Способ получения 0-метилированных производных оксиапорфинов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D221/18 A61K31/473 A61K31/485 

RjjRjtR - 5 б имеют вышеуказанные значения при условии, что по крайней мере один из RI R Rj-jRg и R - гидроксильная группа, метилируют гидроокисью фенилтриметиламмония в растворителе при 100-150°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве pactвopитeля используют смесь углев од6рода и полярного растворителя, предпочтительно смесь толуола и /и ли ксилола с диметилформамидом, диметилсульфоксидом и/или гекса метилфосфортриамидом. Полярный растворитель используют в количестве 10-20 по объему от смеси растворителя. Для метилирования каждой гидроксильной группы предпочтительно используют от 1,25 до 2 моль гидроокиси фенилтриметиламмония. Преимуществом способа является замена взрывоопасного диазометана на менее взрыво опасный метилирующий агент, что упро щает проведение процесса. Пример 1. 1,2,9,10-Тетраметоксиапорфин. Вариант А. 0-Meтилиpoвaни(+)-2 , 9-диркси- 1,10-диметоксиапорфина. 327 мг (+-)-2,9-Диокси-1,10-диметоксиапорфина в смеси 2 мл диметилформамида и 20 мл толуола нагревают до SO-SS C и по каплям вводят 3,5 мл 1 н. раствора гидроксида фенилтриметиламмония в метаноле, непрерывно перемешивая и одновременно отгоняя азеотропом метанол : толуол. Вся про цедура занимает примерно 10-15 tw По окончании введения реагента реакционную смесь нагревают до тех пор, пока температура отгоняющейся фракции не достигнет примерно . Пос ле эуого нагревание продолжают еще 15-30 мин. По данным тонкослойной хроматографии к концу реакции исходное вещество практически отсутствует Реакционную смесь охлакдают, выпавший в осадок гидроксид фенилтриметил аммония отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса. Образо вавшийся в результате реакции диметиланилин по возможностимаксимально полно отгоняют при температуре 70°С и давлении 0,1 мм рт.ст. на роторе, остаток растворяют в толуоле и даажвором гидроксида калия, а затем водой. После высушивания органической фазы и отгонки растворителя получают остаток желтоватого ответа маслянистой консистенции, который растворяют в небольшом объеме этанола и смешивают с небольшим, по отношению к расчетному, количеством бромистого водорода, находящегося в виде 48 -ного водного раствора.. При стоянии при температуре окружающей среды кристаллы гидробромида (1)-1 ,2,9 ,10-тетраметоксиапорфина выпадают в осадок; т.пл. 221-224°С; выход - 366 мг (8 от теоретического), + 86,9 (0,2% в этаноле). Водные вытяжки объединяют и слегка подкисляют соляной кислотой, после чего смешивают с аммиаком. После экстракции хлороформом, высушивания и отделения органиче.ской фазы получают 3 мг смеси двух изомерных монометилированных продуктов, т.е. 2-окси-1,9-10-триметоксиапорфина и 9-окси-1,2,10-триметоксиапорфина, которые могут быть повторно использованы на стадии метилирования. Если вместо диметилформамида ис НоЛьзуют диметилсульфоксид или гекс метилфосфортриамид, то выход этих продуктов составляет 70 и 85 от теоретического соответственно. Вариант В. 0-Мети1 1р6вание (+)-2-ОКСИ-1,9,10-триметоксиапорфина. 6,5 г (+) -2-окси-1,9, Ю-триметок сиапорфина растворяют при нагревании в 300 мл смеси толуол:этанол (8:2 по объему) . При температуре бани 9095 С в полученный раствор по каплям, в течение примерно 10 мин при интенсивном перемешивании и одновременной отгонке азеотропа толуол:этанол добавляют ijO мл 1 н. раствора гидроксида фенилтриметиламмония. По окончании введения реагента температуру в бане повышают до тех пор, пока она не достигнет температуры кипения отход;«4ей фракции . Кипячение продолжают в течение 1 ч, после чего анализ тонкослойной хроматографией показывает полное отсутствие исходного соединения. Дальнейшая обработка реакционной смеси проводится в соответствии с методикой, описанной в варианте А, вы)(од гидробромида (+)-1,2,9,10-тетраметоксиапорфина составляет 6,1 г (70 от теоретического), т.