоноврй кислоты.

При перемешивании в потоке инерного газа смешивают 90 г полученного продукта с 90 г дифенилового эфира. Полученную смесь нагревают при 260-270°С для перегонки этанола. Остаток смеси охлаждают, прибавляют 30 см ацетона. Таким образом, получают осадок, который отсасывают.,сгущают в ацетоне и эфире и сушат.Таким обра3OMjполучают 34,5 г этилового

эфира 4-окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты, который сублимируют около 269-270°С.

в)4-Окси-б-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновая кислота.

Три перемешивании . в потоке инертного газа вводят 34,5 г полу-Q ченного продукта в 150. см воды. К полученной суспензии прибавляют раствор, содержащий 15 г едкого натра в таблетках в растворе в 150 см воды. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником. Получают водный раствор, который промывают эфиро и подкисляют до рН 1 при помощи концентрированной соляной кислоты.Получают осадок, который отсасывают,промывают водой и сушат. Таким образом получают 29,6 г продукта, который употребляют в следующей фазе.

После перекристаллизации данного продукта получают 22,87 г 4-окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т.пл. 298°С.

г)Хлорангидрид 4-окси-6-(1-метилэтил) -3-хинолинкарбоновой кислоты

При перемешивании вводят 10 г полученного сырого продукта в 300 см безводного бензола. К полученной суспензии прибавляют 3,8 см хлорида

тионила и нагревают ее с обратным холодильником в течение около 2,5 ч. После охлаждения получают осадок, который отсасывают и превращают в тесто с малым количеством безводного бензола. Таким образом, получают 10,74 г хлорангидрида 4-окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты, плавящегося при 252С. Пример 4. 4-Окси-2-метил-N - (2-тиазолил.) -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид. Действуя как в примере 1, но исходя из хлорангидрида 4-окси-2-мети -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты и 2-аминотиазола,получают 4-окси-2-метил-М-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид, плавящийся при . Исходный хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-З-хинолинкарбновой кислоты получается следующим образом. а) Этиловый эфир 1-(2-тpифтopмeтилфeнилaминo)-этилидeн -малоно- вой кислоты. Смаивают 48,4 г диэтилового эфи ра ацетилмалоновой кислоты и 38,7 г трифторметиланилина. Нагревают в те чение 1 ч реакционную смесь при 100 С, а затем охлаждают ее и вьщер живают при комнатной температуре в чение пяти дней. Полученный раствор забирают эфиром, промывают водой до рН б, сушат,обрабатывают активированным углем и доводят досуха.Получают масло, которое хроматографирую на двуокиси кремния; элюант - цикло гексан-этиловый эфир уксусной кисло ты (9.:1). Выделяют продукт с R 0,12 и получают таким образом 42,7 г этилового эфира С1-(2-трифторметилфениламино)-этилиден -мало новой кислоты. Элементный анализ: С Н 345,308. Найдено,%: С 55,7; Н 5,5;М 3,5; F 14,6. Вычислено,%: С 55,65; Н 5,25; N 4,05; F 16,5. б)Этиловый эфир 4-окси-2-метИл-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновойкислоты. 5 г полученного продукта вводят в 10 см дифенилового эфира. Полученную суспензию нагревают до 240С Дают остынуть до комнатной температуры. Выпаривают дифениловый эфир забирают полученные кристаллы в 20 см изопропилового эфира.После фильтрации получают 2,9 г этилового эфира 4-окси-2-метил-8-трифторметил -3-хинолинкарбоновой кислоты,плавящегося при 165С. в)4-Окси-2-мётил-8-трифторметил -3-хинолинкарбоновая кислота. 19,4 г полученного продукта вводят в суспензию в 162 см 1 н. раствора едкого натра. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, промывают эфиром и подкисляют до рН 1 при помощи 1 н. соляной кислоты. Получают осадок, который отфильтровывают, промывают водой и сушат. Таким образом получают 16,6 г 4-OK си-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, плавящейся при 260С. г) Хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновойкислоты. Действуя как в фазе г примера 3, получают хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты. Пример 5. 4-Окси-М-(2-тиазолил )-3-хинолинкарбоксамид. Действуя как в примере 1, но исходя из 9 г хлорангидрида 4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты и 4,35 г 3-аминотиазола, получают 4,3 г 4-oKCH-N-(2-тиазолил)-3-хинопинкарбоксамида, плавящегося при 349-350°С. Хлорангидрид 4-окси-З-хинолинкарбоновой кислоты получается следующим образом. Вводят 8,2.г 4-окси-З-хинолинкарбоновой кислоты в 160 см бензола. К полученной суспензии прибавляют 3,8 см хлористого тионила. Полу1енную суспензию нагревают в.течение 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения получают осадок,. . который отсасывают, превращают в тесто с малым количеством безводного бензола и сушатJ Таким образом получают 9 г хлорангидрида 4-окси-З-хинолинкарбоновой кислоты, плавящегося при температуре выше . Пример 6. 2-Этил-4-окси-М- . -(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид. При перемешивании и в инертном газе вводят 11 г 2-ЭТИЛ-4-ОКСИ-8-ТРИфторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты, 3,85 г амино-2-тиазола и 7,94 г дициклогексилкарбодиимида в 110 см диметилформамида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 72 ч,фильтруют , выпаривают диметилформамид из фильтрата и забирают остаток в 100 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Фильтруют, промывают водой до рН 6 и получают 11,9 г сырого продукта. Полученный продукт очищают хроматографическим способом и элюируют смесью хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Собирают фракцию, имеющую Rj около 0,18,довоят досуха и получают 7,6 г продукта, который перекристалли: уют в уксусной кислоте. Получают 6,5 г 2-этил 4-оки-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З- -хинолинкарбоксамида в виде бесцветых кристаллов. Т.пл. 240°С . Элементный анализ: С . N яО .Fj - 367,348. Найдено,%: С 52,6; Н 3,5}0 11,4 N 9,0; F 15,3. Вычислено,%: С 52,30 Н 3,30 11,44; N 8,72; F 15,51.

