Способ получения рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов Советский патент 1981 года по МПК C07C177/00 C07B20/00 

Цель изобретешта - способ получения новых фармакологически активных полу простаиоидгликозидов или -тиоглмкозидов обшей формулы 1. Цель достигается тем, что согласно способу получения рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов, заключающемся в том, что соединение общей формулы где R и R -имеют указанные значения R - водород или алканоил с 1-5 ат мами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 11 R ХН, где R и X имеют указанные зн чения, в присутствии кислого катализ тора и полученное соединение в случа необходимости подвергают гидролизу для получения соединений формулы Г, где R - гидроксильная группа, или ацилированию для получения соединений общей формулы Т, гдеR и R - алкан ил с I -4 атомами углерода и полученный продукт вьщеляют в виде рацемата или оптически активного антипоДа. В качестве кислого катализатора и пользуют органические кислоты, напри мер п -толуолсульфокислот у, неорганические кислоты, например, соляную ки лоту, или кислоты Льюиса, например, эфират трехфтористого бора, пре ;почтительно в количестве О, моль на 1 моль соединения Joбщeй формулы IT, Процесс предпочтительно проводят в среде инертного органического раст ворителя, например, полярного апрото ного растворителя, хлорированного уг леводорода или простого эфира.Если соединение общей формулы III является лсидкостью, то в качестве раствори теля используют его избыток. Температура реакции может изменяться в широких пределах, выше или ниже комнатной, предпочтительно процесс проводят при комнатной температуре . Соединения общей формулы Г подавляют агрегацию тромбоцитов и вызывают, сокращение гладкой мускулатуры. Э соединения также действуют на клеточ ньш обмен и замедляют в опухолевых: клетках синтез ДНК, РНК и белка. вследствие чего они могут подавлять образование и развитие опухолей. Пример. (-)-2,3,Зар|,6ай-тетрагидро-2-бутилокси-5с1-{п-фенилбензоилокси)-4(Ь- (3| -окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (ъ) фуран. К 4,505 г (10 ммоль) (-)-2,2,За, 6а р)-т6трагидро-2-окси-5о1- (п-фенилензоилокси)-4р- (3|г-окси-окт-1-трансенил)циклопентан (fe) фурана прибавлят сначала 18,2 мл (200 ммоль) бупшо вого спирта, а затем 0,05 мл (0,5 ммоль ) концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь перемеивают при комнатной температуре, реакцию контролируют при помопщ тонкослойной хроматографии. В течение 1015 мин исходное соединение полностью прореагирует и появляются пятна обоих продуктов, экзо- и эндо-изомеров.После полного завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют путем добавления 0,42 г (5 ммоль) бикарбоната натрия и нескольких капель воды и затем отгоняю.т избыток спирта в вакууме. Остаток после отгонки элюируют на колонне с 225 г силикагеля элюентом, состояш 1М из смеси бензол : этилацетат в отношении 6:1. Фракции, содержащие экзо- или эндо-изомер 5 разделяют дистилляцией, получают 2,94 г 58%) экзо-эпимера, который во время удаления растворителя начинает кристаллизоваться. После перекристаллизации из смеси изопропилового эфира и петролейного эфира получают белые призматические кристаллы. Плавящиеся при 48-49°С.. . Rr 0,52 на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см в насьш;енной ванне, растворитель бензол : этилацетат 2:1. Скорость фронта растворителя 0,7 см/мин. Проявитель - фосфорномолкбдановая кислота, получают I,82 г эндо-эпимера в виде не кристаллизующегося густого бесцветного масла. . RP 0,36 (в той же системе, что для экзо-эггамера). Пример 2. (-) -2,3,За|Ь,6а(г -тетрагидро-2-гексадедилокси-5с1-(п-фенмлбензоилокси) -41Ь- (Зс1-окси-окт-1 -транс-енил)-циклопентан (Ь) фурана, К 12,1 г (50 ммоль) цетилового спирта и 48 мл безводного бензола добавляют 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает при комнатной температуре в теме58ние 10-15 мин. На тонкослойной хроматограмме появляются экзо- и эндо-эпимер продукта в двух различньпс местах. Реакционную смесь нейтрализуьт путем добавления О,42 г бикарбоната натрия и нескольких капель соды и затем вносят в колонку с 113 г силикагеля. Элю ируют той же смесью растворителей, ка в примере 1, Фракции, содержащие экзо- или эндо-эпимер, разделяют дистил „«,„.,--Л „„„„.„„„ П о /Г007 ля1щей, получают 9,8 г (58%) экзо-эпи мера, R которого в той же системе, как и в примере 1, составляет 0,67. Количество полученного эндо эпимера составляет 2,6 г (36%), Rf. в указанной системе равно 0.51, Пример 3. С-)-2,3,За(Ь,6арг-тет рагидро-2-бутш10кси-5а-(.п -фенилбензоилокси) -4|Ь- (3(J-OKCH-OKT-1 -транс-енил)циклопентан (Ь) фуран. Опыт выполняют по методике, описанной в примере 1, но в качестве исходного вещества применяют 5,2 г (Ю ммоль) (,3,3а(),6ар)-тетрагидро-2-эндо-амш1Окси-5с1.-(п -фенилбензоил окси) -4(S- (Зр-окси-окт-1 -транс-енил)циклопентан (Ь) фурана.Реакцию контролируют при помощи тонкослойной хроматографии. Переацетгцпгзация протекает в течение 10-15 мин, однако в реакционной смеси остается 1-5% исходных ве ществ. Реакция протекает с образованием рацемических соединений. В качес ве продукта реакции получается смесь эпимеров. Обработку и хроматографию выполняют так же, как описано в примере 1, получают 2,8 г (55%) экзоэпимера и 1,65 г (32,5%)эндо-эпимера Пример 4. В соответствии с методикой, описанной в примерах 1-3, путем взаимодействия 1 Ш1Опя соответствующего исходного вещества с соот- 3 ветствующим спиртом получают следую-щие соединения: 1) (-)-2,3,Зар.,6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и эндо-этокси-5с1г (п-фенилбензоилокси) -4|i-s(3cU- и -3(Ь-окси-окт-1-транс-енилЛциклопентан (ь) Фуран; 2) (-)2,3,Зар,6а -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-изопропилокси-5а-{п-фенил бе нзоилок си) -4р)-3а и (окси 1 - -- -I- -окт-1-транс-енил) циклопентан (ъ) фу3) (-)-2,3,Зар),6а1(-тетрагидро-2-экзо- и -зндо-бутокси-5(Л-(1-фенилбензоилокси) (3(±-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь}фуран; 4) (-)-2,3,За(Ь,6ар -тетрагидро-2экзо-и эндо-изобутокси-5(1Чп-фенилбензоилокси)-4(5-(3d- и -313-окси-окт-1-транс-анил)циклопентан (Ь) фуран; 5)(-)-2,3,За|5,6а|3-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-трет-бутокси-5с1-(п-фенилбензоилокси)-4р-(3-с1 и -3| -окси-OKT-J-транс-енил)циклопентан (Ь) фуран; 6)С-)-2,3,За1Ь,6а(1|-тетрагидро-2-экзо- и эндо-амилокси-5(31-(t -фeнилбeнзoилoкcи)(Зd,- и -З -окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ъ) фуран; 7)(-) -2,3, ЗаВ, 6а,-тетрагидро-2-экзо- и эндо-гексадецилокси-5с1- (п-фенилбензоилокси) (31Ь-окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (Ь) фуран; 3) (-)-2,3,Зар,6арг-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-циклогексилокси-5си- (1П-фенилбензоилокси) (3| окси-окт-1-транс-енил) ци-клопентан {Ь} уран. Значения R полученных соединений приведены в табл, 1. Таблица 1

