бластин и лейрозин, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отделяют смесь лайрозина и З, 4-ангидровинбластина и подвергают ее или после выделения 3, 4 - ангидро винбластин эпоксидированию, а затем из полученного после отделения кристаллического продукта маточного раст вора выделяют катарантин. Отличительными признаками способа являются использование для экстракции смеси метанола с разбавленным водным раствором кислоты и бензолом или его гомологом, экстракция водной фазы при рН 8,5-9 бензолом или его гомологом, обработка остатка после упаривания растворителя спиртовым раствором серной,кислоты,экстракция маточно го раствора после отделения сернокис лых солей лейрозина, винкристина, винбластина, дезацетоксивинбластина, N-дезметилвинбластина, дезацетилвинбластина при рН 5,5-10 бензолом или его гомологом с последующим хроматог рафическим выделением из экстракта виндолина, кАтарентина, з, 4 - ангидровинбластина и лейрозина или экстракция маточного раствора бензолом или его гомологом при рН 2,53,5 виндолина, при рН 5-б-катарантина, з ,4 -ангидровинбластина и лей розина, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отделяют смесь лейрозина и 3, 4 - ангидровинбластина и подвергают эпоксидирова нию ее или з, 4- ангидровинбластин по ле выделения,а из полученного после отделения кристаллического продукта маточного раствора выделяют катаранти Этим способом можно из 1 кг высушенных листьев получить примерно 0,4-0,5 г лейрозина, 0,4 г катарантина и 0,8 г виндолина. ,Предпочтительно исполь- зуют 2-3%-ный водный раствор серной или винной кислот с бензолом или толуолом. Если для экстракции применяют двухфазную, содержащую наряду . с водно-спиртовой фазой также бензол или его гомологи,смесь,то после окон чания экстракции органическую фазу отделяют, встряхивают с разбавленньам водным раствором -кислоты (чтобы перевести все алкалоиды в водную кислую фазу) и объединяют водную кислую фазу с полученной ранее водно-спирто вой фазой. Если же при экстракции из измельченных, высушенных листьев бензольная фаза не используется, то целесообразно подвергнуть водно-спир товой экстракт экстракции органическими растворителями, предпочтительно бензолом, с тем, чтобы очистить его от хлорофилла и других органических окрашивающих веществ. Эпоксидирование целесообразно ос511 ествлять с помощью органических гидроперекисей, lianpHMep, гидроперекиси кумила или третбутила, гипогалогенитов щелочных металлов или кислорода, предпочтительно кислорода воздуха. Если в качестве эпоксидирующего агента используют кислород воздуха, то реакция в любом органическом растворителе протекает всегда селективно с образованием лейрозина. Наиболее предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и диметилформамид. Пример. 1кг измельченных высушенных листьев Vinca rosea L. пропитывают смесью 1 л метанола и 0,25 л 2%-ного водного раствора серной кислоты, после чего добавляют 5 л толуола и перемешивают в течение 1,5 ч. После отделения жидкой фазы экстракцию повторяют еще три раза порциями толуола по 5 л. Толуольные фазы объединяют и из о.бъединенной фазы трижды проводят экстракцию 2%ным водным раствором серной кислоты порциями по 5 л (или до тех пор, пока последний водный кислый экстракт уже не будет содержать алкалоидов. Водные кислые фазы объединяют и для удаления из них хлорофилла и других окрашенных примесей встряхивают дважды с бензолом порциями по 1 л,рН отделенной водной фазы устанавливают затем с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония равным 8,5-9 и подвергают водную фазу при этом значении рН экстракции бензолом (четыре раза порцияи по 1 л). Бензольные фазы объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Из полученной смеси примерно 10 г оснований алкалоидов сульфатные соли дииндоловых улкалоидов (винкристина, лейрозина, вг ибластина, дезацетоксивинбластина, N-дезметилвинбластина и дезацетилвинбластина) осаждают известным способом с помощью этанольного раствора серной кислоты, получают 0,73 г смеси сульфатных солей, из-которой известными способами можно вьщелить отдельные дииндоловые алкалоиды и среди них 0,18 г лейрозина. Полученный после фильтрования упомянутой смеси солей первый маточный раствор (около 100 мл) разбавляют 1,5 л воды и устанавливают его рН равным 2,7-3,0. Кислый раствор подвергают экстракции бензолом (пять раз порциями по 1 л). Отделенную водную фазу оставляют для дальнейшей переработки (маточный раствор 11) . Бензольные фазы объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 12 мл бензола, осветляют, добавляя к раствору 0,5 г активированного угля, и отфильтровывают через слой 25 г окиси алюминия (степень актив юстиш). Этот слой промывают затем
150-200 мл бензола до полного удаления из него виндолина. Промывную жидкость объединяют с фильтратом и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в мл диэтилового эфира и оставляют раствор до тех пор, пока из него не выпадают кристаллы. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывсшт дважды порциями диэтилового эфира по 1 мл и высушивают, получают 0,8 г виндолина; т.пл.167168°С; W -28,5° (, в хлороформе).
