Способ получения алкалоидов-лейрозина,винкристина,винбластина,дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина,дезацетилвинбластина,виндолина,катарантина,3',4'-ангидровинбластина Советский патент 1981 года по МПК C07D519/04 

Описание патента на изобретение SU867313A3

бластин и лейрозин, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отделяют смесь лайрозина и З, 4-ангидровинбластина и подвергают ее или после выделения 3, 4 - ангидро винбластин эпоксидированию, а затем из полученного после отделения кристаллического продукта маточного раст вора выделяют катарантин. Отличительными признаками способа являются использование для экстракции смеси метанола с разбавленным водным раствором кислоты и бензолом или его гомологом, экстракция водной фазы при рН 8,5-9 бензолом или его гомологом, обработка остатка после упаривания растворителя спиртовым раствором серной,кислоты,экстракция маточно го раствора после отделения сернокис лых солей лейрозина, винкристина, винбластина, дезацетоксивинбластина, N-дезметилвинбластина, дезацетилвинбластина при рН 5,5-10 бензолом или его гомологом с последующим хроматог рафическим выделением из экстракта виндолина, кАтарентина, з, 4 - ангидровинбластина и лейрозина или экстракция маточного раствора бензолом или его гомологом при рН 2,53,5 виндолина, при рН 5-б-катарантина, з ,4 -ангидровинбластина и лей розина, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отделяют смесь лейрозина и 3, 4 - ангидровинбластина и подвергают эпоксидирова нию ее или з, 4- ангидровинбластин по ле выделения,а из полученного после отделения кристаллического продукта маточного раствора выделяют катаранти Этим способом можно из 1 кг высушенных листьев получить примерно 0,4-0,5 г лейрозина, 0,4 г катарантина и 0,8 г виндолина. ,Предпочтительно исполь- зуют 2-3%-ный водный раствор серной или винной кислот с бензолом или толуолом. Если для экстракции применяют двухфазную, содержащую наряду . с водно-спиртовой фазой также бензол или его гомологи,смесь,то после окон чания экстракции органическую фазу отделяют, встряхивают с разбавленньам водным раствором -кислоты (чтобы перевести все алкалоиды в водную кислую фазу) и объединяют водную кислую фазу с полученной ранее водно-спирто вой фазой. Если же при экстракции из измельченных, высушенных листьев бензольная фаза не используется, то целесообразно подвергнуть водно-спир товой экстракт экстракции органическими растворителями, предпочтительно бензолом, с тем, чтобы очистить его от хлорофилла и других органических окрашивающих веществ. Эпоксидирование целесообразно ос511 ествлять с помощью органических гидроперекисей, lianpHMep, гидроперекиси кумила или третбутила, гипогалогенитов щелочных металлов или кислорода, предпочтительно кислорода воздуха. Если в качестве эпоксидирующего агента используют кислород воздуха, то реакция в любом органическом растворителе протекает всегда селективно с образованием лейрозина. Наиболее предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и диметилформамид. Пример. 1кг измельченных высушенных листьев Vinca rosea L. пропитывают смесью 1 л метанола и 0,25 л 2%-ного водного раствора серной кислоты, после чего добавляют 5 л толуола и перемешивают в течение 1,5 ч. После отделения жидкой фазы экстракцию повторяют еще три раза порциями толуола по 5 л. Толуольные фазы объединяют и из о.бъединенной фазы трижды проводят экстракцию 2%ным водным раствором серной кислоты порциями по 5 л (или до тех пор, пока последний водный кислый экстракт уже не будет содержать алкалоидов. Водные кислые фазы объединяют и для удаления из них хлорофилла и других окрашенных примесей встряхивают дважды с бензолом порциями по 1 л,рН отделенной водной фазы устанавливают затем с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония равным 8,5-9 и подвергают водную фазу при этом значении рН экстракции бензолом (четыре раза порцияи по 1 л). Бензольные фазы объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Из полученной смеси примерно 10 г оснований алкалоидов сульфатные соли дииндоловых улкалоидов (винкристина, лейрозина, вг ибластина, дезацетоксивинбластина, N-дезметилвинбластина и дезацетилвинбластина) осаждают известным способом с помощью этанольного раствора серной кислоты, получают 0,73 г смеси сульфатных солей, из-которой известными способами можно вьщелить отдельные дииндоловые алкалоиды и среди них 0,18 г лейрозина. Полученный после фильтрования упомянутой смеси солей первый маточный раствор (около 100 мл) разбавляют 1,5 л воды и устанавливают его рН равным 2,7-3,0. Кислый раствор подвергают экстракции бензолом (пять раз порциями по 1 л). Отделенную водную фазу оставляют для дальнейшей переработки (маточный раствор 11) . Бензольные фазы объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 12 мл бензола, осветляют, добавляя к раствору 0,5 г активированного угля, и отфильтровывают через слой 25 г окиси алюминия (степень актив юстиш). Этот слой промывают затем

150-200 мл бензола до полного удаления из него виндолина. Промывную жидкость объединяют с фильтратом и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в мл диэтилового эфира и оставляют раствор до тех пор, пока из него не выпадают кристаллы. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывсшт дважды порциями диэтилового эфира по 1 мл и высушивают, получают 0,8 г виндолина; т.пл.167168°С; W -28,5° (, в хлороформе).