Продолже ше табл, 1

Хроматография в тонком слое выполнена по методике, описанной в при мере . П р и м -е р 5. (-)-2,3,3af5,6alb-тетра.гидро-2-пентилокси-5с{.-окси-4|4- (Зр)-окси-окт-1-транс-енил} циклопентан (Ь) фуран. В снабженную мешалкой колбу емкостью 50 мл помещают 2,7 г (10 ммол (-)-2 ,3, За fb, 6ajb-TeTparHApo-2, 5с1-дигидрокси-4&-(3-|Ъ-окси-окт-1-транс-еиил)циклопентан (Ъ) фурана ijj прибавляют 14,7 мл- (150 ммоль) н-амилового спирта, затем 0,05 мл (0,5 ммол концентрированной соляной кислоты. Реакцию контролируют посредством тон кослойной хроматографии с применение в качестве разбавителя этилацетат (эпимеры не разделяются. Через 10 мин реакция полностью заканчивает ся. Побочные продукты не образуются, Реакцию прерывают путем введения 0,42 г (5 ммоль) бикарбоната натрия. Избыток спирта отгоняют в вакууме, оставшееся масло помещают в колонку с 135 г силикагеля и хроматографируют смесью бензол;этилацетат 1:1. Оставшееся после удаления растворите ля густое масло оставляют на один день в холодильном шкафу, при этом он застывает, получают 3, г (91%) сьфого продукта. Сырой продукт раство ряют в 15 мл петролейного эфира и . . раствор оставляют для кристаллизации на день при , получают 1,1 г очищенного продукта, который представ собой белое кристаллическое вещество, плавящееся при 62-64 С. Проверка методом газовой хроматографии показывает, что это вещество предст в ляет собой индивидуальный экзо-эпимер (R 0,47 на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см, разбавитель этилацетат, скорость фронта растворителя 0,7 см/ьшн, проявитель фосфорномолибденовая кислота). После отгонки растворителя из маточного раствора получают 1,95 г вещества. Методом газовой хроматографии установлено, что этот продукт является смесью экзо- и эндо-эпимеров 1:1. Пример 6. C-)-2,:5,3ap), -тетрагидро-2-гексадецилокси-5с1-окси-4(i- (3 V-OKCH-OKT-1 -транс-енил)циклопентан (fe) фуран. В колбу емкостью 100 мл к 2,7 г (10 ммоль)(2)-2,3,За(Ь,6а|Ь-тетрагидро-2 ,5d-диoкcи-4p - (ЗЭ-окси-окт-1-транс-ени-л циклопентан (Ъ) фурана добавляют 5,4 мл перегнанного над гидридом ратрия диметилсульфоксида, 48 мл безводного бензола, 12,1 г (50 ммоль) цетилового спирта и. 0,005 мл (0,05 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает полностью в течений 10 мин. Экзои эндо-эпимеры не разделяются друг от друга методом хроматографии.. Для прекращения реакции и отделения диметилсульфоксида к реакционной смеси добавляют 1 мл Ш раствора бикарбоната натрия и 225 мл воды. Затем смесь промывают 3 X 225 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт сушат и перегоняют. Остаток после отгонки элюируют в колонке с 270 г силикагеля смесью бензол : этилацетат 1:1, получают 4,55 г (92%) продукта. R., определенный по примеру 5, составляет 0,63. П р и м е р 7. С-)-2,3,За,6ар,-тетрагидро-2-экзо-бутокси-5с1-окси-4 - СЗс1-окси-окт-1-транс-енил) циклопентан (Ь) фуран. В колбу емкостью 100 мл помещаю 5,06 г (10 ммрль)(-)-2,3,За|Ь,6аргтет рагидро-2-экзо-бутокси-5с 1-(Г)-фенилбензилокси) -4( (З/Аг-окси-окт- -транс-енил)циклопентан (Ъ) фурана и прибавляют 32 мл безводного метанола и 2,1 г (15 ммоль) прокаленного карбоната калия. Температуру реакционной смеси поддерживают при интенсивном перемешивании. Ход реакции контролируют при помощи метода тонко слойной хроматографии. Через 2-3 ч з канчивается отщепление защитной груп пы. Реакционную смесь охлаждают до D С и вьтавший в осадок метиловый эфир и -фенилбензоиловой кислоты отфильтровывают. Фильтрат.отгоняют в в кууме и остаток хроматографируют на Колонке с 50 г силикагеля с применением в качестве разбавителя этилацет та, получают 3,1 г (95%) продукта. Rg, определенный по примеру 5, соЬтавляет 0,34. Пример 8. В соответствии с методикой, описанной в примерах 5-7 путем взаимодействия 1 ммоля соответ ствующего исходного вещества с соответствующим спиртом получают следующие соединения: 1) (- )-2,3, За|1), 6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-эт окси-ЗсС-окси-4|Ь-(Зс и -З Ь-окси-окт-1 -транс-енил) -циклопе тан (Ь) фуран; 2)(-)-2,3,Зар,6ар -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-изопропилокси-5А-окси-4)-(Зс1.- и -31%-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран; 3)(-)-2,3,За,6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бутокси-5ои-окси-4 - (3d,- и ;-3)-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран; 4) (-)-2,3,Зар| ,6а Ь-тетрагидро-экз и -эндо-изобутокси-5о1,-окси-4р(3«1- и -3 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран; 5) (-)-2,3,Зар,6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и эндо-третбутокси-5о1 окси-4( - (3d- и -Зси-окси-окт-1-транс-енил).циклопентан (Ь) фуран; .10 6)(.