Полученный при указанной обработке маточный раствор И доводят разбавленным водным раствором гидроокиси С1ММОНИЯ до рН 5,5 и затем подвегают экстракции бензолом (ЗгБ раз порциями по 1 л). Ход экстракции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. рН экстрагируемого раствора перед добавкой очередной порции бензола устанавливают равным 5,5. Бензольные экстракты объединЖрт и упаривают, а остаток после упаривания перекристаллизовывают из метанола. Полученные кристаллы отфильтро вывают, а метанольный маточный раствор оставляют для дальнейшей переработки. Получаемый в количестве 0,35 кристаллический продукт представляет собой смесь дейрозина и 3, 4 - аигидровинбластина в соотношении 1:1.
Полученную смесь лейрозина и З, J - ангидровинбластина растворяют в 30 мл диметилформамида и пропускаю .через раствор воздух в течение 15 ми Раствор оставляют стоять.в течение 16-20 ч, после чего устанавливают рН его равным 8,5 и подвергают экстракции бензолом. Бензольный экстракт упаривают досуха, получают 0,25 г лейрозина; т.пл. 202-204С +79,4 , в хлороформе .
Полученный при кристаллизации смеси лейрозина и З, 4-ангидровинбластина метанольный маточный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в 12 мл бензола и раствор подвергают хроматографии на колонке, заполненной 100 г окиси алюминия (степень активности III) . Элюирование производят бензолом, отбирая фракции по 50 мл. Содержание катарантина в фракциях контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Основное количество катарантина содержится в четбертой фракции. Фракции, содержащие катарантин, объединяют и упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 1,25%-ном этанольном растворе серной кислоты (рН 4,55,0) и оставляют раствор на ночь дли кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 1-2 мл этанола и высушивают, получают 0,41 г катарантина,- +58° (, в 96%-ном этаноле).
Пример2. 1кг измельченных высушенных листьев Vinca rosea L. обрабатывают так же, «ак в примере 1. Получаемые после отделения смеси ульфатных солей димерных алкалоидо примерно 100.мл маточного раствора разбавляют 1,5 л воды и устанавливаю рН водного раствора с помсяцью концерированного водного раствора гидроокиси аммони;п равным 8,5-9. Из подщелоченного раствора проводят экстракцию бензолом (четыре раза порциями по 1 л). Бензольные фазы объединяют, высушивают безводным с льфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 55 мл бензола и полученный раствор подвергают хроматографическому разделению на колонке, заполненной 450 г окиси алюминия (степень активности I1). Вначале элюирование проводят 2 л бенэола, а затем 4,5 л смеси бензола и хлороформа в соотношении 3:2. Собирают фракции элюата по 200 мл. Содержание алкалоидов в отдельных фракциях контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. В первых четырех фракциях не содержится алкалоидов. Катарантин находится в фракциях 5-9, в фракциях 21-26 содержится виндолин, в фракциях 27 и 28 -- виндолин и 3 4 ан.гидровинбластин и в фракциях 2934 - лейрозин. Фракции, содержащие олин и то же алкалоид, объединяют и упаривают досуха, получают следующие продукты: 0,57 г катарантина (из фракций 5-9), из которых можно получить 0,52 г сульфата катарантина/ . 0,145 г 3 , 4- ангидровинбластина (из фракций 27 и 28 после перекристгшлизации из метанола) , т.пл. 212214 С; td.li +64,2° (,5, в хлороформе) ; 0,125 г лейрозина (из фракции 29-34, после перекристаллизации из метанола) ; 0,78 виндолина (из метанольного маточного раствора, полученного после отделения 3,4 ангидровинбластина, и из фракций 2126, после перекристаллизации из диэтилового эфира).
