Способ получения производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D215/26 A61K31/4709 A61P19/02 

ы

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты общей ф-лы @ где X - 8-CF 3 или 7-галоген

R 1 - тиазолил

R 2 и R 3 - одинаковые или разные - H, C 1-C 4-алкил, -C(O)-R 5 при R 5 - C 1-C 4-алкил или арил или (R 2+R 3) - остаток ацетонида

R 4 - C 1-C 4-алкил, обладающих болеутоляющей и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой соединения общей ф-лы @ где X и R 4 см.выше

X 1-галоген

R 3 - C 1-C 4-алкил, соединением ф-лы CH 3-C(O)-NHR 1, где R 1 - см.выше, щелочным агентом (для циклизации), трет-бутилатом калия (повторная циклизация) в среде органического растворителя, кислотой для получения соединения с R 2-H и R 3 - C 1-C 4-алкил и его выделением или превращением R 3 в водород, который может быть превращен в простой или сложный эфир одной или двух гидроксильных групп, или обработкой ацетоном в присутствии кислого агента получают соответствующий ацетонид, или обработкой кислотой R 5-C(O)-OH с выделением целевого продукта. Новые соединения активны при артритах в большей степени, чем известный индометацин, и являются малотоксичными веществами. Так, эти вещества в 40 раз лучше переносимы, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты, ббладающих болеутоляющими и противовоспалительными свойствами при хронических воспалениях.

Цель изобретения - синтез новых соединений ряда 4-оксихинолинкарбо- новых кислот, по своим противовоспалительным свойствам превосходящих применяемьй препарат индометацин.

Пример К 4-Гидрокси-2(1-ги рокси-2-метоксиэтил)-N-(2-тиазолил)- -8-(трифторметил)-3-хинолинкарбокса- мид.

Стадия А: 2- С(2-хлор-3-метокси-1- -оксопропил)амино -Ь-OKCO--N( 2-тиазолил )-3-т рифторметилбензолпропана мид.

При 0°С вводят 350 см-5 н-бутилли- тия в растворе в гексане в суспензию 34 г 2-ацетиламинотиазола в 1100см5 тетрагидрофурана. Охлаждают до -70- 75°С и прибавляют раствор 36,78 г 2-(1-хлор-2-метоксиэтил)8-трифтор- метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она - продукта, полученного исходя из 2-хлор- -3-метоксипропановой кислоты и 2-ами но-3-трифторметилбензойной кислоты в 250 тетрагидрофурана.

Полученный раствор выпивают в вод ,ный раствор соляной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают 1 н.соляной кислотой, , сушат, концентрирую под уменьшенным давлениемо

Полученный остаток превращают в тесто в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 33,35 г целевого продукта, плавящегося при .

Найдено, %: С 45,6; Н 3,4; N 9,0; F 12,4; С1 7,8; S 7,8.

(449,845)

Вычислено, %: С 45,39, Н 3,36, N 9,34; F 12,67; С1 7,88; S 7,13.

Стадия Б: 2-(1-хлор-2-метокси- этил)4-гидрокси-М -(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

В течение 30 мин нагревают с реф- люксом 33,35 г продукта стадии А и 10 г диметиламинопиридина в 300 см тетрагидрофурана.

Охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды и 2 н, раствора соляной кислоты, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, сушат и- концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток cry-1 щают в эфире, отсасывают, промывают, сушат при 60°С под уменьшенным давлением и получают 28,2 г целевого продукта, плавящегося при 186 С„ „

Q

п

5

0

5

0

5

Стадия В: 1,3-дигидро-3-(метокси- мегап)-1- Г(2-тиазолил)имино 1-5-три- фторметилфуро-(3,4 б)-хинолин-9-ол.

В течение 30 мин нагревают с реф- люксом 23,9 г продукта стадии Б и 7,7 г третбутилата калия в 550 см диоксана. Диоксан удаляют под уменьшенным давлением, остаток забирают в смесь воды и 2 н. раствора соляной кислоты, нерастворимое вещество экстрагируют смесью этилового э$нра уксусной кислоты и тетрагидрофурана (80 - 20)0 Органический слой промывают водой и соединяют водные слои.

Водный слой нейтрализируют прибавкой водного раствора (насыщенного) бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 22 г целевого продукта.