-)-2,3,За(31,6ай-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-пентил-окси-5сС-окси-45 - ( и -3(Ь-оксй-окт-1-транс-енил)циклопентаи (Ъ) фуран; 7)(-)-2,3,Зар1,6а| 1-тетрагидро-2-экзо- и -эидо-гексадециклокси-5а1-окси-4 Ь-(3dr и -Зр-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран. Значения Rg полученных соединений приведены в табл. 2, Значения R экзои эндо-эпимеров одинаковы. Хроматография в тонком слое выполнена по методике, описанной в примере 5. Пример 9. (-j-2,3,3a, -тетрагидро-2- (2-окси-этокси)-5си- (п-фенилб ензоилокси) (Зс1/-окси-окт-1 -транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран. В колбу емкостью 50 мл помещают 4,505 г (10 ммоль)(-)-2,3,,6а(Ь-тетрагидро-2-окси-5А- (п -фенилбензоилокси)-4(Ь-(ЗоЬ-окси-окт-1-транс-енил)-цн к лопентан (Ь) фурана, растворяют его в 22,5 мл безводного диметилсульфокси- да и прибавляют 12,41 г (200 ммоль) этиленгликоля и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты.При комнатной температуре реакция полностью заканчивается через 60-90 мин. Реакцию контролируют методом тонкослойной хроматографии. На хроматограмме появляется только одно пятно (экзо- и эндо-эпимер не разделяются). Цосле окончания реакции смесь нейтрализуют 1 мл 1 н, раствора бикарбоната натрия и затем добавляют 225 мл воды. Продукт выпадает в осадок в виде белых игольчатых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 4,8 г (97%) продукта, который плавится при 113-114 С, В ИК-спектре его присутствуют две кар бонильные юлосы, 1725 и 1700 . С помощью С ЯМР-спектра установлено, что продукт является смесью экзо- и эндо-изомеров, RC, определенный в системе по примеру 5, составляет 0,39 После перекристаллизации смеси изомеров и смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира получают 3,4 г продукта, который плавится при 119120°С и, согласно данным С ЯМР-спектра, представляет собой чистый экзоизомер. В его Ж-спектре имеется толь ко одна карбонильная полоса (1700 см Кл , определенный в сиетеме по примеру 5, составляет 0,39. Путем отгонки маточного раствора получают 1,4 г смеси эпимеров в виде аморфного белого порошка, который пла вится при 80-81 С. Пример 10. (-)-2,3,3afi,6ap)-тетрагид,ро-2-(, 2 ,3-диоксипропишэкси) -5с1- (п-фенилбензоилокси) (Зр -окси-окт-1-транс-ешш)-диклопентан (to )фуран. В оборудованную мешалкой колбу емкостью 50 мл помещают 4,505 г (10 ммоль) (-)-2,(5,6а(2)-тетрагидРО-2-ОКСИ-5-(л-фенилбензоилокси)-4р- (3 о-окси-окт-1-транс-енил)-диклопентан (Ь) фурана, растворенного в 22,5 мл безводного диметилсульфоксида К раствору прибавляют 18,4 г (200 ммоль) глицерина и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. При комнатной температуре ре акция полностью заканчивается через 60 мин. На тонкослойной хроматограмме видно только одно пятно, так как экзо и эндо-эпимеры не разделяются. Реакционную смесь нейтрализуют 1 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия и добавля ют 225 мл воды. Отделяющийся в виде масла продукт экстрагируют 3 х 45 мл эфира. Экстракт отделяют от растворителя и остаток очищают методом хроматЪграфии на колонке с 90 г силикагеля с применением в качестве элюента этилацетата, получают 4,9 г (93%) мас лянистого вещества. Методом тонкослой 8 12 ной хроматографии установлено, что это индивидуальное вещество. RP , определеиньш в системе по примеру 5, составляет 0,13. Далее 4,9 г полученного масла растворяют в смеси 30 мл диизопропилового эфира и 15 мл этилацетата. Экзоэгшмер кристаллизуют из раствора путем добавления 30 мл петролейного эфира. Смесь охлаждают в течение трех суток, затем образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным диизопропиловым эфиром и высушивают. Полученный кристаллический продукт (2,6 г) представляет собой чистый экзо-эпимер, которьй плавится при 9294°С. После отгонки маточного раствора получают 2,2 г маслянистой смеси эпимеров. Пример 11. Аналогично примерам 9 и 10 получены путем взаимодействия различных двух- и трехатомных спиртов с соответствующими исходными веществами следующие соединения: 1) С-)-2,3,ЗаЗ,6а Ь-тетрагидро-2-(2-окси-этокси) -5d-(Ti -фенилбензоилокси) -4ji- (3&-окси-окт-1-транс-енил)-диклопентан (Ь) фуран; 2)(-)-2,3,За(Ь, 6а|Ь-тетрагидро-2-(3-окси-прЬпилокси)-5с1- (п-фенилбензоилокси)-41Ь-(ЗоЬ- и З-р-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран; 3)(-}-2,3,За(,6а|Ь-тетрагидпо-2-(4-окси-бутилокси) (n -фенилбе)нзрилокси)-4р|-(3с1г- и -3(-окси-1-транс-еннл)-циклопентан (ЬУ фуран; 4)(-)-2,3,За5,6а(Ь-тетрагидро-2-(6-оксигексилокси) -5 (п -фенилбензоилокси)-41Ь-(Зс1- и -3(Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (to) фуран 5)(-)-2,3,За(Ь,6а&-тетрагидро-2-( 2,3-диоксипропилокси) -5с1- (и -фенилбензоилокси)(ЗА окси-окт-1-трансенил)циклопентан (Ь) фуран. Реакцию проводят с 1 ммоль исходных еществ. R полученных соединений, опеделенные в системе по примеру 5, риведены в табл. 3.

