(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ОКСИАПОРФИНА . Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 1-оксиапорфина. общей форму « IВЯ 5 R ,j и R - одинаковые или раз1Ше метил или этил, и R вместе метилен, этилен; водород И.ЛИ низший апкил, трифторацетилобладающих фармакологической активностью.20 Известен способ получения производных 1-оксиапорфина общей формулы (1), заключающийся в том, что тетрагидроизохинолил общей формулы II ВР.(И) 30 подвергают взаимодействию G фтористым ванадием в хлористом метилене в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре -1(Яс l. Недостатком этого способа является использование малодоступного фтйристого ванадия, а также образование побочных продуктов в процессе окислительной циклизации за счет гидрокси.пирования исходного соединения. Цель изобретения - упрощение про , цесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Поставленная цель достигается способом получения производных 1-оксиалорфина общей формулы (I), заключающемся в том, что тетрагидроизохинолин общей формулы Ц R и R. имеют выше укагде R , занные значения, подвергают взаимодействию с хлористым ванадилом при соотношении 1-3 моль хлористого ванадила на 1 моль тетрагидроизохинолина в дихлорэтане, хлороформе, четыреххлористом углероде в присутст вии трифторуксусной кислоты при тем пературе -10° С. Пример 1. (+)-1-Окси-2,9, 10-триметоксиапорфин ( (±) -та шцмидин 0,9 г (2,63 моль (+)-7-окси-б-метокси 2-метил-1-вератрил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин((±)-кодамин) растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты и охлаждают до в отсутствии влаги. По достижении этой температуры в атмосфере азота по кап лям при перемешивании добавляют раст вор 0,6 мл (1,1 г, 6,4 моль; треххло ристого ванадила в 5 мл безводного хлористого метилена в течение пример но 1 мин. Реакционная смесь сразу же приобретает темно-синее окрашивание. По окончании введения реагента смесь перемешивают при температуре еще в течение 10 мин, после чего трифторуксусную кислоту и растворитель отгоняют под вакуумом при температуре окружающей среды. Остато смешивают с ледяной водой и экстраги руют хлороформом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия отгонки растворителя под вакуумом и перекристаллизации остатка из смеси ацетон/эфир получают 840 мг (70% от теории) (+)-1-ОКСИ-2,9,10-триметокси апорфина в виде кристаллического три фторацетата красно-коричневого цвета Т.пл. 193-2000С. Еще 100 мг трифторацетата можно выделить из маточного раствора. Суммарный выход кристаллического про-: дукта составляет 78,5% от теоротичес -кого. После обработки аммиаком и перекристаллизации из смеси этанол/диэти ловый эфир получают (+)-талицмидин в виде черноватых кристаллов. Т.пл, 183-186°С. Пример 2. (±)-1 Окси-2,9, 10-тpимeтoкcи-N нopaпopфин((±)-N-норталицмидин). 1 г (3 ммоль) (tJ М норкодамина растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты по каплям при температуре -10°С а атмосфере инертного газа приливают к раствору 0,35 мл (0,57 г 3,3 ммоль) треххлористого ваиадила в 5 мл безводного хлористого метилена. После этого рдакционную смесь пе ремешивают еще в течение 15 мин при температуре , упаривают под вакуумом при температуре окружавдей среды, остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт обрабатывают обычным способом и крис таллизуют из ацетона, получают 730м (55% от теории) (±)-1-окси-2,9,10-триметокси-N-норапорфина в виде его трифторацетата. Т.пл. 198-209с. Пример 3. (+)-Трифторацетил--1-ОКСИ-2, 9 ,10-тpимeтoкcи-N -норапорфин. 3 г (7,1 ммоль) (+)-N-трифторацетил-7-окси-6-метокси-1-вератрил-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолина в 30 мл трифторуксусной кислоты по каплям при температуре -10°С в атмосфере азота смешивают с раствором 1,65 мл (3,03 г; 17,48 ммоль) хлористого ванадила в 15 мл безводного хлористого метилена в течение 2 мин. Анализ методом тонкослойной хроматографии показал, что.