Способ получения производных 5-галеген-6,9L-оксидопростагландинов Советский патент 1981 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Цель изобрете 1ия - упрощение процесса. Поставленная цель достигается спо собом получения производных 5-галоген-6, 9d-оксидопростагландина общей формулы Г, заключающимся в том, что соединение общей формулы II CJOOE где R , R -и R имеют указанные зна чения, подвергают электрохимическому окислению в протонной среде в присутствии гапогешод-ионов, В качестве протонной среды предпочтительно используют воду, низший алканол, или низшую карбоновую кисло ту или их смеси. Процесс предпочтите но проводят в присутствии нитрила ил буферной смеси. Предпочтительно для получения соединений общей формулы I, где X - йо электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, уксусную кислоту, ацетат щелочного металла и йодид щелочного металла, а для, полу чения соединений общей формулы 1, где X - бром, электрохимическое окис ление проводят в среде, содержащей воду, ацетонитрил, уксусную кислоту и бромид щелочного металла. Электрохимическое окисление предпочтительно проводят в электролизере у которого катодное и анодное пространство разделены диафрагмой. В качестве анода предпочтительно используют электрод с высоким кислородным перенапряжением, такой как золотой, платиновый, палладиевый или титановы Электрохимическое окисление предпочтительно проводят при 0-80с. Отличительными признаками способа является использование электрохимического окисления в протонной среде в присутствии галогенид-ионов. В качестве диафрагмы используют, например, стеклянный фильтр, керамиковые пластинки или ионообменные мем браны. Целесообразно, чтобы плотност анодного тела составляла 0,1-10 А/дм Особенно выгодно, чтобы замещение га логена и замыкание в цикл происходило в течени.е 5-10 мин. Для йодирования требуется около 20% от теоретически вычисленного количества заряда. Ход реакции галогенирования можно контролировать посредством тонкослойной хроматографии проб, отбираемых из реакционной смеси. При галоидировании образуются два соединений общей формулы I, являющихся эпимерными между собой. Пространственное расположение изомеров отличается относительно водорода, находящегося в 6 положении. Соотношение эпимеров возможно варьировать в пределах экзо-эндо 1:1 - 1:10 за счет изменения параметров электролиза ( концентрация электролита, вид анода, плотность тока, температура, состав электролита. Образующиеся эпимеры можно разделить посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля. Пример 1. Применяют электролизер, показанный на чертеже. Термостатирующая оболочка на рисунке не показана. Катод 1 помещен в катодном пространстве 4, анод 2 соответственно в анодном пространстве 5. Оба помещения с электродами разделены одно от другого диафрагмой 3. Катодом служит спираль из платиновой проволоки поверхностью 4 см , изготовлен из платиновой жести поверхностью 10 см . Состав католита: 10 см дистиллированной воды, 100 МГ (1 ММОЛЬу ацетата калия, 0,6 мл,(l ммоль 96%ной уксусной кислоты и 100 МГ (0,6 ммолЬу йодида калия. Анолит,имеющий такой же состав, содерхшт дополнительно 150 МГ (0,4 ммоль простогландина Pjd . После заполнения электролизера устанавливают плотность тока 6 А/дм и проводят электролиз при 25 С около 7 мин. Напряжение на зажим-ах составляет около 25 В. Окончание реакции устанавливают по скачкообразному возрастанию напряжения на зажимах. Полученный по окончании электролиза темно-коричневый анолит экстрагируют 20 мл эфира. Эфирный экстракт промывают сначала 0,5 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем четырехкратно 5 мл воды и высушивают безводным сульфатом магния при 0°С в защищенном от света месте. После этого раствор фильтруют, упаривают и остаток освобождают от уксусной кислоты при остаточном давлении 1 мм рт.