Примерз. 0,145 г З , 4 ангидровинбластина растворяют в 20 мл диметилформамида. В течение 10 мин через раствор пропускают слабый ток газообразного кислорода, после чего реакционную смесь оставляют на 16-20 ч при- комнатной температуре. Затем рН смеси с помощью концентрированного водного растйора гидроокиси аммония устанавливают равным 8,5 и проводят экстракцию бензолом (три раза порциями по 25 мл). Бензольные экстракты объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из 1 мл метанола, получают 0,11 г лейрозина (75% от теоретич.выхода).
Формула изобретения
Способ получения алкалоидов лейроэина, винкристина, винбластина, дезацетоксивинбластина, N-дезметилвинбластина, дезацетилвинбластина, виндолина, катарантина, 3, 4 -ангидровинбластина с использованием метанола и разбавленного водного раствора кислоты для экстракции высушенных частей растения Vinca гоsea L, и хроматографии, о т л и чающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, экстракцию проводят смесью метанола с разбавленным водным раствором кислоты и бензолом или его гомологом, устанавливают рН водной фазы 8,5-9,
экстрагируют бензолом или его гомологом, остаток после упаривания растворителя обрабатывают спиртовым раствором серной кислоты, осадок сульфатов лейрозина, винкристина, винбласгина, дезацетоксивинбластина,N-дезметилвинбластина, дезацетилвинбластина
разделяют известным способом, а маточный раствор, полученный после отделения сернокислых солей экстрагируют при рН 5,5-10 бензолом или его гомологом с последующим хроматограf фическим выделением из экстракта
виндолина, катарантина, 3, 4-ангидровинбластина и лейрозина, или из этого маточного раствора экстрагируют бензолом или его гомологом при
Q рН 2,5-3,5 виндолин, при рН 5-6 катарантин, 3,4-ангидровинбластин и лейрозин, которые подвергают хроматографическому разделению или из этой смеси путем кристаллизации отделяют смесь лейрозина и 3, 4-ангид5 ровинбластина и подвергают ее или после вьщеления 3,4- ангидровинбластина эпоксидированию, а из полученного после отделения кристаллического продукта маточного раствора
0 вьаделяют катарантин.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.. Патент Венгрии 160967, кл. С 07 d 57/02, 1970 (прототип).
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения N-формиллейрозина или его солей | 1978 |
|
SU969166A3 |
Способ получения 4-дезацетоксивинбластина или его солей | 1977 |
|
SU667140A3 |
Способ получения производных 15-оксиимино-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров и производных промежуточного 15-хлор-е-гомоэбурнана или их солей или их оптических изомеров | 1980 |
|
SU982541A3 |
Способ получения производных винбластина или их эпимеров | 1981 |
|
SU1138033A3 |
Способ разделения алкалоидов дииндола | 1976 |
|
SU912034A3 |
Способ получения рацемических или оптических активных бромпроизводных 14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнана | 1980 |
|
SU931107A3 |
Способ получения алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей | 1979 |
|
SU1055333A3 |
Способ получения винкамина или его производных | 1972 |
|
SU460626A3 |
Способ получения производных винбластина | 1981 |
|
SU1053757A3 |
Способ получения 1-алкил-1( -алкоксикарбонилэтил)1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина или его солей | 1976 |
|
SU619107A3 |
Авторы
Даты
1981-09-23—Публикация
1978-05-30—Подача