уже через 5 мин в смеси практически полностью отсутствует исходное соединение. Обработка методом, описанным в примере 1, и кристаллизация из системы ацетон/диэтиловый эфир позволяет получить 2,64 г (88% от теории)за два приема кристаллического (+)- J-тpифтopaцeтил-l-oкcи-2, 9, 10-триметокси- -норапорфина в виде темно-коричневых кристаллов. Т.пл. 210-222°С. Пример 4. (±)-N-Трифторацетил-1--окси-2-метокси-9 ,10-метилен-диокси-N-норапорфин. 2 г (4,9 ммоль) (+)-N-трифторацетил-7-окси-6-метокси-1-(3,4-метилендиоксибензил) -1,2,3 ,4-тетрагидроизохинолина в смеси с 10 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл безводного хлористого метилена по каплям при температуре -10°С приливают к раствору 0,94 мл (1,73 г; 10 ммоль) хлористого ванадила в 10 мл безводного хлористого метилена. По данным анализа, проведенного методом тонкослойной хроматографии, через 5 мин в смеси отсутствовало исходное вещество. Реакционную смесь упаривают под вакуумом и перекристаллизовывают из системы метанол-ацетон-вода, получают (+)-N-тpифтopaцeтил-l-oкcи-2-мeтокси-9,10-метилендиокси-М-норапорфин. Выход 1,72 г (86,6% от теории),. Т. пл. 282-284°С. МС: М 407. Пример 5. В смеси 10 мл безводного хлороформа и 2 мл трифторуксусной кислоты растворяют 0,9 г (2,63 ммоль) (1.)7-гидрокси-6-мето1 си-2-метил 1-вератрил-1, 2 , 3, 4-тетрагидроизохинолина. К этой смеси при температуре -10°С/ исключая попадание влаги, при перемешивании добавляют раствор 0,6 мл (1,1 г;б,4 ммоль) ванадилтрихлорида в 5 мл безводного хлороформа на протяжении 1 мин. Перемешивание продолжают при -10®С в течение еще 10 мимJ после чего смесь обрабатывают по методике примера 1. Кристаллизация неочищенного продукта из ацетона/эфира дает в двух порциях 950 мл (79%) (t)-1 гидрокси-2, 9, Ю-триметоксиапорфина в видеего расно-коричневого трифторацетата. Пример 6. О,9 г (2,63 ммоль) (+)-7-гидрокси-6-метокри-2-метил-1-вератрил-1,2,3,4 тбтрагидроиэохигюлина растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до , , исключая попадание влаги. К этой смеси по каплям добавляют при перемешивании раствор 0,6 мл (1,1 г 6,4 ммоль) ванадилтрихлорида в 10 мл безводного четыреххлористоро углерода. Перемешивание продолжают при в течение еще 10 мин, после чего смесь обрабатьтают по методике примера 1. Выход 925 мг {77%) (+)- -гидрокси-1,9,10-триметоксиапорфина Пример За. К 200мг f),47 ммоль) (±)-| трифторацетил-7-гид рокеи-б-метокси-1-вератрил-1,2,3,4 тетрагидроизохинолина в 10 мл безводно го 1,2-дихлорэтана при в атмос фере азота добавляют раствор 0,12 мл (0,22 г; 1,27 ммоль) ванадилхлорида в 5 мл безводного 1,2-дихлорзтана. Смесь перемешивают в течение 2 ч при , а затем обрабатывают путем разделения между ледяной водой и 1,2-дихлорэтаном. После высушивания и упаривания органического слоя кристаллизацией из ацетона/эфира получают 160 мл (80% от теоретического) (±)-М-трифторацетил-1-гидрокс -2,9,10-триметокси-М-норапорфина. Формула изобретения Способ получения производных 1-оксиапорфина общей формулы I BiO де R. , RO и Пд- одинаковые или разные метил или этил. или Rj вместе метилен или этилен водород или низший алкил, трифторацетил взаимодействием :Еетрагидроизохинолина общей формулы II где R, R, R 3. и R имеют вышеуказанные значения, с галогенидом ванадила в хлорсодержащем органическом растворителе в присутствии трифторуксусной кислоты, при , отличающийся тем, что с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов использукхт хлористый ванадил при соотношении 1 3 моль хлористого ванадила на 1 моль тетрагидроизохинолина и в качестве,., растворителя дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Kupchan S.M., От Р. Efficient :1 пtгamo1 ееU1 а г Monophenol Oxidative Coupling. - 1. Org. Chem, 1976, 41,4049.