Исходная 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образом.

а)(трифторметил)-фенил7-пропанамид,

В 480 см ацетона вводят 48,3 г 0-трифторметиланилина и 36,42 г триэтиламииа. В течение 0,5 ч, выдерживая температуру 20-30С, прибавляют 33,3 г хлористого пропионила.Оставляют в контакте 12 ч, фильтруют, собирают фильтрат, выпаривают ацетон и полученный остаток забирают в

500 см этилового эфира уксусной кислоты. Промывают 10%-ным раствором карбоната калия, а затем водой до рН б, 1 н. раствором соляной кислоты

а затем заново водой до рН б. Сушат над сернокислым магнием, обрабатываю активированным углем, упаривают и собирают 65 г сырого продукта,который очищают промывкой в ледяной эссенции. Получают 43 г N-Г2-(тpифтopмeтил)-фeнил -пропанамид. т. пл.

б)Хлорангидрид М-Г2-(трифторметил)-фенил -пропанимидокислоты.

Вводят в суспензию 19 г пентахлорида фосфора в 25 см толуола и прибавляют и течение около 15 мин 18 г N- 2-(трифторметил).-фенил -пропанамида в растворе в 150 см толуола.

По окончании выделения газа нагревают собратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем выпаривают толуол в .вакууме. Собирают 19 г хлорангидрида (трифторметил)-фeнилJ-пропанимидокислоты (желтое масзло) .

в)Этиловый эфир 2-Г1-(2-.(трифторметил)-фениламино)-проп-1-илиден -малоновой кислоты.