Полученный при указанной обработке маточный раствор И доводят разбавленным водным раствором гидроокиси С1ММОНИЯ до рН 5,5 и затем подвегают экстракции бензолом (ЗгБ раз порциями по 1 л). Ход экстракции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. рН экстрагируемого раствора перед добавкой очередной порции бензола устанавливают равным 5,5. Бензольные экстракты объединЖрт и упаривают, а остаток после упаривания перекристаллизовывают из метанола. Полученные кристаллы отфильтро вывают, а метанольный маточный раствор оставляют для дальнейшей переработки. Получаемый в количестве 0,35 кристаллический продукт представляет собой смесь дейрозина и 3, 4 - аигидровинбластина в соотношении 1:1.

Полученную смесь лейрозина и З, J - ангидровинбластина растворяют в 30 мл диметилформамида и пропускаю .через раствор воздух в течение 15 ми Раствор оставляют стоять.в течение 16-20 ч, после чего устанавливают рН его равным 8,5 и подвергают экстракции бензолом. Бензольный экстракт упаривают досуха, получают 0,25 г лейрозина; т.пл. 202-204С +79,4 , в хлороформе .

Полученный при кристаллизации смеси лейрозина и З, 4-ангидровинбластина метанольный маточный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в 12 мл бензола и раствор подвергают хроматографии на колонке, заполненной 100 г окиси алюминия (степень активности III) . Элюирование производят бензолом, отбирая фракции по 50 мл. Содержание катарантина в фракциях контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Основное количество катарантина содержится в четбертой фракции. Фракции, содержащие катарантин, объединяют и упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 1,25%-ном этанольном растворе серной кислоты (рН 4,55,0) и оставляют раствор на ночь дли кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 1-2 мл этанола и высушивают, получают 0,41 г катарантина,- +58° (, в 96%-ном этаноле).

Пример2. 1кг измельченных высушенных листьев Vinca rosea L. обрабатывают так же, «ак в примере 1. Получаемые после отделения смеси ульфатных солей димерных алкалоидо примерно 100.мл маточного раствора разбавляют 1,5 л воды и устанавливаю рН водного раствора с помсяцью концерированного водного раствора гидроокиси аммони;п равным 8,5-9. Из подщелоченного раствора проводят экстракцию бензолом (четыре раза порциями по 1 л). Бензольные фазы объединяют, высушивают безводным с льфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 55 мл бензола и полученный раствор подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной 450 г окиси алюминия (степень активности I1). Вначале элюирование проводят 2 л бенэола, а затем 4,5 л смеси бензола и хлороформа в соотношении 3:2. Собирают фракции элюата по 200 мл. Содержание алкалоидов в отдельных фракциях контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. В первых четырех фракциях не содержится алкалоидов. Катарантин находится в фракциях 5-9, в фракциях 21-26 содержится виндолин, в фракциях 27 и 28 -- виндолин и 3 4 ан.гидровинбластин и в фракциях 2934 - лейрозин. Фракции, содержащие олин и то же алкалоид, объединяют и упаривают досуха, получают следующие продукты: 0,57 г катарантина (из фракций 5-9), из которых можно получить 0,52 г сульфата катарантина/ . 0,145 г 3 , 4- ангидровинбластина (из фракций 27 и 28 после перекристгшлизации из метанола) , т.пл. 212214 С; td.li +64,2° (,5, в хлороформе) ; 0,125 г лейрозина (из фракции 29-34, после перекристаллизации из метанола) ; 0,78 виндолина (из метанольного маточного раствора, полученного после отделения 3,4 ангидровинбластина, и из фракций 2126, после перекристаллизации из диэтилового эфира).

Примерз. 0,145 г З , 4 ангидровинбластина растворяют в 20 мл диметилформамида. В течение 10 мин через раствор пропускают слабый ток газообразного кислорода, после чего реакционную смесь оставляют на 16-20 ч при- комнатной температуре. Затем рН смеси с помощью концентрированного водного растйора гидроокиси аммония устанавливают равным 8,5 и проводят экстракцию бензолом (три раза порциями по 25 мл). Бензольные экстракты объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из 1 мл метанола, получают 0,11 г лейрозина (75% от теоретич.выхода).