Стадия Г: 4-гидрокси-2-(1-гидро- кси-3-метоксиэтил)-М-(2-тиазолил)- -8-(трифторметил)-3-хинолин карбокса- мид.

При комнатной температуре перемешивают 16ч раствор, содержащий 22 г продукта стадии В, 70 см5 воды, 130 см концентрированной соляной кислоты.

Полученный осадок отсасывают, промывают его водой, забирают его в 200 см3 воды, экстрагируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты и тет- рагидрофуран (50 - 50), органический слой промывают водой, сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 15 г продукта, которьй очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния под давлением (элю- ант : этиловый эфир уксусной кислоты) с Получают 12,5 г продукта, который сушат в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 100°С„

Получают 11,83 г цепевого продукта, плавящегося при 216 - 218°С.

Найдено, %: С 49,5; К 3,4; N 10, F 13,9; S 7,7.

)4 04N3F3S (413,384)

Вычислено, %: С 49,39; Н 3,41, N 10,16, F 13,76, S 7,76.

Пример 2. 2-(1,2-Дигидрокси- этил)-4-гидрокси-И-(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

В инертной атмосфере медленно вводят 6,7 см иодида триметилсилана в смесь, содержащую 6,5 г продукта при

515

мера 1 и 120 смЭ ацетонитрила, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, выпивают на 400 смэ воды, содержащей 50 см3 бисульфата натрия.

Перемешивают 45 мин при комнатной температуре полученную суспензию, прибавляют 100 смэ этилового эфира, перемешивают 30 мин, отсасывают, промывают водой и сушат под уменьшенным давлением при 75°С в течение 16 ч. Получают 5,9 г продукта, которые растворяют в 75 см5 диметилформамида, отфильтровывают, к фильтрату прибавляют эфир, ледянят, отсасывают полученные кристаллы, промывают эфиром, сушат при под уменьшенным давлением и получают 4,86 г целевого продукта, плавящегося при .

Найдено, %: С 48,OJ Н 3,0, N 10,4, F 14,1; S 8,0.

С &Н«НзР3048 (339,356)

Вычислено, %: С 48,12; Н 3,03, N 10,52; F 14,27, S 8,03.

П р и м е р 3. 2-(1,2-Дигидрокси- пропил)-4-гидрокси-М-(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.

Стадия А: |3-оксо-2 Г(1-оксо-2-бу- тенил)-амино -М-(2-тиазолил)-3-три- фторметил бензол пропанамид.

Действуют, как указано в стадии А примера 1, но исходя из 19,44 г 2-ацетиламинотиазола и 17,3 г 2-(1- -пропенкл)-8-трифторметил-4Н-3,1-бен- зоксазин-4-она0 Получают 19,03tr целевого продукта, плавящегося при 206 - .

Стадия Б: 4-гидрокси-2-(1-пропе- нил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3- -хинолин карбоксамид.

17,5 г продукта стадии А в растворе в 175 см5 диметилацетамида прибавляют к смеси, содержащей 2,11 г гидрида натрия в 50%-ной дисперсии в масле и 100 смэ диметилацетамида. Нагревают до 120°С и выдерживают при этой температуре 30 мино

Охлаждают раствор, затем выливают его на смесь воды и 2 н„ соляной кислоты Отсасывают полученный осадок, промывают его водой, сушат его при 80°С под уменьшенным давлением и получают 16,7 г целевого продукта, плавящегося при 2651.

Стадия В: 1-(1,2-дигидроксипропил) -4-гидрокси-и-(2-тиазоли)-8-трифтор- метил-3-хинолинкарбоксамид.

В инертной атмосфере при перемешивают 1 ч смесь, содержащую 12,2 г

0

5

5

749

,

продукта стадии Б в 300 см3 хлористого метилена, 9,16 г хлористого метил- бензиламмония и 6,32 г перманганата калия.

Прибавляют 150 см3 ледяной воды, а затем 150 см3 раствора бисульфида натрия, отсасывают полученное нерастворимое вещество, промывают его водой, частично растворяют его в тетра- гидрофуране.

Сушат органический раствор, концентрируют его под уменьшенным давлением и получают 5,8 г сырого продукта, который растворяют в теплом ди- метилформамиде. Полученный раствор фильтруют, концентрируют его до 40 см, прибавляют 60 см3 этилового эфира, ледянят, отсасывают крис- 0 таллы, промывают их эфиром, сушат их при 100°С под уменьшенным давлением. Полученный продукт растворяется в тетрагидрофуране.