3,64 г магния вводят в 3,4 см абсолютного этанола и 0,34 см тетрахлорметана, оставляют в контакте несколько минут и прибавляют 88,5 см безводного эфира в течение около 20 мин. Затем в течение 15 мин прибавляют 24 г этилового эфира малоновой кислоты в 13,6 см абсолютного этанола и 17 см безводного эфира. Рефлюкс выдерживается в течение 1 ч. Затем выпаривают эфир, замещая его постепенно 40 см сухого толуола. После этого прибавляют 20 см толуола и перегоняют азеотропную смесь толуол-этанол. Т. кип, Тб-ТТ С при 68% этанола). Когда чистый толуол перегоняется, заново ставят холодильник , дают достигнуть комнатной температуры и получают этоксимагнийорганическое соединение этилового эфира малоновой кислоты.

В полученное соединение наливают в течение 30 мин при комнатной температуре 35, хлорангидрйда М-Г2- (трифторметил) -фенилЗ г-пропанимидоила в растворе в 30 см сухого толуола.

Выдерживают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают на смесь

150 см 2 н. раствора соляной кислоты и 150 г льда. Экстрагируют эфиром, промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, а затем водой до рН 6. Сушат над сернокислым магнием, обрабатывают активированным углем и выпаривают. Получают 53 г этилового эфира 2-Г1-(2-(трифторметил)-фенил-аминб)-проп-1-илиденЗ-малоновой кислоты (желтое масло).

г)Этиловый эфир 2-ЭТИЛ-4-ОКСИ0-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновоЙ кислоты.

Вводят в суспензию 53 г этилового эфира 2- fl-(2-(трифторметил)-фениламино)-проп-1-илиден}-малоновой кис5лоты в 50 см дифенилового.эфира и нагревают в течение 30 мин на бане при . Этанол перегоняется. Выпаривают дифениловый эфир и забирают остаток в 100 см изопропилового эфи0ра. После фильтрации и промывки два раза 10 см изопропилового эфира собирают 19 г этилового эфира 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолин-. карбоновой кислоты. .Т. п/1.129С.

д)2-Этил-4-окси-8-трифторметил5-3-хинолинкарбоновая кислотаРастворяют 5 г этилового эфира 2-ЭТИЛ-4-ОКСИ-8-Грифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 25 см раствора едкого натра при 36°и 50 см

0 этанола.

Нагревают с обратным холодильн1 ком в течение 3,5 ч,дают охладиться и выпаривают этанол. Прибавляют 100 см

5 ледяной воды, промывают хлористым мет«леном, а затем медленно подкисляют прибавкой 2 н. раствора соляной кислоты, выдерживая температуру ниже 15°С. Отфильтровывают нерастворимое

0 вещество, промывают водой до рН 6 и получают 4,4 г 2-этил-4-окси-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты Т. Пп. 174с.

Пример 7. 4-ОКСИ-2- (1-метил (этил) -N-)-2-тиазолил -8-трифтор5метил-3-хинолин карбоксамид.

При перемешивании и в атмосфере «нертного газа вводят 6,3 г 4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,1 г

0 амино-2-тиазола и 4,74 г.дициклогексилкарбодиимида в 130 см диметилформамида.

Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 72 ч, фильт5руют, выпаривают диь:зтилформамид из фильт рата и забирают остаток в 50 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Фильтруют, промывают водой до рН б и получают 8 г сырого продукта.

0 Сырой продукт очищают хроматографическим способом и элюируют смесью хлористый метилен-этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Собирают фракцию R-t около 0,25, доводят досуха и получают 6 г продукта, который