Формула изобретения

Способ получения алкалоидов лейроэина, винкристина, винбластина, дезацетоксивинбластина, N-дезметилвинбластина, дезацетилвинбластина, виндолина, катарантина, 3, 4 -ангидровинбластина с использованием метанола и разбавленного водного раствора кислоты для экстракции высушенных частей растения Vinca гоsea L, и хроматографии, о т л и чающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, экстракцию проводят смесью метанола с разбавленным водным раствором кислоты и бензолом или его гомологом, устанавливают рН водной фазы 8,5-9,

экстрагируют бензолом или его гомологом, остаток после упаривания растворителя обрабатывают спиртовым раствором серной кислоты, осадок сульфатов лейрозина, винкристина, винбласгина, дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина, дезацетилвинбластина

разделяют известным способом, а маточный раствор, полученный после отделения сернокислых солей экстрагируют при рН 5,5-10 бензолом или его гомологом с последующим хроматограf фическим выделением из экстракта

виндолина, катарантина, 3, 4-ангидровинбластина и лейрозина, или из этого маточного раствора экстрагируют бензолом или его гомологом при

Q рН 2,5-3,5 виндолин, при рН 5-6 катарантин, 3,4-ангидровинбластин и лейрозин, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отделяют смесь лейрозина и 3, 4-ангид5 ровинбластина и подвергают ее или после вьщеления 3,4- ангидровинбластина эпоксидированию, а из полученного после отделения кристаллического продукта маточного раствора

0 вьаделяют катарантин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.. Патент Венгрии 160967, кл. С 07 d 57/02, 1970 (прототип).

Похожие патенты SU867313A3

название год авторы номер документа
Способ получения N-формиллейрозина или его солей 1978
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Каталин Хонти
  • Каталин Ногради
  • Карой Яванович
  • Эстер Дежери
  • Лайош Данчи
  • Чаба Леринц
  • Бела Сарвади
  • Лайош Ковач
SU969166A3
Способ получения 4-дезацетоксивинбластина или его солей 1977
  • Карола Йованович
  • Лайош Данчи
  • Шандор Экардт
  • Чаба Леринц
  • Янош Шугар
  • Жужа Релле
  • Кальман Сас
  • Йожеф Тамаш
  • Арон Селеши
SU667140A3
Способ получения производных 15-оксиимино-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров и производных промежуточного 15-хлор-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров 1980
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Лайош Данчи
  • Тибор Кеве
  • Ференц Дрекслер
SU982541A3
Способ получения производных винбластина или их эпимеров 1981
  • Лайош Данчи
  • Тибор Кеве
  • Дьердь Фекете
  • Эстер Дежери
  • Шандор Герег
  • Тибор Ач.
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Каталин Хонти
  • Шандор Экхардт
  • Иван Хинди
  • Шандор Керпель-Фрониуш
  • Жужанна Релле
  • Янош Шугар
SU1138033A3
Способ разделения алкалоидов дииндола 1976
  • Карола Йованович
  • Кальман Сас
  • Чаба Лоринц
  • Ласло Херманн
  • Эстер Десери
SU912034A3
Способ получения рацемических или оптических активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана 1980
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Лайош Данчи
  • Тибор Кеве
  • Ференц Дрекслер
SU931107A3
Способ получения алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей 1979
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Каталин Хонти
  • Каталин Ногради
  • Карой Яванович
SU1055333A3
Способ получения винкамина или его производных 1972
  • Чаба Сантай
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Вилмош Шимонидес
SU460626A3
Способ получения производных винбластина 1981
  • Лайош Данчи
  • Тибор Кеве
  • Дьердь Фекете
  • Эстер Дежери
  • Шандор Герег
  • Тибор
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Каталин Хонти
  • Шандор Экхардт
  • Иван Хинди
  • Шандор Керпель-Фронтиуш
  • Жужанна Релле
  • Янош Шугар
SU1053757A3
Способ получения 1-алкил-1( -алкоксикарбонилэтил)1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина или его солей 1976
  • Чаба Сантай
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Эгон Карпати
  • Ласло Спорни
SU619107A3

Реферат патента 1981 года Способ получения алкалоидов-лейрозина,винкристина,винбластина,дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина,дезацетилвинбластина,виндолина,катарантина,3',4'-ангидровинбластина

Формула изобретения SU 867 313 A3

SU 867 313 A3

Авторы

Карола Йованович

Дьердь Фекете

Эстер Дежери

Лайош Данчи

Чаба Леринч

Бела Сарвади

Дьердь Добо

Чаба Сантаи

Лайош Сабо

Даты

1981-09-23Публикация

1978-05-30Подача