Способ получения производных 9-хлорпреднизолона Советский патент 1980 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

Фармакологические свойства соединений были проверены следукадими экс периментами.

а)Противовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс

Проверяемое вещество растворяют в раздражающем средстве, состоящем из 4 частей пиридина, 1 части дистиллированной воды, 5 частей эфира и 10 частей 4%-ного раствора кротонового масла в эфире. Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживаются внутренними сторонами пинцета, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 секунд на правом ухе самца крысы,массой 1001бО г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается. Через 3 ч после применения животных умерцвляют и из правого уха вырезают кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков из правого и левого ушей является показателем образовавшегося отека.

Определяют дозу проверяемого вещества, при которой через 3 ч наблюдается 50%-ное торможение образования отека.

б)Противовоспалительные свойства присубкутанном применении в лапу крысы.

Крысам SPF массой 130-150 г для создания очага воспаления в заднюю правую лапу инъецируют 0,1 мл 5%-ног раствора суспензии Mycobacterium bytyricum (получена от американской фирмы Difko). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем лапы для определения размера отека измеряют вторично. Затем крысам инъецируют субкутанно различные количества проверяемых веществ, растворенных в смеси из 29% бензилбензоата и 71% касторового масла. Через следующие 24 ч объем лапы измеряют снова.

Контрольные животные подвергают аналогичной обработке с той разницей что им инъецируют смесь бензилбензо ата с касторовым маслом без проверяемого вещества.

Из получаемых объемов лап обычным путем определяют количество проверяемого вещества, которое необходимо для 50%-ного заживления отеков лап.

в)Тимолитическое действие после орального применения.

У крысы SPF массой 70-110 г под действием наркоза нарушается работа адреналинового аппарата. 6 животных в кёикдом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дня перорально вводят проверяемое вещество. На четвертый день живот- . ных умерщвляют и определяют массу тимуса. Контрольных животных обрабатывают таким же способом, но получают только смесь бензилбензата

и касторового масла без проверл :- мого вещества. Из полученных данных о массе тимуса обычным путем определяют количество проверяемого вещества, при котором набf людается 50%-ный тимолиз.

В качестве сравнительного вещества в этих экспериментах используют структурный аналог 9-хлорпреднизолона и его 21-ацетат, а также Q беклометазон-17,21-дипропионат ( 9с -хлор-11;3-гидрокси-16/3-метил-17,о(, 21-ДИПРОПИОНИЛОКСИ-1,4-прегнадиен-3,20-дион).

Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице. 5 к аналогичным результатам приходят, если выясняют фармакологичесjKoe действие производных 9-хлорпреднизолона с помощью вазоконструкционных экспериментов и экспериментов с удерживанием в организме натрия и калия.

Эти новые соединения пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной 5 обработки контактных дерматитов, экземы различных видов, невродерматозов, эритродермии, ожогов.

Пример 1. а) 25 г ll.lloL, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З,20Q -диона обрабатывают с ангидридом масляной кислоты, после чего получают 23,1 г 21-бутирилокси-11;в, 17о(-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона.

t б) В суспензию из 24 г хлорида меди в 480 мл абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при ОС по каплям добавляют 100 мл 5%-ного раствора метиллития в эфире. Затем охлаждают смесь до минус 30°С и об0, рабатывают ее раствором 22,3 г 21-бутирилокси-11;в,17о -дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона. Смесь перемешивают в течение 4 ч до тех . пор, пока не перегруппируется первоначально образовавшийся 11й-гидрокси -17аг, 21 (1-гидрокси-бутилидендиокси) 1,4-прегнадиен-З,20-дион.Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, экстраги0 РУЮТ метиленхлоридом, промывают органическую фазу, концентрируют ее под вакуумом и получают 20,3 г 17о -бутирилокси-11, 21-дигидpoкoи-l,4-пpeгнaдиeн-3,20.-диoнa в виде

f пыоого продукта.

в) 20 г полученного сырого продукта обрабатывают уксусным ангидридом, после чего получают 14,2 г 21-ацетокси-17с -бутирилокси-11 л-гидрокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона.

0 г) 5,4 г хлорида метансульфоновой кислоты добавляют по каплям в раствор 10 г 21-ацетокси-.17(/-бутирилокси-ЩЗ-гидрокси-, 4-прегнадиен-3,2О-диона с 50 мл диметилформамида

5 и 11 мл пиридина при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 85°С, затем после охлазэдения выливают ее в ледяную воду, обрабатывают, как указано в примере 3, и получают 6,5 г 21-ацетокси-17о -бутирилокси-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта,

д) 6 г полученного таким образом сырого продукта суспендируют в 80 мл диоксана и обрабатывают 5,6 г N-хлорсукцинимида. Затем в течение 10 мин при 20 С по каплям добавляют 42 мл 10%-ного водного раствора перхлорной кислоты в смесь, перемешивают в ее в течение 3 ч при и выливают ее в раствор 2,5 г гидросульфита натрия и 400 мл воды. Выпавший в осадок продукт отсасывают, как описано в примере 3, обрабатывают и получают 3,1 г 21-ацетокси-17 -бутирилокси-9о -хлор-11)3-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона. Т.пл. 215°С.