ст. до достижения постоянного веса. В остатке получают 180 мг (88%) 58 5-ЙОД-6, 9Ь{.-оксидо-1 loL, 15с1-диокси-13-транс-простеновой кислоты. Исследование посредством тонкослойной хроматографии показывает, что продукт содержит эндо-эпимер и экзо-эпимер в отношении 5:1. Исследова}1ия тонкослойной хроматографией -проводят на силикагеле, с применением смеси бен- ЭОЛ, диоксана и уксусной кислоты в соотношении 20:10:1. В указанной сиетеме значение показателя R у 6-эндоизомера составляет 0,25, а у 6-экзо-изомера - 0,30. Полученные электрохимическим путем 6-эндо-5с1-йод-6,9е1-оксидо-1 lii, i 5о1 диокси- I 3-транс-простеновая кислота и ее 6-экзо-изомер превращают в сложный эфир с помощью диазометана. Полученный сложный метиловьй эфир име ет в приведенной системе следующие значения показателя R . для 6-эндоизомера 0,40, для 6-экзо-изомера 0,43 Пример 2. Применяют такой же электролизер, как в примере 1, однако анод образован из платиновой жести поверхностью 0,5 см . Состав католита: 10 мл ацетонитрила, 50 мг (0,4 ммоль) бромида калия, 0,5 мл воды и 0,25 мл уксусной кислоты. Состав и объем анолита такой же, однако анолит содержит дополнительно еще 50 мг (0,15 ммоль j простагландина в раст воренном виде. Электролиз проводят при плотности тока 0,6 А/дм в течение 20 мин. Напряжение на зажимах составляет около 2-3 В. По окончании электролиза из анолита удаляют растворитель при уменьшенном давлении. В остатке получают около 75 мг сырого продукта, представляющего 6,9о1-оксидо-5оЬ-бром-1 IdL, 15cL-диокси-I3-транс-простеновую кислоту при отношении эндо:экзо 5:1. Исследование по методу тонкослойной хроматографии производят по способу, описанному в примере 1. Эндо-изомер имеет значение показателя Rj 0,22, экзо-изо мер соответственно 0,27. Из сырого продукта получают слож ный метиловый эфир, пользуясь диазометаном. Б описанной системе метиловый эфир имеет следуюище показатели R{: эндо-изомер 0,35; экзо-изомер 0,41. Формула изобретения . Способ получения производных 5-галоген-6, 9с1-оксидопростагланд1 нов общей формулы Т где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; водород или гидроксил; алкил с 3-7 атома14и углерода;X - галоген, на основе соединений общей формулы I1 еоов R , R и R имеют указанные значения , отличающийся тем, что с цфтью упрощения процесса, соединение общей формулы Г Г подвергают электрохимическому окислению в протонной среде в присутствии галогенид-ионов. 2.Способ по п. 1,.отлича.- ю щ и и с я тем, что в качестве протонной среды используют воду, кизгаий алканол или низшую карбоновую кислоту или их смеси. 3.Способ по п. 1, отлича ющ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии нитрила или буферной смеси. 4.Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю щ и и с я тем, что для получения соединений общей формулы Г, где X йод, электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, уксусную кислоту, ацетат щелочного tte-f талла и йодид щелочного металла.. 5.Способ по пп. 1-3, о т л и ч аю щ и и с я тем, что для получения соединений общей формулы I, где X бром, электрохимическое окисление проводят в среде, содержащей воду, адетонитрил, уксусную кислоту и бромид щелочного металла. 6.Способ по п. 1, о т ли ч а ю щ и и с я тем, что электрохимическое окисление проводят в электролизере.

ранство разделены диафрагмой,

7. Способ поп, 1, отличающийся тем, что в качестве анода используют электрод с высоким кислородным перенапряжением,такой как золотой, платиновый, палладиевьй или титановый ,

щ и и с я тем, что электрохимическое окисление проводят при ,

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе KTbmbskozl et а}, А simple synthesis,6f PGiJ(j. Tetrahedron Zett, 1977 (30), 2627.