5 перекристаллизуют в ацетоне. Получают 4,2 г 4-ОКСИ-2- (1-метилЧэтил) -N )-2-тиазолил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамида в виде бесцвет ных кристаллов. Т. ЛЛ. 213С. Элементный анализ: CA-,,tt SF, 381,368. Найдено,%: С 53,6; Н 3,7; N 10,9 S8,6; F 15,1. Вычислено,%: С 53,53; Н 3,70 iN 11,02; S 8,40; F 14,94. Исходная 4-окси-2(1-метил)-этил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образо а)(трифторметил)-фенил7-2-метилпропанамид. г В 470 см ацетона вводят 46,7 г о-трифторметиланалина и 32,6 г триэтилагЯйна. Прибавляют в течение 15 мин, вьздерживая температуру около , 34,5 г изобутирилхлорида. Выдерживают еще 30 мин при 15°С и ают заново дойти до комнатной температуреры. Оставляют в контакте 12 ч, фильтруют, собирают фильтрат, выпаривают ацетон, и забираю1 получе ный остаток в 700 см этилового эфи ра уксусной, кислоты. Промывают 10%ным раствором карбоната калия,а затем водой до рН 6, а потом 1 в. раствором соляной кирлоты и еще раз водой до рН 6. Сушат над сернок,исльам магнием,об рабатывают активированным углем,упа ривают и собирают 68 г сырого проду та, который очищают промывкой гекса нсм. Получают 60 г (трифторметил)-фенилЗ-2-метилпропанамИда. .Т,,.ПЛ.114С. б)Хлорангидрид N-f2-(трифторметил)-фенил -2-метилпропанимидокислоты. Вводят в суспензию 11,.45 пента- хлорида фосфора в 25 см толуола и прибавляют в течение 15 мин 11,56 г М-Г2-(трифторметил)-фенил -2-метИлпропанамида в растворе в 200 см толуола. По окончании газового вьвделения нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем выпаривают толуол в вакууме. Собирают 12,4 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенилЗ-2-метилпропанимидокислоты (желтое масло). в)Этиловый эфир (2-(трифторметил) -фениламино)-2-метилпроп1-илиденЗ-малоновой кислоты. Действуя как в фазе в примера 6, но исходя из 1,34 г магния и 8,8 г этилового эфира малоновой кислоты, получают этоксимагнийорганическое соединение этилового эфира малоново кислоты. К полученному соединению прибавляют в течение-около 30 мин при ком натной температуре 12,4 г хлорангид ;рида N- 2-(трифторметил)-фенил -2-метилпропанимидокислоты в растворе в 10 см сухого толуола. Выдерживают 45 мин при комнатной температуре и вьлливают на смесь 50 см 2 н. раствора соляной кислоты и 50 г льда. Экстрагируют эфиром, про.мывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, а затем водой до рН 6. Сушат над сернокислым магнием,обрабатывают активированным углем и упаривают. Получают«18 г этилового эфира (2-(трифторметил)-фениламино) -2-метил-проп-1-илиден -малоновой кислоты (желтое масло). г)Этиловый эфир 4-окси 2-(1-метил) -этил- 8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты. Растворяют 16 г ЭТИЛОВОГОэфира 2- l-(2-трифторметил)-фениламино)-2мeтил-пpoп-l-илидeнj-малоновой кислоты в16 см дифенилового эфира и, нагревают в течение 15 мин на бане при 240.С. Этанол перегоняется. Дифениловый эфир выпаривается и получают коричневое масло, которое употребляют без всякой очистки в следующей фазе. д)4-ОКСИ-2-(1-мётил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота . Растворяют 14 г этилового эфира 4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 75 см раствора едкого натра при 36 и 150 см этанола. Нагревают с Обратным холодильником 6 ч, дают остынуть и выпаривают этанол. Прибавляют 150 см ледяной воды, промывают хлористым метиленом, а затем медленно подкисляют прибавкой 2 н. раствора соляной.кислоты, выдерживая температуру ниже 15°С. Отфильтровывают нерастворимое вещество, промывают водой до рН 6 и получают 6,9 г 4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. 204°С. . Пример 8. 4-Окси-2-пропил-N -(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид. Действуя как в примере 6, но исходя из 6,3 г 4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,1 г амино-2-тиазола, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в диметилформамиде получают2,5 г 4-окси-2-пропил-Ыг(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде , бесцветных кристаллов .с Т.пл. 222 С после перекристаллизации в уксусной кислоте. N30,5 Элементный анализ: 381,36. Найдено,: С 53,6 Н 3,7;N 11,0: .S 8,5,- F 14,9. Вычислено,%: С 53,53; Н 3,70; N 11,02; S 8,40; F 14,94.

