Способ получения кортикоидов Советский патент 1981 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДОВ

1 , изобретение относится к новому способу получения кортикоидов офщей формулы

OCHgOKf

где У и Z вместе - углерод-углеродная связь; R - прерываемая атомами киелорода С-).0-алкильная группа; R- - агом. водорода, атом фтора, , атом хлора или С -ацилоксигруппа.

Известно, что кортикостероида облгщгиот выраженным антивоспалительным действием Ш

Известна реакция.дег(Ц1рогалогеиирования с использованием хлористого лития 2J ,

Цель изобретения - расширение средств воздействия на живой орга низм.

Указанная цель достигается способом получения новых кортикоидов общей форму/ш . 1, где Y , Z, R н R /j. Ю4еют вышеуказанные значения, основанньм на известной реакции дегидрогалогенирсжания с использованием хлористого лития и заключающимся в том,что от 9-галогенстероида общей формулы Г , где R и RjL имеют вшиеуказанное зна10чение, - атом хлора или атом брома и Y - атом водорода, отщепляют нг в присутствии хлористого лития и вьщеляют целевой продукт.

15

П р. и м е р 1. а) 1,8 г 21-ацет,сжси-17с1.- (1,3,6-триоксагептил) -1,4, 9 прегнатриен-3,20-дйона растворяют в 18 мл дноксана и смешивают с 1,6 г Ы-бромсукцинимида. После добавления

20 несколькими порциями 8,5 мл 10%-ной водной перхлорной кислоты реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при ксялнатной температуре и выливают в насыщенный раствор повареь

25 ной соли и бисульфита натрия в ледяной воде. Получают 2,3 г сырого 21ацет жси-9«1-бром-110-окси-17е1-( 1,3, б-трисжсагептил)-1,4-прегнадиен-З,20диоиа.

30 в) 2,0 г вышеназванного сырого продукта растворяют в 20 мл гексаметилтриамидафосфорной кислоты и перемешивают с 2,4 г хлористого лития в течение -получаса -при .. Целевой продукт высаживают в насы в енном растворе поваренной соли в ледяной воде и очищают колоночной хроматографией на 350 мг,силикагеля с элюцией смесью метиленхлорид-ацеток (85-15). выход 570 мг 21-ацетокси-11(г1-окси-17с(,- (1,3, 6-триоксагептил 1,4,8-прегнатриен-З,20-диона с точкой плавления . Пример 2. а) Аналогично примеру 1а 1 ,Oг21-фтop-17oL-мeтoкcимeтoкcи-l ,4,9-прегнатриен-З,20-диона обрабатывают 900 мг N-бром-сукциними да и 5 мл 10%-ной водной перхлорной кислоты. Выделяют 1,1 г 9oU-6pOM-21фтор-11р -окси-17с1-метоксиметокси-1,4 прегнадиен-3,2b- диона. в) 1,1 г сырого 9с -бром-21-фтор11 Ь-окси-17с1-метоксиметокси-1,4-прег надиен-3,20-диона обрабатывают 1,4 г хлористого лития аналогично примеру 1в. Получают 21-фтор-11(Ь-окси-17 1/метоКси-1,4,8-прегнатриен-З,20-дион с выходом 490 мг. Точка плавления . Пример 3. а) 3,3 г 21-хлор 17в1-окси-1, 4,9 прегнатриен-3,20-дио на вводят во взаимодействие с формал дегадметилацетёшем. Выделяют 2,4 г 21-хлор-17 зи-метоксиметокси-1,4,9прегнатриен-3,20-дИона. в) 1,4 г 21-хлор-17о1-метоксимето си-1,4,9-прегнатриен-З/20-диона обрабатывают N-бромсукцинимидом в условиях примера 1а и вьвдёляют 1,7 г 9а/-бром-21-хлор-11-|%-окси-17о1-меток симетокси-1,4-прегнатриен-З,20-дион в виде сырого продукта. с) В УСЛОВИЯХ примера 1в 1,7 г 9 -бром-21-хлор-11|Ь-окси-1751-метокс метокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывёиот 2,1 г хлористого лития Сырой продукт очищают колоночной хр матографией на 300 г силикагеля с элюцией смесью метиленхлорид-ацетон (Концентрация ацетона 0-8%). Выход 530 мг 21-хлор-11(Ь-окси-1711.-метокси метокси-1,4 ,8-прёгнатриен-3,20-дион Тонка плавления 166С. Кортикоиды оейдей формулы I при локальном применении обладают выраженншл антивоспалительным действием а также благоприятным различием меж ду желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием. Локальное действие определяли с помощью Tecta на сужение сосудов сл дующим образом. Тест проводили со здоровыми испы туемыми по 8 штук обоего пола, кото рые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки. Сужение сосудов оценивали визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия: 1 абсолютное побледнение, 2 небольшая остаточная эритема, 3 средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи,4 эритема с небольшими осветлениями, 5 никакого побледнения или усиления эритемы. В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяли дифлюкортолон-21-валериат ( -6ot, 9 1-дифтор-11р-окси-16о1.-метил-21-валерилокСИ-1-, 4-прегнадиен-З, 20-дион-ДФВ). Находили разность & в средних степенях действия ДФВ, определенных в отдельных рядах исследований и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сргшнении с ДФВ, отрицательные отклонения - неблагоприятную оценку. В таблице приведены результаты тестов , которые получали при обработке испытуе1 Ф 1х препаратами, содержавшими ОД рм активного вещества. Системное действие соединений определяли с помощью теста на дополнительный отек следующим образом. Крыс весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъецировали 0,1 мл 0,5%-ной суспензии НусоЬасterlum bytyricum в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряли объем лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измеряли объем лапы для определения размера отека.. Затем орально или подкожно крысам вводили различные количества испытываемого вещества - растворенного в смеси из 29% бензилбензоата и- 71% касторового масла. После последующих 24 ч вновь определяли объем лапы. Контрольные экземпляры обрабатывали таким же образом, но им инъекцировали свободную от испытываемого вещества смесь бензилбензоата с касторовым маслом. Из полученного объема лапы определяли количество испытываемого BeinecTва, необходимого для достижения 50%нбгО уменьшения объема экспериментально полученного отека лапы. В таблице приведены результаты тестов , причем вещества сравнивали с аналогичными по структуре, ранее известными кортикоидами, содержащимися в кся мерческих препаратах, в частности, с ll(i, ,, 21 триокси-1,4-прегнгшиен-3,20-дионом(преднйзолон). Формулаизобретения Способ получения кортикоидов обшей формулы, OCHiOIif Z вместе - углерод-углеродная СВЯЗЬ} R - прерываемая атомами кислорода С.д-алкильная группа; R - атом водорода, атом фтора, атом хлора или С -ацилоксигруппа, отличающийтем, что «от 9-галогенстеррида .. , . , .. общей формулы t, где .R и R-j имеют 20 5 Q ышеуказанное значение, г - атом хлоа или атом брома и Y - атом водороа, отщепляют Н2 в присутствии хлорисого лития и вьшеляют целевой продукт. Приоритет .по признакам: 25.01.78R - прерываемая атомом кислорода С.-алкильная группа 19.12.79R - прерываемая атомом кислорода Ст-С -алкильная группа Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Медицина, М., 1972, т. 2, 94-108. V .. «.1рЧ« 2. Физёр Л. и физер М. Реагенты для органического синтеза. Мир, 1970, т. 2, с. 204.