Пример 2. а) 9,5 г 17о -бутирилокси-11,21-ДИГИДРОКСИ-1,4-прегнадиен-З, 20 диона обрабатывают тримет-илуксусным ангидридом и получают 6,3 г 17о -бутирилокси-11Я-гидрокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

б) 6,0 г 17о(-бутирилокси-11;3-гидрокси-21-триметилокси-1,4-прегнадиен-З ,20-диона обрабатывают хлоридом метансульфоновой кислоты и получают 3,4 г 17о(-бутирилокси-21-триметилацетокси-1,4 , 9 ( I I ) -прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта.

в) 3,0 г полученного сырого продукта обрабатывают в условиях примера 1д и подвергают 1,1 г 17о(-бутирилокси-9о -хлор-11 гидрокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Т.пл. 259°С.

Пример 3. а) 14,1 г 17о -бутирилокси-11 , 21-ДИГИДРОКСИ-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого продукта, полученного в примере 1а, обрабатывают ангидридом энантовой кислоты и получают 8,2 г 17of-бутирилокси-21-гептаноилокси-11 -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона

б)7,6 г 17о(-бутирилокси-21-гептаноилокси-11р-гидрокси-1,4-пре надиен-3,20-диона в условиях примера 1г обрабатывают и получают 3,9 г 17р -бутирилокси-21-гептаноилокси-1,4,9(1I)-прегнатриен-3,20-диона

в виде сырого продукта.

в)3 г полученного таким образом сырого продукта обрабатывают N-хлорсу кцинимидом и получают 950 мг 17оС-бутирилокси-9 -хлор-21-гептаноилокси-11 8-гидрокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона.

Пример 4. а) В условиях .примера 16 20 г 11,17с/-дигидрокс 1-21-Вс1лерилокси-1,4-прегнадиен-З;, 20-диона обрабатывают диметилкупратом лития и получают 18,6 г 11/3,21-дигидрокси-17о -валерилокси-1,4-прегнациен-3,20-диона в качестве сырого продукта.

б) 18 г полученного сырого продукта обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты и получают 10,8 г 11Д-гидрокси-21-пропионилокси-17о(-валерилокси-1,4-прег1 адиен-3,20-диона.

в)9 г 11о -гидрокси-21-пропионил окси-17о -валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в условиях примера 1 г обрабатывают хлоридом метансульфоно вой кислоты и получают 4,9 г 21-пропионил-17(/-валерилокси-1,4 ,9 (I I)-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта.

г)4,0 г полученного сырого продукта в условиях примера 1д обрабатывают и получают 1,4 г 9с -хлор-11 3-гидрокси-21-пропионилокси-17о -валерилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона. Т.пл. 242°С.

Пример 5. а) 17,2 г 11,215 -дигидрокси-17о(-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого продукта обрабатывают ангидридом валериановой кислоты и получают 9,7 г 11/3-гидрокси-17о,21-дивале0 рилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона.

б) 8 г 11;8-гидрокси-17о,21-дибалерилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона в условиях примера 1 обрабатывают .хлоридом метансульфоновой

5 кислоты, получают 4,6 г 17о, 21-дивaпepилoкcи-l ,4,9(1I)-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта, в) 4,5 г полученного сырого продукта обрабатывают в условиях

примера 1д и получают 1,8 г 9с -хлор-11 3-гидрокси-17о, 21-дивалерилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона. Т.пл. 254°С.

Пример 6. а) Суспензию из 5,6 г 21-фтор-17с -гидрокси-1,4 ,9 ( I I )

5 -прегнатриен-3,20-диона в 80 мл. диэтиленгликольдиметилэфира перемешивают в течение 6,5 ч при 80 С с 10 г N,N-диметиламинопиридина и 6,4 мл уксусного ангидрида.

0

Реакционную смесь разводят метиленхлоридом и промывают 2Н. соляной . После отгонки с водяным паром производят экстракцию метиленхлоридом, сушат над сульфатом

5 натрия и выделяют 6,7 г 17о -ацет6кСИ-21-ФТОР-1,4,9(1I)-прегнатриен-3,20-диона.

б) 2,0 г вышеупомянутого сырого продукта растворяют в 20 мл диокса0 на и обрабатывают далее по примеру 1д N-хлорсукцинимидом. Очистку продукта реакции проводят на 220 г силикагеля с добавленными метиленхлорид-ацетоном (0-10% ацетона).