Фильтруют, концентрируют под уменьшенным давлением, сгущают остаток в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают, промывают, сушат при 100°С под уменьшенным давлением и получают 3,04 г целевого продукта, плавящегося при 275°С.

Найдено, %: С 49,3; Н 3,3; N 10,1; F 14,1; S 7,8.

С THrt (413,384)

Вычислено, %: С 49,39, Н 3,41; N 10,16; F 13,79, S 7,76.

П р и м е р 4. ,2-Бис-(1-оксо- пропокси)этил7 4-гидрокси-Ы-(2-тиазолил )-8-трифторметил-3-хинолинкар- боксамид.

При 20°С смешивают 2,15 г полученного в примере 2 продукта, 70 см хлористого метилена и 0,96 см3 про- пионовой кислоты. По истечении 5 мин прибавляют 2,9 г дициклогексилкарбо- диимида, а затем 2,4 г диметиламино- пиридина и выдерживают при перемешивании 1 ч 30 мин. Фильтруют, промывают фильтрат насыщенным водным раствором карбоната натрия, водным раст- п вором соляной кислоты, а затем водой. Сушат, упаривают досуха и остаток перекристаллизуют в ацетонитриле. Получают 1,34 г целевого продукта. Т.пл. .

Найдено, %: С 51,7; Н 3,9; N 8,1, S 6,2; F 11,1.

CQQHuoF3N3ObS (511,479)

Вычислено, %: С 51,66, Н 3,94, N 8,22; g 6,27; F 11,14.

0

5

0

IT р и -м е р 5. 2-С2-Метокси-1-(1- -оксопропокси)этил -4-гидрокси-М-(2- -тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолин- карбоксамид.

Действуют согласно способу, описанному в примере 4, употребляя на исходе 2 г продукта, полученного в примере 1. 0,4 см пропионовой кислоты, 1,2 г дициклогексилкарбодиими- да и 0,3 г диметиламинопиридина. После кристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты получают 1 г целевого продукта. Т.пл. 190°С.

Найдено, %: С 51,5; Н 4,0; F 11,9; м 8,9, S 6,5.

CieHieF N305S (469,442)

Вычислено, %: С 51,17; Н 3,87, F 12,14; N 8,95, S 6,83.

Пример 6. 2- 0,2-(Дибeнзoил- oкcи)этилД-4-rидpoкcи-N-(2-тиaзoлил)- -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют согласно способу, описанному в примере 4, исходя из 0,5 г полученного в примере 2 продукта, 0,37 г бензойной кислоты, 0,67 г ди- |.циклогексилкарбодиимида и 0,075 г диметиламинопиридина. Получают 0,8 г сырого продукта, который растворяют в 15 см5 тетрагидрофурана. Прибавляют 0,3 смэ 5,7 н. раствора соляной кислоты в этаноле. Образованные кристаллы отсасывают и растворяют в смеси этилового эфира - воды. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, прибавляют этиловый эфир, охлаждают до 0°С в течение 2 ч, отсасывают кристаллы и сушат их. Получают 0,33 г целевого продукта. Т.пл. 240°С.

Найдено, %: С 59,2, Н 3,2; N 6,9,

19,6, S 5,4.

CteHeeF9N306S (607,563)

Вычислено, %: С 59,31, Н 3,32, N 6,91,- F 9,38,г S 5,28.

Пример. 2-Јl,2-(Диaцeтилoк- cи)этилl-4-rидpoкcи-N-(2-тиaзoлил)- -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.

Действуют согласно способу, который описан в примере 4, исходя из

2г полученного в примере 2 продукта, 0,7 см уксусной кислоты, 2,7 г ди- циклогексилкарбодиимида и 0,3 г диметиламинопиридина. Получают 0,9 г сырого продукта, содержащего малое количество дициклогексилмочевины, которую удаляют промыванием тетрагидро- фураном, перекристаллизацией в ди

5

0

5

метилформамиде, а затем образованием хлоргидрата в тетрагидрофуране, к которому прибавляют этанолового раствора соляной кислоты. После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 0,38 г целевого продукта. Т.пл. .

Найдено, %: С 49,4; Н 3,2; N 8,4; F 11,9, S 6,8.

