Способ получения производных 3-хинолинкарбоновой кислоты Советский патент 1977 года по МПК C07D215/12 C07D213/75 C07D277/44 C07D263/48 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПР 3-ХИНОЛИНКАРБО КИСЛОТЫ Предлагается способ получения новых производных 3-хинолинкарбоновой кислоты, которые обладают болеутолянш ей активностью и могут найти применение в качестве лекарственных средств. Известен способ получения амидов реакций акошолиза карбонсяых кислся и их производных Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 3-хииолиикарбонсшой кислоты общей формулы 1 RI где RI находится в положении 7 или 8 и является галогеном трифторметильной, трифторметилтио- или трифторметоксигруппой; Rj - водород или алкил С) -С4 ; RS - тиазолил, пиридишь или оксаэолил, 10 15 20 25 ОИЗВОДНЫХ НОВОЙ заключающийся в том, что кислоту общей формулы 2 где Я имеет указанные значения, или ее производное подвергают взаимодействию с амином общей формулы 3 HNRjRa где Rj и Ra имеют указанные значения. Предпочтительно использовать в качестве производного кислоты 2 ее хлорангидрид и проводить процесс в среде пиридина при комнатной температуре. В качестве галогена RI предпочтителен хлор, в качестве алкила Rj - метил или зтил. Соединения общей формулы 1 образуют кислотно-аддитивные соли с такими мшшральными кислотами, как соляная, бромистоеодородная, серная или фосфорная, с такими органическими кислотами, как уксусная, бензойная, винная, фумаровая.

малеиновая, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота.

П р и м е р 1. 4 - Окси - 8 - трифторметил - N (2 - тиазолил - 3 - хинолинкарбок1 амид, хлорангидрид 4 - ОКСИ - 8 - трифторметил - 3 -хинолинкарбоновой кислоты.

Смешивают 0,5 г 4 - окси - 8 - трифторметил -хинолинкарбоновой кислоты с 5 мл гионилхлорида. Полученную суспензию перемешивают в течение

24час при комнатной температуре. Образующийся осадок отфильтровывают и промьшаюг, получают 0,4 г хлорангидрида 4 - окси - 8 - трифторметил - 3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 222 С.

4 - Окси 8 - трифторметил - N - (2 - тиазолил)-3 - хинолинкарбоксамид. При п емешивании вводят 16,92 г продукта, полученного как было указано, в 250 мл пиридина. Затем прибавляют 6,11 г 2-аминотаазола в 30 мл пирвдина. Получен ный раствор вьвдерживаюг при пфемешивании в течеш1е ночи. Упаривают тшридин и получают 27,77 г желтшатого остатка, к которому прибавляют 100 мл 10%-ного раствора углекислого калия и

25мл воды и перемешивают.

Полученный осадок отсасьгеанл, промьгеают водой и сушат. После перекристаллизации получают 10,4 г 4 - окси - 8 - трифторметил - N - (2 -тиазолил) - 3 - хинолинкарбоксамида, т. пл. 325°С.

Пример 2, 4- Окси - 8 - трифторметил - N -(2 - пириданил) - 3 - хинолинкарбоксамид.

Исходя из хлорангидрида 4 - окси - 8 - трифторметил - 3 - хинолинкарбоновой кислоты и 2- аминопиридина, в условиях, аналогичных примфу 1, получают 4 - окси - 8 - трифторметил - N - (2 - пириядинил) - 3 - хинолинкарбоксамид, т.пл. 335-336°С.

, Пример 3. 4- Окси - 8 - хлор - N - (2 тиазолил) - 3- хинолинкарбоксамид, хлорангщф ид 4 - окси 8 - хлор - 3 - хинолинкарбоновсй кислоты.

Смешивают 9,2 г 4 - окси - 8 - хлор 3 -кинолинкарбоновой кислоты с 100 мл хлористого тионила, полученную сушензию перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. ОбрЗг зующийся осадок отсасывают и промывают, получают 0,4 г хлорангидрида 4 - окси - 8 - хлор - 3 -хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 258° С.

4 - Окси - 8 - , хлор - N - (2 - тиазолил) - 3 кинолинкарбоксамид. К суспензии 7 г хлорангидрида 4 - окси - 8 - хлор - 3 - хинолинкарбоновой кислоты в 90 мл шфидина прибавляют при комнатной температуре 2,9 г 2-аминотиазола в 20 мл пиридина. Смесь перемешивают, фильтруют, прюмывают и сушат. Продукт кристаллизуня из диметилформамида и получают 6,5 г 4 - окси - 8 - хлор - N - (2 -тиазолил) - 3 - хинолинкарбоксамида, т.пл. выше 369° С.

Найдено, %: С 51,0; Н 2,7; СП 1,8; N13,6; S 10,4.

Вычислено, %: С 51,07; Н 2,64; СП 1,59; N 13,74; S 10,49.

Пример 4. 4- Окси - 7 - трифторметил - N -(2 - тиазолил) - 3 - хинолинкарбоксамид, хлорангидрид 4 - окси - 7 - трифторметил - 3 - хинолин-карбоновой кислоты.

Исходя из 4 - окси - 7 - трифторметил - 3 -хинолинкарбоновой кислоты в условиях примера 1 получают хлорангидрид 4 - окси- 7 - трифторметил-3 хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 323° С.

4 - Окси - 7 - трифторметил - N - (2 - тиазолил)- 3 - хинолинкарбоксамид. Исходя из 3,7 г хлорангвдрида 4 - окси - 7 - трифторметил - 3 хинолинкарбоновой кислоты и 1,35 г 2 - аминотиазола в условиях примера 1 получают 2,58 г 4 - окси -7 - трифторметил - N - (2 - тиазолил) - 3 .хинолинкарбоксамида, т.пл.выше 369° С.