Пример 12, {-)-2,3,3a(b,6afV-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(2-aцeтoкcи этoкcи)-5ciJ-(-фeнилбeнзoилoкcи)-4(- (Зс11 ацетокси-окт-1 -транс-енил)циклопентан (Ь) фуран.

В колбу емкостью 100 мл помещают 2,47 г (5 ммоль) сырого продукта (смесь экзо- и эндо-изомеров), полученного согласно примеру 9, и прибавляют 25 мл безводного бензола и 5,05 (50 ммоль) триэтиламина. К раствору прибавляют по каплям при комнатной температуре и интенсивном перемешивании 1,6 г (20 ммоль) ацетилхлорида. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Экзо- и эндо-эпимеры триацилзамещенного появляются в виде четко отделенных друг от друга пятен.

После окончания ацетилирования (приблизительно один час) реакционную смесь смешивают с 50 мл бензола и затем промывают 3 X 25 мл воды. Органическую фазу высушивают, перегоняют и остаток очищают методом хроматографии (колонка с 250 г силикагеля,.разбавитель бензол и этиладетат в соотношении 4:1). Фракции, содержащие .экзо- или эндо-эпимер, разделяют перегонкой, получают 1,85 г (64% экзо- или эндо-эпимер, разделяют перегонкой, получают 1,85 г (64%) экоэпимера.

R 0,54 (на тонкослойной пластинк с разбавителем бензол : этилацетат в соотношении 4:1.).

Получают также 0,8 г (27,5%) эндоэпимера, у которого R в этой систем составляет 0,44.

1Пример 13. (-)-2,3,За|В,6арг-тетрагидро-2-экзо-(2-окси-этокси)-5cL-OKCH-4fb- (ЗЭ-окси-окт- -транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран.