C H FsNgOeS (483,432) Вычислено, %: С 49,69; Н 3,34; N 8,69; F 11,79; S 6,63.

ПримерЗ. 2-(2,2-Диметил-1,3- -диоксолан-4-ил)-4-гидрокси-М-(2-тиа- золил)-8-трифторметил-3-хинолинкар- боксамид.

3 г полученного в примере 2 продукта вводят в суспензию в 80 см ацетона. Нагревают с рефлюксом, а затем прибавляют 0,3 г паратолуол- сульфоновой кислоты и выдерживают рефлюкс в течение 5 ч. Охлаждают до 20°С, отсасывают и сушат кристаллы под уменьшенным давлением. Растворяют в 100 см-5 тетрагидрофурана, нагревая до 40°С, фильтруют, концентрируют до половины объема, охлаждают до 20 °С и прибавляют этиловый эфир. 0 Отсасывают кристаллы, промывают их этиловым эфиром и сушат. Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 250°С.

Найдено, %: С 51,8; Н 3,5; N 9,4; F 12,8; S 7,1.

CigH 6F3N304S (439,417) Вычислено, %: С 51,94; Н 3,67; N 9,56«, F 12,97; S 7,30.

П р и м е р 9. 4-Гидрокси-2-(1- -гидрокси-2-метоксиэтил)ЧМ-(2-тиазо- лил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид. Стадия А:

2- (2-хлор-3-метокси-1-оксопро- пил)-амино - &-оксо-М-(2-тиазолил)- -4-хлорбензолпропанамид.

Действуют как и в стадии А примера 1, исходя из 2-(1-хлор-2-метокси- этил)-7-хлор-4Н-3,1-бензоксазин-4- -она. Т.пл. . Получают целевой продукт, плавящийся при 180°С с выходом 76%.

Стадия Б: 2-(1-хлор-2-метокси- этил)-4-гидрокси -(2-тиазолил)-7- -хлор-3-хинолинкарбоксамид.

Действуют как и в стадии Б примера 1. Продукт употребляется для следующей стадии без его выделения.

Стадия В: 1,3-дигидро-3-(метокси- метил)-1- |(2-тиазолил)-иминоЗ-6-хлор- фуро-Ез,4-6 Т-хинолин-9-ол.

5

0

5

0

5

Действуют аналогично способу, описанному в стадии В примера 1 без промежуточного выделения хинолина стадии Б, Реакцию ведут с рефлюксом с тетрагидрофураном в течение 24 ч. Получают целевой продукт с выходом в 65%. Т.пл. 2706С.

Стадия Г: 4-гидрокси-2-(1-гидрок- си-2-метоксиэтил)-М-(2-тиазолил)-7- -хлор-3-хинолинкарбоксамид.

Действуют аналогично способу, описанному в стадии Г примера 1, выдерживая при перемешивании в 6 н. соляной кислоте 36 ч. Получают целевой продукт. Т.пл. 270°С.

Предложенный продукт по крайней мере в 40 раз лучше переносим, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.

Фармакологическое изучение.

Противовоспалительная активность: наведенный хронический артрит (профилактическое лечение).

Инъекция адъюванта типа Freund, вызывающего артрит, в заднюю лапу вызывает у крысы быстрое появление первичного воспалительного заболевания в этой лапе, затем после времени скрытого периода 13 - 15 дн возникает вторичньй артрит, приобретенный другой задней лапой. Тест осуществляют на самцах крыс в возрасте 42 - 50 дн, которые получают-внутриподош- венную инъекцию мл адъювант а типа Freund (суспензия в вазелиновом масле 6 мг на мл умерщвленных My co- bacterium butyricum).

Животные получают изучаемый продукт перорально, начиная со дня О (день инъекции адъюванта) вплоть до дня накануне умерщвления животных для.опытов, осуществляемых в день 17 Артритные контрольные животные, нор- мальные-(здоровые) контрольные живот- ные получают только эксципиент. Кри

степень изъязвления Х«число крыс, имеющих язву . пл

-------------------------л.--------- - jp e

ЧИСЛО КрЫС

Доза, соответствующая индексу изъязвления 100 или ДИ 100 определяется графически (индекс изъязвления максимально составляет 300)

Продукт примера 2 ДИ 100 мг/кг

200

Индометацин5

Пироксикам9

Полученные соединения малотоксичны.