пл. 221223С. Вариант С. О-Метилирование (+)-1,9 -диокси-2,10-диметоксиапорфина. Аналогично варианту А проводят реакцию 327 мг (+)-,9-диoкcи-2,10димeтoкcиaпopфинa в смеси толуол:диметилформамид с i мл 1 н. метанольно го раствора гидроксида фенилтриметил аммония. После соответствующей обработки и перекристаллизациии остатка из диэтиЛового эфира полумают чистый (±)1,2,9,10-тетраметоксиагюрфин с вы ходом более 75 от теоретического, т.пл. 138-139С. Пример 2. N-н-Пропил-1,2, 9,1О-тетраметокси-Н-норапорфинтартрат. 0-Метилирование (+)-1-окси-К-н- -пропил-2,9,1О-триметокси-N-HOpanopфина. Аналогично варианту А примера 1 проводят реакцию 2 г (1) -1-окси-М -н-пропил-2,9,10-триметокси-Н-норапо фина в смеси 15 мл диметилформамида и 200 мл толуола с 16,5 мл 1 и. нета нольного раствора гидроксида фенилтриметиламмония. После соответствующей обработки смеси получают 2,1 г желтого сиропообразного вещества, ко торый, как показывает анализ с помощью метода тонкослойной хроматографии, состоит практически из одного 0-метилированного продукта. После смешения с этанольным раствором вин нокаменной кислоты получают рацемат П-н-пропил-1,2,9,10-тетраметокси-К-норапорфинтартрат, т.пл. 188189°С. Не только исходное соединение (±)-1-окси-Н-н-пропил-2,9,10-триметокcи-N-нopaпopфин , но также получае- мое из него производное надметилированного апорфина является новым и фармакологически ценным соединением. (±)-1-окси-М-н-пропил-2,9,10-триметокси-М-норафосфин, используемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом. 1- (3,-Диметоксибензил)-6-метокси-7-бензилокси-31 -Дигидроизохмнолии, полученный из 27 г соответствую щего гидрохлорида, смешивают со 100 мл 1-иод-пропана. Реакционную смесь медленно нагревают до 80-85 С при перемешивании и отсутствии света. Сначала получают растВОр, из которого выпадает пропйодид. После i проведения реакции в течение 3 ч прс)дукт отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают ацетоном. 27 г полученного йодистого 1 (3 , -диметокси-бензил) -2-н-пропил-6-метокси-7-бензилокси-3 -ДИгидроизохинолина cycпeндиpyюf в 500 мл метанола и смешивают порциями при температуре около с 6 г боргидрида натрия, переводя соединение в раствор. После этого большую часть растворителя удаляют вакуумированием и продукт кристаллизуют из метанола при . Кристаллы отфиль ровывают на вакуумной воронке, а затем промывают изопропанолом, получают 17, г (t) -1 - (3, Ц -диметоксибензил -2-н-пропил-6-метокси-7-бензилокси-1 ,2,3,-тетрагидроизохинолина, т.пл. 71-73°С. 15 г полученного тетрагидроизохинолина растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты. После замораживания раствора в ледяной бане к раствору добавляют 30 мл концентрированной азотной кислоты по 6 мл при температуре примерн9 5°С в течение 5 мин. После этого реакционную смесь смешивают со льдом, подщелачивают концентрированным раствором.аммиака и экстраг41руют хлороформом. После осушивания и отгонки хлороформа остаток перекристаллизовывают -.из метанола, получают 10,5 г (1)-1-(3 ,.-диметокси-6-нитробензил)-2-н-пропил-6-метокси-7-бензилокси-1,2,3 -тетрагидроизохинолина, т.пл. 119-120С. 10 г полученного нитросоединения растворяют в 300 мл 80 -ного водного раствора этанола и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Образующийся бледно-коричневый раствор гидрируют при комнатной температуре в присутствии 5 г угольно-палладйевого катализатора, подачу водорода прекращают через 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток подцелачивают аммиаком, а затем экстрагируют хлоро формом. После обычной обработки получают (±)-1-(3 , -диметокси-6 -аминобензил)-2-н-пропил-6-метокси-7-океи-1,2,3 -тетрагидроизохинолин в .виде сиропа, с которым затем проводят ре-, акцию без его дополнительной очистки. Сырой продукт растворяют в 150 мл 20%-ной серной кислоты и, охлаждая