В колбе емкостью 50 мл смешивают 2,47 г (5 ммоль) (-;-2,3,За(),баВ-тетрагидро-2-экзо- (2-окси-этокси)-5(- (п -фенилбензоилокси)-4р1- (З -окси-окт-1 -транс-енил)-циклопентан (t))фурана с 1,05 г (7,5 ммоль) прокаленного карбоната калия и 16 мл безводного метилового спирта. Температуру реакционной смеси поддерживают 40 С при интенсивном перемешивании. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Через 2 ч дезацилирование полностью заканчивается. Реакционную смесь охла;кдают до 0°С,

твердую фазу удаляют, растворитель и остаток хроматографируют на колонке с 15 г силикагеля с применением в качестве элюента сначала этилацетата, затем смеси этилацетат : ацетон 2:1,

получают 1,4 г (89%) продукта.

R 0,40 (на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см, разбавитель этилацетат : ацетон 2:1. Скорость фронта растворителя 0,7 см/мин. Проявитель - фосфорномолибденовая кислота) .

Путем кристаллизации из смеси этилацетата и петролейиого эфира получают белые кристаллы, которые плавятся при 63-65 С.

Пример 14. Аналогично примерам 7,12 и 13 путем удаления ацильных защитных групп от соответствукяцих исходных веществ получают следующие соединения. Каждое исходное вещество взято в количестве 5 ммоль.

1)(-)-2,3,За(Ь,6а(У-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(2-окси-этокси).-oкcи-4(i-( или -315.-ОКСИ-ОКТ-1-транс-енил)-циклопентан(Ь) фуран;

2)(-)-2,3,За1Ь,6а1Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(3-окси-пропилокси)-5с1 окси-4((31Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (-Ь) фуран;