Исходная 2-пропил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образом.

а) N - 2-(трифторметил)-фенил -бутанамид.

Действуя как в фазе а примера 6, но исходя из 32,2 г о-трифторметиланилина- и 23,44 г хлористого бутирила, получают 24,4 г (трифторметил)-фенил -бутанамида; T.nn..

es) Хлорангидрид (трифторметил)-фенил -бутанимидокислоты.

Действуя как в фазе б примера 6, но исходя из 23,1 г (трифторметил)-фенил -бутанамида и 22,9 г пентахлорида фосфора, получают 24,8 хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенил -бутанимидокислоты (масло).

в)Этиловый эфир (2-(трифторметил) -фениламиио -бут-1-илиден)-малоновой кислоты.

Действуя как в фазе в примера 6, но исходя из 24,8 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенил -бутанимидокислоты и этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, получают 37 г этилового эфи15а (2-(трифторметил)-фениламино -бут-1-илиден)-малоновой кислоты (масло).

г)Этиловый эфир 4-ОКСИ-2-ПРОПИЛ-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой

кислоты.

Действуя как в фазе г примера 6, но исходя из 37 г этилового эфира 2- l-(2-(трифторметил)-фениламино)-бут-1-илиден -малоновой кислоты, получают 15,6 г этилового эфира 4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты,Т.пл 98° после перекристаллизации в гексане.

д)4-Окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Действуя как в фазе д примера 6, но исходя из 13,5 г этилового эфира 4-окси-2-пропил-З-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получают 12,3 г 4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. после перекристаллзации в йзопропаноле.

Пример 9. 2-Бутил-4-окси-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере б, но исходя из 6,8 г 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,17 г амино-2-тиаэола, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в диметилформамиде получают сырой продукт, который растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и осаждают ,прибавкой соляной кислоты. Собирают 4,15 г 2-бутил-4-OKCH-N-(2-тиазол :л)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов,Т.пл. поле перекристаллизации в йзопропанол

Элементный анализ: С.Н,, F, N 0.5 - 395,407. 6 3 3 2

Найдено,%: С 54,8; H.4,1;F 14,5; N 10,4; S 8,3.

Вычислено,%: С 54,68; Н 4,08) F .14,41; N 10,62; S 8,11.

Исходная .-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота получается следующим образом.

а)N (трифторметил)-фeнилJ-пентанамид.

Действуя как в фазе а примера 6, но исходя из 32,22 г о-трифторметиланилина и 26,52 г хлорангидрида валерьяновой кислоты, получают 20,63 г (тpифтopмeтиJI)-фeнил -пентанамра(а; т.пл. .

б)Хлорангидрид (трифторметил)-фенил -пентанимидокислоты.

Действуя как в фазе б.примера 6, но исходя из 20 г (трифторметил)-фенил пентанамида и 19 г пентахлорида фосфора, получают 22,05 г хлорангидрида (трифторметил)-фенил -пентанимидокислоты (масло).

в)Этиловый эфир (2-(трифторметил )-фениламино -пент-1-илиденмалоновой кислоты.

Действуя как в фазе в примера 6, но исходя из 22,05 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенол -пентанимидокислоты и приготовленного из 14,62 г этилового эфира малоновой кислоты этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, получают 31,68 г этиловотОэ

О эфира 2- l-(2-(трифторметил)-фенил5амино) -пент-1-илиден -малоновой кислоты (масло).

г)Этиловый эфир 2-бутил-4-скси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновойкислоты.

Действуя как в фазе Г примера 6, JHO исходя из 30,7 г этилового эфира (2-(трифторметил)фениламино)-пент-1-илиден -малоновой кислоты,

получают 10 г этилового эфира 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; т.пл. 68-69 С.

д) 2-Бутил-4-окси-8-трифторме-тил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Действуя как в фазе Д примера 6, но исходя из 9,9 г этилового эфира 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получают ;7,42 г 2-бутил-4-окси-8-трифторметил 3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл, l40 14iC после перекристаллизации в йзопропаноле.