0

5

0

5

5

0

5

0

териями оценки активности изучаемых веществ являются увеличения объема задних, в которые произведена инъекция (первичное и вторичное воспаление) и в которые не произведена инъекция (вторичное воспаление) лап по отношению к среднему объему соответствующих лап контрольных животных.

Определяют ДА so т„е. дозу, которая снижает на 50% увеличение объема задних лап обработанных животных по сравнению с контрольными животными.

t

Найденные величины ДА50 составляют около 2, 0,7, 3, 1 и 5 мг/кг соответственно для продуктов примеров 1-5.

Найденные значения ДА5& соответственно для индометацина и пироксикама составляют 0,6 и 0,8 мг/кг.

Желудочный ульцерогенный эффект.

Эффект исследуют на самках крыс весом 120 - 150 г при водной диете начиная с 24 ч с момента обработки и распределяя их по блокам.

Продукты вводят перорально. Спустя 7 ч животных умерщевляют, и их желудки, вскрытые по большой кривизне, промывают изотоническим раствором хлорида натрия и расширяют путем обтирания ватным тампоном, пропитанным тем же самым раствором.

Значительность язвенных поражений по числу .и высоте оценивают согласно шкале 0-3 двумя постоянными наблюдателями обработок: оценка 1 указывает на наличие подлинной язвы или нескольких точкообразных изъязвлений.

Для того, чтобы также учитывать процент крыс, имеющих язвы (степень изъявления выше 0,5: оценка, которой приписывается гиперемии или пете- хии, часто встречающимся у контроль- , ных. живютных, взятых натощак, индекс . изъязвления рассчитывается для каждой группы согласно формуле

50 Формула изобретения

Способ получения производных 4-ок- .сихинолинкарбоновой кислоты общей формулы

ОН

55x v- v-CONHRl

N

CH-CH-Rct OR2 OR3

CD

111584749

е X - .трифторметил в положении 8 или галоген в положении 7, RJ - тиазолил,

и R-j - одинаковые или различные и означают водород, Сх-С4-алкил или С - RS,

ч О

где Rs - С,-С4 алкил или арил, или R.2. и Ra образуют остаток ацетонида R4 водород или С -С4 алкил, тличающийся тем, что единение общей формулы

О

ю

ю

(и)

У- CH-CH-OR115 г

Ч

R

где X и R имеют указанные значения;

R - Сц -С4 алкил;

Х - галоген,

Подвергают взаимодействию с соедине- 1{ием формулы

СН3 CONHR,

(III)

де R имеет указанные значения,

Й полученное соединение общей форму- 3Q щением в простой или сложный эфир од- лыной или двух гидроксильных групп

для получения соединений формулы (I), где R0 и/или Ra одинаковые или разные и означают С -С4 алкил, арил или ,е группу - С - , с выделением целево0 продукта или, при необходимости,

соединение формулы (I), где Rg и R - водород, обрабатывают ацетоном в при4Q сутствии кислого агента для получения соответствующего ацетонида, или с обработкой кислотой формулы Rg- COOH для получения соединений формулы (I), где X, R , R4 имеют указанные значе-45 ния Кз С(-С4 алкил; RЈ-С - С - Rg,

О с выделением целевого продукта

COClb-CONH-Rt (iv) II,

х -ш-с-ш-сн-о о it Яц

t

где X, R|, X), Rj, R4 имеют указанные

значения,

подвергают циклизации в присутствии щелочного агента с образованием соединения общей формулы

ОН(V)

1 ,CONH-RI

N -r,H-i:N-UH , Xi Щ

X

2

где X, Rj, Xf, ., R 3 имеют указанные

значения,

которые циклизуют в присутствии трет- -бутилата калия в среде органического растворителя с получением соединения общей формулы

он N-RI о

(VI)

CH-OFU

i 5

где Х{, RI, R3 R4 имеют указанные

значения,

которые обрабатывают либо кислотой для получения соединения формулы (I), где X, R и R4 имеют указанные значения; Rg водород; R - С -С4 алкил, с выделением целевого продукта или с превращением соединения формулы (I), где Rэ - Сь-Сд-алкил, в соединение формулы (I), где R3 водород, с выделением целевого продукта или с превращением соединения формулы (I), где RS - 1,4-С4-алкил, в соединение формулы (I), где RJ - водород, с выделением целевого продукта или с превра