5 Выход составляет 1,3 г 17с1(-ацетокси-9о -хлор-21-фтор-11 9-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Т.пл. 232°С

(разложение) (ei) +52(хлороформ)

15100 (метанол).

Пример 7;2г 21-фтор-17о -пропионилокси-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-диона, полученных в аналогичных условиях примеру 6а, из 21-фторгидрокси-1,4 f 9 (I |)-прегнатриен-3,20-диона, обрабатывают N-хлорсукцинимидом согласно условий примера 1д. Сырой продукт очищают на 220 г силакагеля с добавкой метиленхлорид/ацетора (0-10% ацетонаГ. Выход составляет 1,24 г 9о -хлор-21-фтор-1и5-гидрокси-17 -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.Т.дл. 221 С (раз 00 ложение) +48 (хлороформ) VV

15500 (метанол) .

В

аз9

Пример 8. Обрабатывают 1,5 г 17е/-бутирилокси-21-фтор-1,4,9 (II)-прегнатриен-3,20-диона, полученного по аналогии с примером 6а из 21-фтЬр-17 -гидрокси-1,4,9( I I )-прегнатриен-3,20-диона и ангидрида масляной кислоты, с N-хлорсукцинимидом согласно методике примера 1д. Очистку .сырого продукта производят на 150 г силикагеля с добавлением смеси метиленхлорид-ацетон (10-60% ацетона). Выход составляет 840 мг 17о/-бутнрилокси-9о(-хлорг21-фтор-11р-гидрОкси-1,4-прегнадиен-З,20-диона.

Пример 9. По аналогии с примером ба получают из 5 г 21-фт®р-17а -гидрокси-1,4,9 (I I)-прегнатриен-3,20-диона и ангидрида иэомасляной кислоты 4,8 г 21-фтор-17с -изобутирилокси-1,4,9(11)прегнатриена-3,20-диона, которые обрабатывают в условиях примера 1д с N-хлорсукцинимидом. Сырой продукт очищают на 350 силикагеля со смесью метиленхлоридацетон (0,10% ацетона). Выход составляет 3,5 г 9оС-хлор-21-фтор-11 -гидрокси-17сгС-изобутирилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 10. а) Смесь, состощая из 6,0 г 21-xлop- 7ti-гидpoкcи-l,4,9 (I I)-прегнатриен-3,20-диона и 100 мл диметилового эфира диэтиленгликоля перемешивают с 10 г N,N-диметиламинопиридина и 6,4 мл ацетангидрида в течение 6,5 часов при 80°С. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и.промывают ;2Н. соляной кислотой,; после перегонки с водяным паром экстрагируют метиленхлоридом, высушивают пос1эедством сульфата натр.ия и вьоделяют после выпаривания 6,1 г 17об-ацетокси-21-хлор-1,4,9(1I)-прегнатриен-3,20-диона.

б) 2 г вышеуказанного сырого продукта раствор51ют в 20 мл диоксана и аналогично примеру 1д обрабатывают N-хлорсукцинимидом. Очистку продукт реакции производят с 250 г кизельгеля смесью метиленхлорид-ацетон (0,8% ацетона). Выход 0,9 г 17о(-ацетокси-9о(, 21-диxлop-llp-гидpoкcи-l,4-пpeгнaдиeн-3 , 20 диона.

9аб-хлор-1иВ, 17ei, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион

21-ацетонкси-9е(-хлор-11/J-17в(,-дигидрокси-1,4-прегнадйен-З,20-дион

9а(-хлор-1 lJв-гидpQK СИ-1 б /З-метил-17оС-21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-З, 20-дион

17с -ацетокси-9о(-хлор-11 8,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-дио

9о(-хлор-11, 21-дигидрокси-17 С-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

21-ацетокси-9рб-хлор-И/8-г.идрокси-17оС-пропионилокси-1,4-прегнадиён-3,20-дион

6,3

0,4 -6,0 0,6

30

2,0 30 9,5

30 25

4,8

4,8

f л. «4. А 4. Л, .

-хлор-ИР-гидрокси-, 4-прегнадиен-3,20-дион

17 1С-бензоилокси-9о -хлор-11Д-гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион Формула изобретения Способ получения производных 9-хлорпреднизолона общей формулы где Ry - алкиноильная группа, содержащая от 2 до 5 атомо углерода X - атом фтора, хлора или алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 7 атомов углерода, отличающийся те

Продолжение табл|щы что по двойной связи А 9,11 соединения общей формулы II: ° где X и Ry имеют вышеуказанные значения, присоединяют НОС с последующим выделением целевых продуктов. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М. Стероиды, Мир, 1964, с. 691. Приоритеты по признакам: от 04.10.76 X - атом хлора от 21.09.77 X - атом фтора.