П р.им е р 10. 4-ОКСИ-2-(2-метил)-пропил}-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Действуя как в примере 6, но исходя из 10,02 г 4-ОКСИ-2- Г(2-метил)-пропил -8-трифторметил-З-кинолинкарбоновой кислоты и 3,2 г амино-2-тиазола, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в диметилформамиде получают 4,03 г 4-окси-2-Г(2-метил)-пропилЗ-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хин,олинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов;Т.пл. 170171С после перекристаллизации в изопропаноле.

Исходная 4-ОКСИ-2- (2-метил)-пропил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновая кислота получается следующим оЬразом.

а) (трифторметил)-фенил -3-метилбутанамид.

Действуя как в фазе а примера б, но исходя из 40,28 г о-трифторметил аналина и 33,16 г хлорангидрида изовалерьяновой кислоты, получают 45,85 г N-12-(трифторметил)-фенил -3-метилбутанамида; т.пл. 99-100°С.

б) Хлорангидрид N-(2-(тpифтopмeтил) -3-метилбутанимидокислоты

Действуя как в фазе б примера 6, но исходя из 45 г (трифторметил -фенил -3-метилбутанамида и 42,02 г пентахлорида фосфора, получают 47,95 г хлорангидрида N - 2-(трифторметил)-фенил -3-метилбутанимидокислоты (масло).

в)Этиловый эфир (2-(трифторметил)-фениламино)-З-метилбут-1-илиден -малоновой кислоты.

Действуя как в фазе в примера 6, но исходя из 47,95 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенил -3-метилбутанимидокислоты. и этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, приготовленног из 31,89 г этилового эфира малоновой кислоты, получают 72,45 г этилового эфира (2-(трифторметил)-фениламино) -З-метилбут-1-илиден -малоновой кислоты (масло).

г)Этиловый эфир 4-ОКСИ-2- (2-метил)-пропил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты.

Действуя как в фазе г примера 6, но исходя из 72,45 г этилового эфира 2-Г1-(2-(трифторметил)-фениламин)-З-метилбут-1-илиден -малоновой кислоты, получают 44,7 г этилового эфира 4-ОКСИ-2- (2-метил)-пропил)-8-трифторметил -3-хинолинкарбоновойкислоты Т.пл. .

д)4-ОКСИ-2- Г(2-метил)-пропил -8-трйфторметил-3-хинолинкарбоноваякислота.

Действуя как в фазе д примера 6, но исходя из 20,14 г этилового эфира 4-ОКСИ-2- (2-йетил)-пропил -8:-трифторметил-3-хинолинкарбоновойкислоты, получают 17,15 г 4-окси-2- (2-метил)-пропил -8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты Т.пл. .

Пример 11. 2,4-Дио.кси-Н-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 6,02 г этилового эфира 2И Диокси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 200 см ксилола и 2 г амино-2-тиазола в присутствии 20 г силипорита К20.

После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 5,54 г 2,4-диокси-М-(2-тиаэолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксимида в виде бесцветных кристаллов}Ь.пл. ,

Элементный анализ: С.,, HgFj N.OiS « 355,297.

Найдено.%: С 47,3; Н 2,2;

0 N 11,8; F 16,2; S 9,2.

Вычислено,: С 47,33 Н 2,27; N 11,83; F 16,04; S 9,02.

I Исходный этиловый эфир 2,4-диокси-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой

5 кислоты получается следующим образом.

а)Метиловый эфир 2-амино-З-(трифторметил) -бензойной кислоты.

г24 ,62 г 2-амино-З- (трифторметил) -бензойной кислоты вводят в 200 см безводного метанола. Барботируют га0зообразную соляную кислоту с рефлюксом в течение 22 ч. Упаривают, забирают эфиром, промывают водой, а затем при помощи 10%-ного раствора карбонатакЬлия и впоследствии во5дой доводят до нейтральности. Выпаривают эфирную фракцию и получают 20,64 г метилового эфира 2-амино-3-(трифторметил)-бензойной кислоты в виде масла; Т.пл. 56-5if С,

0

б)Метиловый эфир 2-(3-этокси-З-оксопропиониламино)-3-триформетилбензойной кислоты.

