Способ получения дез-N-метилвинбластина Советский патент 1981 года по МПК C07D519/04 A61K31/475 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗ-N-МЕТИЛВИНБЛАСТИНА

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения дез-М-метилвинбластина, обладающего Фармакологической активностью.5

Известен способ получения деэ-М-метилвинбластина, заключающийся в том, что раствор сульфата винкристина в 0,01% серной кислоте кипятят, после подщелачивания гидроокисью аммония )0 экстрагируют хлористым метиленом, экстракт упаривают досуха, остаток растворяют в хлористом метилене, разбавляют эфиром, фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток хроматогра-|5 фируют на окиси алюминия, элюируют смесью бензол-хлороформ 13.

Недостатком этого способа является использование в качестве сырья винкристина, Kotopafi обладает высокой эффек-2() тивностью при лечении рака и требует предварительного выделения из природных источников.

Цель изобретения - упрощение процесса, позволяющее выделять дез-М- 25 -метилвинбластин непосредственно из экстрактов растительного происхоясдемия.

Поставленная цель достигается способом получения дeз-N-мeтилвинблac-30

тина, заключающимся в том, что растение Vinca rosea экстрагируют водным раствором кислоты, фильтруют, льтрат концентрируют в вакууме, экстрагируют бензолом, бензольный экстракт отбрасывают, повышают рН водного раствора, экстрагируют не смешивгшцимся с водой органическим растворителем, экстракт упаривают в вакууме, остаток растворяют в низшем спирте, содержащиеся в нем алкалоиды превращают в сульфаты, из котсфых получают основания и хроматографируют их на окиси алюминия под высоким давлением с последующим отбором хроматографических фракций, содержащих целевой продукт. ; Для экстракции используют водный раствор кислоты при рН около 3.

Экстракцию водного раствора предпочтительно проводят при рН около 6, а в качестве не смешивающегося с водой растворителя используют бензол. Судьфаты алкалоидов предпочтительно получают путем добавления раствора серной кислоты в этаноле до рН 5,3.

П: р и м е р. Очистка дез-Н- е лвиибластина.

270 кг сухих листьев розы Катарантурс экстрагируют дважды в тече ние 1 ч, используя 22 объема воды при 50°С, подкисленной до рн 3, путем добавления 30% (вес/объем серной кислоты. Водные экстракты слива ют с волокнистого материала, объеди няют и отфильтровывают. После конце рации до одной пятой объема в вакуу ме, фильтрат дважды экстрагируют ра ными объемами бензола и отбрасывают бензольные экстракты. Затем повышаю рН фильтрата до рН 6 путем добавлении концентрированной гидроокиси ам мония. Водную фазу при рН 6 дважды экстрагируют равными объемами бензола. Бензольные экстракты объединяют и концентрируют в вакууме до получения осадка 793 г сырого алкалоида. Сырой алкалоид растворяют в 5 объемах безводного этанола. рН раствора доводят до 5,3 путем добавл ния 3%-ной серной кислоты в этаноле После осаждения сульфата винбластина кристаллизационную смесь перемешивают в течение 48 ч и путем центрифугирования и сушки собирают 112 сульфатных солей димерного алкалоида. Эти СОЛИ превращают в соответст вующие свободные основания путем растворения в воде, регулирования рН водного раствора до 8 посредством 7%-ной (вес/объемj гидроокиси аммония с последующей экстракцией а калоидов хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена концентрируют досуха в вакууме, получают 99 г свободного основания. Свободное основание хроматографи руют на 3400 г окиси алюминия (активность lli-iV, 200 мг/г) с использованием в качестве алюирующего аге та этилацетата-хлористого метилена воды (25:75:0,4j . Хроматографию проводят в стальной нержавеющий колонне, 2,5 см на 7 м, при давлении 500-900 фунтов на кв.дюйм (35,1363,27 кг/см). Отношение окиси алюми ния к загрузке составляет приблизительно 250/1. Элюат контролируют при длине волны 280 нм и фракции разделяют на основе пиков ультрафиолетового спек рзг. Фракцию, содержащую дез-М-хетилвинбластин путем тонкослойной хроматографии элюируют после алюирования винбластина. Все фракции дез-Н-метилвинбластина концентрируют досуха в вакууме, получают 7,73 г. Формула изобретения 1.Способ получения дeз-N-мeтилвинбластина с использованием стадии экстракции органическим растворителем и хроматографии на окиси алюминия, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, растение Vinca rosea экстрагируют водным раствором кислоты,.фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, экстрагируют бензолам, бензольный экстракт отбрасывают, повышают рН водного раствора, экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем, экстракт упаривают в вакууме, остаток растворяют в низшем спирте, растворенные в нем алкалоиды превращают в сульфаты, из которых получают основания и хроматографируют их на окиси алюминия под высоким давлением с последующим отбором хроматографических фракций, содержащих целевой продукт. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что для экстракции используют водный раствор кислоты при рН около 3. 3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что экстракцию водного раствора проводят при рН около бив качестве не смешивающегося с водой органического растворителя используют бензол. 4.Способ по П.1, о тли ч ающ и и с я тем, что сульфаты алкалоидов получают путем добавления раствора серной кислоты в этаноле до рН 5,3. И сточ ни ки и нформаций, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3354163, кл.260-287, 1967.