Способ получения метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина Советский патент 1981 года по МПК C07K5/75 

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения метилового эфира с1-и-аспартил-1-фенилаланина, который в пищевой промышленности используют в качестве подслащивающего средства. j

Известен способ получения метилового эфира cL-Ь-аспартил-и-фенилаланина путем этерификации d- -L-acnapтил-1-фенилаланина безводным метанолом в присутствии хлористого водоро- 10 да. Для выделения и очистки продукт превращают в хлористоводородную соль. Выход продукта, полученного известным способом, составляет 25301 в пересчете на о1-1-аспартил-1- 15 -фенилаланин П.

Однако для осуществления способа требуется абсолютная среда, поскольку присутствие любого количества воды 20 во время этерификации приводит к снижению ее выхода за счет деэтерификации. Кроме того, для выделения и очистки целевого продукта, необходима дополнительная стадия - перевод i -L- 25

-аспартил-1-фенилаланина в его хлористоводородную соль.

Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения метилового эфира о1 - L-acпapтил-L-фeнилaлaнинa путем этерификации ti-L-acnapтил-1-фенилаланина системой, содержащей метанол-хлористый водород, с последующим выделением целевого продукта через хлористоводородную соль метилового эфира cL-L-аспартил-L-фенилаланина, этерификацию oL-L-аспартил-L-фенилаланина осуществляют при молярном соотношении исходных компонентов oL-L-аспартил-L-фенилаланин:метанол :хлористый водород:вода 1: от 1,7 до 8,8: от 1,9 до 15,6: от 22, до 127,8, соответственно, в системе метанол:хлористый водород:вода,содержащей на 100 г системы метанол в количестве от 3,5 до 13,0 г (0,120,59 моль);хлористый водород от 19,3 до 23,4 г (О..б моль);воду ov 57,7 до 77,0 г (3,2-А,3 моль). При осуществлении этерификации по предлагаемому способу выход метилового эфира ci-и-аспартил-Ь-фенилаланина повышается до выделения и очистки целевой продукт превращают в хлористоводород ную соль. Пример 1. В колбу при охлаж дении на водяной бане загружают м метанола, tZO мл 9 н,хлористоводород ной кислоты, к полученному раствору добавляют 113,8 г (О, моль) ёС-лево вращающий- аспартил-левовращаюшего фенилаланина (98, степени чис тоты) . Вскоре начинается осаждение. Охлаждение убирают, смесь перемешивают в течение 30 мин, при этом температу ра повышается до 20°С. Полученную массу снова охлаждают на ледяной бане, перемешивают 1,5 ч и помещают на ночь в холодильник. Затем реакционную массу перемешивают 1 ч на ледяно бане, выпавший осадок (130,5 г мокро го жмыха) отделяют фильтрованием. Полученный осадок растворяют в 750 мл деионизированной воды рН поддерживают около 4,2 в течение 1,5 ч посредством 36,7 г 50%-ной водной гидроокиси натрия. Полученную массу охлаждают до , выдерживают ее при этой температуре ч. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают пятью порциями деионизированной воды по 30 мл (5° с) и сушат. Полученный продукт (51,8 г) представляет собой ot-АПМ, выход приблизительно 4 впересчете на dl-левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин. Анализ с применением тонкослойной хроматографии и хлористого натрия подтверждает чистоту А -АПМ выше Э5%. Пример 2. В раствор, содер жащий 3,2 мл (0,41 моль) соляной кислоты, 60 мл воды и 40 мл метанола при перемешивании добавляют 110 г (0,357 моль) N-фopмил-c rлeвoвращающий аспартил-левовращающего фенилаланина в течение 20 мин, при этом температуру повышают с 40 до 58°С. Полученную массу перемешивают 3 ч при для удаления путем гидролиза формильной группы. К охлажденной до 25°С реакционной массе в течение 10 мин добавляют 65f8 мл (0,79 моль) хлористо . 