24,4 г метилового эфира 2-с1Мино-3-(трифторметил)-бензойной кислоты

5 и 18,36 г хлористого метилена вводят в 66 см безводного бензола. Нагревают с обратным холодильником в течение 1ч, промывают водой, а затем при помощи 10%-ного раствора карбо0ната калия и впоследствии водой доводят до нейтральности.

Упаривают и получают. 35,75 г метилового эфира 2-(3-этокси- 3-оксопропиониламино)-3-трифторметилбензойной кислоты, Т.пл. 87°С.

5

в)Этиловый 2,4-диокси-8-трифтормётил-3-хинолинкар6оновойкислоты.

35,66 г метилового эфира 2(3-этокси-3-оксопропиониламино-(3-три0фторметил) -бензойной кислоты вводят в 800 см безводного эфира в присутствии этилата натрия, приготовленного из 2,69 г натрия и 54 см этанола. Полученный продукт отсасыЬают, зано5во растворяют в воде и доводят рН до 1 прибавлением 20%-ной соляной ки.слоты.

Собирают 30,56 г этилового эфира . 2,4-диокси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. ,

0

П р и м е р 12. 4-Окси-2-фенил- -N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолннкарбоксамид.

Действуя как в примере 6, но исходя иэ 8,9 г 4-окси-2-фенил-8-три5фторметил-3-хинолинкарбоновой кисло ты и 2,70 г амино-2-тиазола, в присутствии 6,12 г дициклогексилкарбод имида и в 60 см диметилформамида .получают сырой продукт, который растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и заново осаждают прибавкой соляной кислоты. Собирают 4,42 г 4-окси-2-фенил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 238с пос перекристалл-иэации в уксусной кисло те. Элементный анализ: 17 S . 415,397. Найде-но,%: С 58,0; Н 2,8;F 13,8; N 10,0; S 8,0. Вычислено,%: С 57,83; Н 2,91; F 13,72; N 10,11; S 7,72. Исходная 4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кисло та получается следующим образом. а)N- 2-(трифторметил)-фенил -беизамид. Действуя как в фазе а примера 6, но исходя из 40,28 г о-трифторметил анилина и 35,14 г бензоилхлорида, в присутствии 25,3 г триэтиламина и в среде 400 см ацетона получают 41,45 г (трифторметил)-фенил -бензам ща; Т.пл, 14 6 С. б)Хлорангидрид N-(2-(трифторметил)-фенил -бензолкарбоксимидокисло ты. Действуя как в фазе б примера 6, но исходя из 26,52 г (трифторметил)-фенил -бензамида It 22,9 г пентахлорида фосфора, в суспензии в 160 см2 сухого толуола получают 28,8 г хлорангидрида (трифторметил) -фенил -бензолкарбоксимидокис лоты (масло). в)Этиловый эфир 2- фенил-(2-(тр фторметил) -фениламино) -метилен -мал новой кислоты. Действуя как в фазе В примера 6, но исходя из 2,6 г хлорангидрида (трифторметил)-фенил -бензолкарбоксимидокислоты и этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, приготовле ного из 2,68 г магния и 17,6 г этил вого эфира малоновой кислоты, получают 32,6 г этилового эфира 2- фенил- (2-(трифторметил)-фениламино)-метилен -малоновой кислоты:Тпл 84° г)Этиловый эфир 4-окси-2-фенил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кис.лоты. Действуя как в фазе Г примера 6, но исходя из 31,56 г этилового эфира 2- фенил- (2-,(трифторметил) -фенил амино)-метилен -малоновой кислоты в 32 смгдифенилового эфира, получают 23,56 г этилового эфира 4-окси -2-фенил-8-трифторметил-3-хинрлинкарбоновой кислоты; Т.пл. . д) 4-Окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота. Действуя как в фазе д примера 6, но исходя из 12,64 г этилового эфира 4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, 35 смраствора едкого чатра при 36С. и 70 см этанола при 95°С, и,нагревая с обратным, холодильником в течение 5,5 ч, получают 9,06 г 4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновойкислоты; т.