Способ разделения алкалоидов дииндола Советский патент 1982 года по МПК A61K35/78 

39 0-25C, выделение лейрознна происхо дит наиболее полно при охлаждении раствора до . Выделенный лейрози отфильтровывают, промывают охлажден ным растворителем, осушают и при же ланий очищают одним из известных способов, например, перекристаллиза цией. Полученное основание лейрозина может быть при необходимости переве дено в аддитивную соль кислоты, преимущественно сульфат. Для этого в спиртовой раствор основания добавляют раствор серной кислоты в аб солютном винном спирте до рН . Полученный после выделения лейро зина маточный раствор испаряется досуха при пониженном давлении. Остаток от выпаривания растворяют в органическом растворителе, например , толуоле, ксилоле или бензоле, при этом из раствора выделяют применяемого для освобождения . алкалоидов дииндола органического основания и его отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют повторно водным фосфатным буферным раствором с рН .З, предпочтительно ,0-0,1 кислые водные экстракты объединяют и с помощью кислоты, например, фосфорной устанавливают значение рН от 3,5 до , и полученный после этого кислый водный раствор повторно экстрагируют хлорированным углеводородом, предпочтительно дихлорме таном. Органические экстракты объединяют, осушают над безводны сульфатом натрия и выпаривают досух при пониженном давлении, В качестве остатка от выпаривания получают винбластин, который затем при необх димости переводят в аддитивную соль кислоты, предпочтительно сульфат. Полученный при этом сульфат винблас ,тина практически чистый и может (быть без дополнительной очистки при менен для получения винкристина. П р И м е р. 50 Г неочищенной см си алкалоидов сульфата дииндола растворяют в 300 мл метилового спир та,- затем при помешивании добавляют 13 мл диэтиламина. Раствор выдерживают при 0°С в течение одного ч, в это время из раствора кристаллизуется неочищенное основание лейрозина. Выделившиеся кристаллы отфиль ровывают, промывают небольшими коли 4 чествами метилового спирта и сушат в вакууме. Получают 6, г неочищенного основания лейрозина. Этот продукт составляет 90-95 всего содержания лейрозина в смеси алкалоидов сульфата дииндола, применявшейся в качестве исходного веществ.а. Полученный неочищенный лейрозин в виде основания можно очист ить перекристаллизацией и по желанию перевести в аддитивную сульфатную соль известным способом. Полученный после фильтрации основания лейрозина фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растворяют в 2500 мл дензола. При этом выделяют диэтиламиносульфат в виде кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают в небольших количествах бензола и применяют для восстановления диэтиламина. Бензольный фильтрат экстрагируют трижды 2500 мл водного раствора фосфатного буфера .с рН 4,0-0,1 (для приготовления фосфатного буферного раствора растворяют 10 вес. безводного кислого фосфорнокислого натрия в дистиллированной воде и устанавливают рН полученного раствора с помощью нормального раствора фосфорной кислоты до заданного значения). Отделен-ь ные водные фазы объединяют и нормальным раствором фосфорной кислоты снова регулируют рН на уровне 4,0, затем четыре раза экстрагируют 2500 мл дихлорметана. Отдельные фазы дихлорметана объединяют, осушают безводным сульфатом натрия и при пониженном давлении высушивают досуха. В остат-, ке получают 25 г винбластина. Этот продукт практически чистый и может применяться без дополнительной очистки в качестве исходного вещества для полусинтеза винкристина. Для получения сульфатной соли полученное основание винбластина (.25 г) растворяют в 80 мл метанола и рН раствора с помощью 0,3%-го по объему раствора серной кислоты в этиловом спирте устанавливают на 5 и выдерживают, при этом выделяются кристаллы сульфата винбластина. Предлагаемый способ позволяет упростить технологии производства. Формула - изобретения Способ разделения алкалоидов дииндола путем растворения смеси адди5 9120 тивных солей кислот алкалоидов в органическом растворителе с последующим выделением лейрозина и винбластина отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии производ-5 ства, смесь аддитивных солей кислот алкалоидов растворяют в метаноле, полученны 1 раствор смешивают с диэтиламином и для отделения лейрозина понижают температуру раствора, затемО маточный раствор упаривают, остаток растворяют в бензоле неполученный раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 3,7-,3, водную фазу подкисляют фосфорной кислотой до рН 3,9, 1, далее повторно экстрагируют хлористым метиленом и упаривают экстракт для выделения винбластина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР Н , кл. А б1 К 35/78, С 07 G 5/00, 197.