Найдено, %: С 49,9; Н2,4; F 16,7; N12,6; 89,5.

Вычислено, %: С 49,56; Н 2,38; F 16,80; N 12,38; ,59,45.

Пример5.4- Окси- 7- хлор- N- (2- тиазолил)-

3 - хинолинкарбоксамид, хлорангидрид 4 - окси - 7 хлор - 3 - хинолинкарбоновой кислоты.

Исходя из 4 - окси - 7 - хлор - 3 - хкнолинкарбоновой кислоты, получают хлорангидрид 4 - окси 7 - хлор - 3 - хинолинкарбоновой кислоты, Т.ПЛ. 370 ° С.

4 Окси - 7 - хлор - N (2 - тиазолил)- 3 хинолинкарбоксамид. Исходя из хлорангидрида 4 -окси - 7 - хлор - 3 - хинолинкарбоновой кислоты и 2 - аминотиазола в условиях примера 1 получают 4 -окси - 7 - хлор - N - (2 - тиазолил) - 3 -хинолинкарбоксамид, т.пл, выше 370°С.

Найдено, %: С51,1; Н 2,6; С111,6; N i3,6; S 10,7.

Вычислено, %: С 51,07; П2,64; 0111,59; N 13,74; S 10,49.

Пример 6. 4- - 8 - трифторметил - N -(2 - оксазолил) - 3 - хинолинкарбоксамид.

Исходя из хлорангидрида 4 - окси - 8 - трифторметил - 3 - хино1шнкарбоновой кислоты и 2-аминооксазола в условиях примфа 1 получают 4 - окси в - трифторметил - N - (2 - оксазолил) - 3 -ышолинкарбоксамид, T.itn. 304° С..

Пример 7. 4- Окси - 8 - трифторметил - N чиетил - N - (2 - тиазолил) - 3 - хинолинкарбоксамвд.

Исходя из хлорангидрида 4 - окси - 8 - трифторметил - 3 - хинолинкарбоновой кислоты и N - метил

-2 - аминотиазола в условиях примера 1 получают 4- окси - 8 - трифторметил - N - метил-N - (2 -тиазолил) - 3 - хинолинкарбоксамид.

П р и м е р 8. Хлорангидрид 4 - окси В -трифторметилтио - 3 - хинолинкарбоновой кислоты,

В колбу вносят 3,65 г 4 - окси - 8 - трифторметилтио - 3 - хинолинкарбоновой кислоты и 50 мл бензола. К полученной суспензии добавляют 1,1 мл хлористого тионила и кипятят 2 час. При охлаждении получают осадок, который отфильтровываия и,

промывают безводным бензолом, а затем сушат.

Получают 3,66 г хлорангидрида 4 - окси - 8 -три( торметилтио 3 - хинолинкарбонотой кислоты, т-пл. 238-240° С.

4 - Окси - N - (2 - тиазолил) - 8 - трифторметилтио 3 хинолинкарбоксамид.

В колбу при перемешивании в токе азота вносят 3,66 г хлорангидрида 4 - окси - 8 - трифторметилтио - 3 - хинолинкарбожгаЫ кислоты в 30 Miin пиридина. Затем в полученную суспенздю добавляют 1,19 г 2-аминотиазола в 5 мл пиридина. Реакщюиную смесь перемеишваюг до утра. Растворитель отгоняют, обрабатьгаакя водшлм раствором поташа, выпавший осадок отфильтрсвыва вт, отжимают, о абатывают 10%-ным раствором поташа, промывают водсж и сушат. Получают 3,3 г вешества, которое кристаллизуют из этилацетата, и остается 1,93 г 4 - окси - N - (2 - тиазо;шл) - 8 ифторметилтио - 3 - хш1оли{всарбоксам1«$а, т.Ш1.вьпие 260°С.

П р и м е р 9. Хлоранпуфид 4 - окси - В -трифторметокси - 3 - хино;шнкарбо1 ой кислоты.

Исходя из 8 г 4 - окси - 8 - трйфтор1жтокси - 3 -хинолинкарбоьювой кислоты и 3,81 г хлористшх) тионила получают 7,8 г хлорангидрида 4 - сжси - 8 ифторметокси - 3 - хинолинкарбошжой кисяоты,тлл. 180° С.

4 - Окси - N - (2 - тиазолил) - 8 - трифторметокси - 3 - хиноданкарбоксамид. Исходя из 7,5 г хлорангидрида 4 - окси - 8 - трифторметокси - 3 -кинолинкарбонсяой кислоты и 2,57 г 2-аминагиазола в условиях примера 8 получают 5,7 г 5 - окси -N - (2 - тиазолил) - 8 - трифторметокси - 3 -хшюлинкарбоксамвда, т.пл. 305° С.

Формула изобретения 1. Спосс5б получения производных 3-хинош1нкарбоновой кислоты обшей формулы 1 ОН RS

ir т-

Ко

где RI находится в положении 7 ши 8 и является галогеном,трифторметпльной,трифтврметилти или трифторметоксигруппой;

R2 - водород или алкил Ci -С ; RS - тиазолил, пиридинил или оксазошл отличающийся тем, что кислоту общей (формулы 2

ОН

ЙООН

где R имеет указанные значеш1я, или ее производное подвергают взаимодействию с амином обшей формулы 3

HNRjRa где Ва и R3 имеют указанные значения.

2.Способ по п. 1,отлнчаюшийся тем, что пронзводньн. кислоты общей формулы 2 яв;мется хлорангидрид.

3.Способ по пп. 1и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в шфидине при комнатной телшфатуре.

Источники информации, принятые во внима1ше при экспертизе:

1. Болер К., Пирсон Д., Органические реакции, М., Мир, 1973, ч. 2, с. 388.