Способ получения кортикоидов Советский патент 1980 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

бавляют по каплям 10 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают 1 ч. После осгокдения ледяной водой и экстракции хлористым метиленом органическую фазу промывают водой, высушивают над Ыа,8О+ и упари-вают в вакууме. Выход сырого продукта 5,89 г. Полученный продукт очищают хроматографией на 580 т кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-10% ацетона) . Выход 17(-ацетокси-9сХ-хлор-11 р-окси-21 -мезилокси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона 2,8 г, т.пл. 213°С.

Б. 2 -Г 17(; -ацетокси-9(Я-хлор-11 -окси-21-мезилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают 4,5 ч при температуре бани с 12 г хлористого лития в 80 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. После осаждения раствором поваренной соли в ледяной воде смесь фильтруют, остаток промывают водой, растворяют в хлористом, метилене и еще раз промывают. Высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход сырого продукта 1,5 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 150 г кизельгеля, вымывая градиентно элюцией смесью гексан/этилацетат (0-50% этилацетата) . Выход .-ацетоси-21-хлор-11(-окси-1, 4,8-прегнатриен-3,20-диона 400 мг,т.пл. 207°С.

Пример 2.А. 5 г сырого 9с)-хлор-11 р-21-диокси.-17оС-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают в течение ночи при комнатной температуре с 6 г тозилхлорида в 50 мл пиридина. Послй осаждения ледяной водой экстргируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой и упаривают в вакуум после сушки над сульфатом натрия. Выход сырого продукта 6,4 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очисткена 640 г кизельгеля, вымыв ая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-15% ацетона) . Выход 9 -хлор-1 l -oкcи- 7c)l-пpoпиoнилoкcи-21-тoзилoкcи-l , 4- -прегнадиен-3,20-диона 4,2 г, т.пл. 165-1670С.

Б. 2 г 9с -хлор-11р -окси-17Л-пропионилокси-21-тозилркси-1,4-прегнадиеч-3,20-диона в 40 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 6 ч при температуре бани 85°е .с В г хлорида лития. После осаждения ледяной водой смесь фильтруют, остаток промывают водой, затем растворяют его в хлористом метилене. Органический раствор высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход сырого продукта 1,4 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 140 г кизельгеля вымывая градиентной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-50% этилацетата

Выход 21 -хлор-11 р-окси-1 7«t -пропионилокси-1,4,8-прегнатриен-З,20-диона 500 мг.

Пример 3.

А. 7 г сырого 17сК-бенэоилокси-9л-хлор-1ip,21-ДИОКСИ-1,4-прегнадиен-3, 20-диона в 70 мл пиридина подвергают взаимодействию с 8 г тозилхлорида. Выход сырого продукта 8,9 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 900 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-15% ацетона) . Выход 17с/о-бензоил6кси-9с1.-хлОр-11 -окси-21-тозилокси-1,4-прегнадиен-3, 20-диона 5,1 г.

Б. 4 г указанного тозилата аналогично примеру 2Б обрабатывают хлоридом лития. Выход сырого продукта 3,1 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 350 г 0 кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-50% этилацетата) . Выход 176 -бензоилокси-21-хлор-11р)-окси-1, 4 , 8-прегнатриен-З, 20-диона 2,4 г,т.пл. (разложение).

Пример 4,К охлажденной до смеси, состоящей из 6,11 мл пиридина и 67,5 мл хлористого метилена, порциями добавляют 3,34 г трехокиси хрома. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и снова охлаждают до 0°С. К этому раствору прибавляют по каплям 2,6 г сырого 17оС-бензоилокси-21-хлор-11р-окси-1,4,8-прегнатриен-З, 20-диона в 56 мл хлористого метилена и перемешивают, после чего 3,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют, многократно обрабатывают остаток хлористым метиленом и объединенные органические фазы промывают водой. После сушки над сульфатом натрия упаривают в вакууме. Выход сырого продукта 3,9 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 300 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон.(0-10% ацетона) . Выход 17оС-бензоилокси-21-хлор-1,4,8-прегнатриен-З,11,2О-триойа 1,13 г, т.пл. .

Пример 5. 1х1г 17о.-бутирилокси-21-хлор-11К-окси-1,4,8-прегнатриен-З, 20-диона окисляют анешогично примеру 4. Получают 8,5 г 17с -бутирилокси-21-хлор-1,4,8-прегнатриен-3,11, 20-триона.

Пример 6.

А. Аналогично примеру 16 г 9(Х-хлор-11р-фтор-17с, 21 -диокси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона подвергают взаимодействию с триэтиловым эфиром ортобензойной кислоты с образованием 11,1 г 17сА.-бензоилокси-9с.-хлор-1 ifi-ФТОР-21-ОКСИ-1,4-прегнадиен-З,20-диона.