пл. 204°С. Пример 13. 4-Окси-2-фенилметил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид. Действуя как в примере 6, но исходя из 8,6 г 4-окси-2-фе1}илметил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновойкислоты и 2,47 г амино-2-тиазола, в присутствии 5,59 г дициклогексилкарбодиимида и в 125 см диметилформамида получают сырой продукт, который растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и заново осаждают прибавкой соляной кислоты. Собирают 2,76 г 4-окси-2-фенилметил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде кристаллов, слегка окрашенных в цвет охры; Т пл 256С. Элементный анализ; Сг Н ;,д FjN jOnS. Найдено,%: С 58,6; Н 3,2; F 13,4; N 9,7; S 7,6. Вычислено,%: С 58,74; Н 3,28; F И,27; N 9,78; S 7,46. Исходная 4-окси-2-фенилметил-8--трифторметил-3-хинолинкарбоноваякислота получается следующим образом а)N-2-1(трифторметил)-фенил -бензолацетамид. Действуя как в фазе а примера 6, но исходя из 40,28 г о-трифторметиланилина и 42,5.г хлорангидрида фенилуксусной кислоты, в присутствии 27,83. г триэтиламина, и в среде 4QO смбензола получают 29,85 г (трифторметил)-фенил -бензолацетамида; Т.пл. после перекристаллизации в гексане. б)Хлорангидрид (трифторметил) -фенил -бензолэтанимидокислоты. Действуя как в фазе Б примера 6, но исходя из 27,92 г (трифторметил)-фенил -бензолацетамида и 22,9 г пентахлорида фосфора,в суспении в 170 см сухого толуола получают 30,4 г хлорангидрида (трифторметил )-фенил}-бензолэтанимидокислоты в)Этиловый эфир 2-Г2-фенил-1- (2-(трифторметил )-фениламино)- этил-1-илиден -малоновой кислоты. Действуя как в фазе в примера 6, но исходя из 30,4 г хлорангидрида (трифторметил)-фенил -бензолэтанимидокислоты и этоксимагнийорганического соединения этилового эфира малоновой кислоты, приготовленного из 2,68 г магния и 17,6 г этилового эфира малоновой кислоты, попу

чают 44,56 г этилового эфира 2- t2-фенил-1-(2-(трифторметил)-фениламино)-этил-1-илилен -малоновбй кислоты

г)Этиловый эфир 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты.

Действуя как в фазе г примера б, но исходя из 44,5 г этилового эфира 2- 2-фенил-1-(2-(трифторметил)-фениламино)-этил-1-илиден -малоновсй кислоты в 45 смдифенилового эфира,получают после хроматографии 12,7 г этилового эфира 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновойкислоты, т.пл. после перекристаллизации в этаноле.

д)4-Окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота.

Действуя как в фазе д примера 6, но исходя из 9,4 гэтилового эфира 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты,25,2 см раствора едкого натра при и 51 см этанола при , и, нагревая с обратным холодильником, по;зучают 7,3 г 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т,пл. 252°С.

Формула изобретения

Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты формулы I

R - трифторметил или водородj R,j - атом водорода или метил; . Кл - тиазолил или имидазолил; R д - атом водорода, гидроксил, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, фенил, бензиг при условии, что, если R/1 - трифторметил, то R. - атом водорода и R не является радикалом тиазолилом, их солей, отличающийтем, что кислоту формулы II

где R и RH имеют указанные значения,

или ее функциональное производное, подвергают взаимодействию с соединес нием формулы III

Н -N

«U

где R л и Roj имеют указанные значенид,

с выделением целевого продукта в

свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с. 384-390. .