4 водородной кислоты. Вскоре начинает выпадать осадок. Полученную массу перемешивают 45 ч при комнатной температуре и 1,5 ч при . Твердый осадок отделяют центрифугированием, остаток на фильтре промывают 100 мл деионизированной воды (5С). Мокрый жмых (110,2 г) растворяют в 41П «л деионизированной воды () , рН доводят дй 2,5 в течение 10 мин пр.средством 80,1 г 4, водной гидроокиси натрия и 1 ч перемешивают при 40-°С. Поддерживают, температуру 40-42С-в течение 3 ч,добавляют 151,9 г 4, водной гидроокиси натрия в течение 3 ч, рН при этом поднимается до 4,2. Смесь перемешивают 1 ч при , полученные пушистые кристаллы отделяют центрифугированием. Жмых .промывают 200 мл деионизированной воды () и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 55-60 С. Полученный продукт (58,3 г) представляет собой сС -АРМ, выход 55,5 в пересчете на N-формил-сб-левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин, ( +1б,, в 15 н.муравьиной кислоте). Анализ с применением тонкослойной хроматографии подтверждает степень чистоты об. -АРМ выше 98%. Пример 3- По примеру 2, за исключением того, что в реакционную массу после удаления формильной группы и охлаждения до добавляют 32,5 мл хлористоводородной кислоты и 33,3 мл воды, получают cL -АРМ с выходом в пересчете на N-формил-е.левовращающий аспартил-левовращающий фенилаланин. (oi. 15,, в 15 н. муравьиНОЙ кислоте), Пример 4. По примеру 2, за исключением того, что время удаления формильной группы посредством л |дролиза сокращают до 1 ч,получают ct -АРМ с ,2;ё-ным выходом в пересчете на N-формил- ci- -левовращающий аспартиллевовращающий фенилаланин, ( cL / Р + 15,, в 15 н.муравьиной кислоте). Пример 5. По примеру 2, за исключением того, что вместо 34,2 мл применяют 38,7 мл соляной кислоты, и сокращая объем введенной в раствор кислоты после гидролиза до 61,3 мл, получают Ы--АРМ с 53,2|-ным выходом впересчете на N-формил-oi.-левовращающий аспартил-левовращающий фенилаламин, ( oL +15, в 15 н.муравьиной кислоте), Пример 6. По примеру 2, за исключением того, что время выдержки для образования осадка увеличивают до четырех дней, получают d, -АРМ с 59, выходом в пересчете нг N-формил-е левовращающий аспартил левовращающий фенилаланин, (oL/. +15,2/с «, в 15 н. муравьиной кислоте) . Пример 7. По примеру 2, за исключением того, что время выдержТаблица 1 хи для образования осадка сокращают до одного дня, получают об -АРМ с Зб, выходом в пересчете на N-формил-d-левовращающий аспартиллевовращающий фенилаланин, (d./ +15/c t, в 15 н. муравьиной кислоте). Примеры 8-10. В соответствии с методикой примера 2 L -АРМ rtoлучают, используя концентрации об -L-аспартил-1-фенилаланина (АР) и реакционные среды, приведенные в та6л.1. Соотношения компонентов реакционных смесей, описанных в примерах 1-10, Приведены в табл. 2.

сч

т

S X

q «О

та

- sl го

оо

1/ чО

сь

Формула изобретения Способ получения метилового эфира dL -и-аспартил-1-фенилаланина путем этерификации «1 -1-аспартия-1-.фенилаланина системой, содержащей метанол-хлористый водород, с последующим выделением целевого продукта через хлористоводородную соль метилового эфира й1-1-аспартил-1-фенияаланина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, этерификацию (А-и-асЬартил-и-фенйлаланина осуществляют при молярном соотношении компонентов, dL -1-аспартил-1-фенилаланин: метанол:хлористый водород: вода 1: от 1,7 до 8,8: от 1,9 до 15,6: от 22,i до 127,8, соответственно, в системе метанол:хлористый водород, вода, содержащей на 100 г системы метанол в количестве от 3,5 ДО 19,0 г (0,120,59 моль); хлористый водород от 19,3 до 23,А г (0,,6 моль); воду от 57,7 до 77 г (3,2 - k,3 моль).

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 393378V, кл. С 07 С 103/52, 20.0К76.