Б. Раствор 13 мл хлористого тио5 .нила в 100 МП триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 30 мин при . После этого добавляют 8 г 17сС-бенэоилокси-9с.-хлср-1 ip -фтор-21 -окси-1,4-прегнадиен-З,20-диона и перемешивают еще 5,5 ч при . Посл осаждения ледяной водой и обычной обработки выделяют 9,6 г сырого продукта, который подвергают хроматогра фической очистке на 900 г кизельгеля вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-15% ацетона) . Выход 17с -бензоилокси-9с1-21-дихлор-11р,-фтор-1,4-прегнадиен-З, 20 -диона 4,5 г. В. Раствор 3,5 г 17с -бензоилокси-9о1, 21-ДИХЛОР-11р -фтор-1, 4-прегнадие -3,20-диона в 70 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 17 ч с 3,5 г хлорида лития при темпе ратуре бани 40-50 С. После осаждения ледяной водой и обычной обработки вы деляют 7,5 г сырого продукта, которы далее подвергают хроматографической очистке на 1,2 кг киэельгеля, вымыва градиентной элюцией смесью гексан/ /этилацетат (0-40% этилацетата). Вых 17Я -бензоилокси-21-хлор-11 -фтор-1,4,8-прегнатриен-З,20-диона 1,5 г, т..пл. 163°С (разложение). Пример 7. 4г 17с)-бензоилокси-9(Л хлор-11, 21-ДИОКСИ-1,4-прегн диен-З, 20-диона в 80. мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемеши вают 3,5 ч с 4 г хлорида лития при 80°С. После осаждения ледяной водой и обычной обработки получают 3,2 г сырого продукта, из которого 2,2 г подвергают хроматографической очистке на 250 г кизельгеля, вымывая градиент ной элюцией смесью хлористый метилен/ /ацетон (0-20% ацетона) . Выход 17oL-бензоилокси-llp,21-диокси-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона 630 мг, т.пл. (разложение). Пример 8. А. 5 г 17о1-бензоилокси-9с11-хлор-11р)-фтор 21 -окси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона конденсируют с ацетангидридом. Полученный сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 500 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-40% этилацетата). Выделяют 4,9 г 21-ацетокси-17Ы.-бензоилокси-9сАгХлор-1и -фтор-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Б. 700 мг указанного ацетата в 14 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 17 ч при температуре бани 40-50 С с 700 мг хлорида лития. После осаждения ледяной водой и обычной обработки выделяют 750 мг сырого продукта. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 120 г кизельгеля, вымывая градиент ной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-40% этилацетата) . Выход 21-ацетокси-17сА.-бен ЗОИ л окси-11р)-фтор-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона 370 мг, т.пл. 236°С (разложение). П р и м е р 9. А. 2 г 17л-бензоилокси-9(,-хлор-11р-фтор-1,4-прегнадиен-З,20-диона подвергают взаимодействию с триметилацетатгидридрм. Очистку полученного сырого продукта осуществляют хроматографией на кизелы ле (250 г) при вымывании градиентной злюцией смесью гексан/этилацетат (0-40% этилацетата) , Выделяют 1,72 г 17с -бензоилокси-9Л-хлор-11р.-фтор-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона. Б. 1,5 г указанного триметилацетата обрабатывают хлоридом лития аналогично примеру 8 и полученный сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 160 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/зтилацетат (0-40% этилацетата), Выход 17о1,-бензоилокси-11р -фтор-21-триметилацетокси-1, 4,8-пpeгнaтpиeн-3,20-диoнa 780 мг. Примерю. А. 10 г 17«С-бензоилокси-9с гхлор-11р)-21-диокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона в 150 мл пиридина перемешивают 144 ч при комнатной температуре с 14,2 г р,-бензоилпропионовой кислоты и 6,85 г дициклoreксилкарбодиимида. После обычной обработки полученный сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 2,3 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-20% ацетона). Выход 17с.-бензоилокси-21-(2-бензоилпропионилокси)-9 -хлор-11р-окси-1,4,8-прегратриен-3,20-диона з, 7 г, т.пл. 199°С. Б. 3,7 г указанного соединения в 74 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 6,5 ч при с 3,7 г хлорида лития. После обычной обработки выделяют 3,2 г сырого продукта. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 300 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-12% ацетона). Быход 1 7с г-бензоилокси-21- (2-бензоилпропионилокси) -1ip-окси-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона 831 мг,т.пл. 203,5°С. Формула изобретения Способ получения кортикоидов обей формулы где X представляет собой 3 -оксиетиленовую группу, р, -фторметилеовую группу или карбонильную групу;Y - атом фтора, атом хлора, оксигруппа или ацилоксигруппа, так как ацетокси-, мезилокси-, тозилОКСИ-, триметилацетокси-, бензойлпропионилокси группа;

где X, У и R имеют указанные значения;

Z представляет собой атом хлора, отщепляют хлористый водород и в случае необходимости имеющуюся j9 -оксиметиленгруппу в положении 11

окисляют до карбонильной группы,после чего целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Djerassi а. Steroid Reactions n-y, 1970, p. 251. R - ацилоксигруппа, такая как ацетокси-, пропионилокси-, бутирилОКСИ-, бензоилоксигруппа, отличающийся тем, что от кортикоида общей формулы .-и.