553) (-)-2,3,,6ар)-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(4-оксибутокси -5о г-окси-4 JV- (ЗР-окси-окт-1 -транс-енил ).щклопентан(Ь) фуран; 4)(-)-2,3,Зар,6а1Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(6-окси-гексилокси) -5cL-oKCH-4p)-(3fi oKCH OKT-l-TpaHC-е1шл)-циклопентан (Ь) фуран; 5)(-)-2,3,Зар,6а тетрагидро-2-экзо- и эндо-(2., 3-диокси-пропилокси) -5oL-oKCH-4|i(3 окси-окт-1 -транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран. Значения R& полученных соединений .-. J , ,, - - приведены в табл. 4. Экзо- и эндоэпимеры имеют одинаковые Rr. Тонкослойную хроматографию проводят по методике, описанной в примере 13. Таблица 4 и- ч , fiaiVПример 15. (,, J, ja|i,Da)3f-тетрагидро 2-метилтио-5oL- (t1 -фенилбензоилокси)-4(Ь-(Зр|-окси-oкт-l-тpaнc-eнил)-циклoпeнтaн (Ъ) фуран. В колбу емкостью 50 мл помещают 4,505 г (10 ммоль)(-)-2,3,За0,6а{ г-тет рагидро-2-окси-5с1.-(п-фенилбензоилокси -4fi-(3p -oKCH-OKT-l-транс-енил)-циклопентан (ь) Фурана и растворяют его в 9 мл диметилформамида. Полученный раствор охлаждают до -10-15°Си смеши вают с 9,6 г (200 ммоль) метилмеркаптана. Реакцию начинают путем добавления 1 ммоль эфирата трифтор1ада бора, Реакция протекает в течение нескольки часов. На тонкослойной хроматограмме, кроме двух пятен продукта (экзо- и эндо-эпимеры) , видны также два обра/ cor « зовавшихся (около 5%) побочных продук V / Затем из реакционной смеси отгоняют при 20-ЗОС избыток метилмеркаптана. К остатку добавляют 5 мл Ш раствора бикарбоната натрия и 45 мл воды. 8 3 Продукт экстрагируют 3 х 45 мл эфира. Из экстракта удаляют растворитель и остаток хроматографируют на колонке с 450 г силикагеля смесью бензол : : этилацетат 4:1. Фракции, содержащие экзо- или эндо-эпимеры, разделяют перегонкой, получают 2,4 г 150%) экзоэпимера в виде густого масла. Значение fit , определенное согласно примеру 1, составляет 0,53. После кристаллизации масла из смеси диизопрош.ловый эфир-петролейньй эфир получают белый кристаллический продукт, плавящийся при 72-73Рс. Получают также 1,64 г (33% эндоэпимера, Rr которого, определенный согласно лримеру I, составляет 0,35. Пример 16. (-)-2,3,3a(i,6a)b-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бутил----- --1-1- - J тио-5с1-(П-фенилбензоилокси)-4& - (3|i-OKCH-oKT- -транс-енил) -циклопентан (Ь) фуран и (-,)-2,3,Зар,6арг -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-фенилтио-5с1 ((1-фенилбензоилокси) (3 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан(Ь) фуран. Эти соединения получают по методике, описанной в примере 15, путем взаимодействия с соответствующими меркаптанами. Значения Rj, определенные согласно примеру 1, составляют для бутилтиопроизводного: экзо-эпимер 0,61, эндо-эпимер 0,44; для фенилтиопроизводного: экзо-эпимер 0,60, эндо-эпимер 0,45. Пример 17. (-)-2,3,За,6а -тетр-агидро-2-экзо-бутилтио-5-ок-си-4р|-(3 Ь-окси-окт I-транс-енил -циклопентан (Ь) фуран. Это соединение получено по спосоЭто соединение получено по спосо У описанному в примере 7, из 2,61 г (5 ммоль) (-)-2,3,За,6а| -тетрагидРО-2-экзо-бутилтио-5с1г-(г-фенилбензоилокси)-4(-(31;г-окси-окт-1-транс-енШ1)Циклопентан (Ъ) фурана. После хроматографирования смесью бензол : этилацетат 1:1 получают 1,55 г (91%) продукта в виде масла, которое после охлаждения кристаллизуется и плавится 55-57 С. Значение Rf (согласно примеру Ij составляет 0,49. , о гт И р и м е р 18, По методике, w , санной в примере 1 , с применением соответствующих спиртов получают следую- дще соединения: О (-)-2,3,За|,6ар -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бёнзилокси-5о1-(п-фенилбензоилокси)-4(5- (3(Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран; 2){-) -2,3, За(Ь, 6а1Ь-тетрагидро-2-эк 30- и -эндо-(2-хлорэтокси)-54--{| -фенилбeнзoилoкcи)-4(-(3| -oкcи-oкт-l-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран; 3)(-)-2,3,За15,,6а(1-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-аллилокси-5с) (п-фeнилбeнзoилoкcи)-4ib-(ЗpJ-oкcи-oкт-l-тpaнc-eнил)-циклoпeнтaн (Ъ) фуран. Значения Rr, определенные по примеру 1, приведены в табл. 5. Таблица 5 Значения Rj Соединение Экзо-эпимер I Эндо-эпимер Пример 19. (-)-2,3,За|Ь, :-тетрагидро-2-(п-фенилбензилокси)-5с1-окси-4{Ь-(Зс1- и -31Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран. В колбе емкостью 50 мл смешивают 2,7 г (10 ммоль)(-Ь2,3,За(Ь,6ар -тетрагидро-2,5с1-диокси-4 -(3 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (ь) фурана, 2,75 г (15 ммоль) п-фенилбензилового спирта и 14 мл безводного диметилсульфоксида, добавляют 0,1 мл (1 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает в течение 60-90 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 2 мл 1М раствора бикарбона та натрия и 140 мл воды. Продукт зкс рагируют 3 X 28 мл этилацетата. Орга ническую фазу высушивают и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хро матографируют на колонке с 270 г сил кагеля с этилацетатом в качестве раз бавителя, получают 3,8 г (87%) 3d.продукта. Rr 0,35 (на тонкослойной пластине ,с Polygram SM. . этилацетатом в качестве разбавителя). Rr п -фенилбензилового спирта в той же системе составляет 0,82. Аналогичным образом, но исходя из соответствующих 3 -соединений, по лучают 3(Ь-эпимеры, выход 3,9 г (89%) . 0,56. Пример 20. (-)-2,3,3a(b,6a(i-тетрагидро 2, 5 А-диацетокси-41Ь-(3|Ь-ацетокси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран. К смеси 2,7 г (Ю ммоль)(,3, За(Ь,6а1Ь-тетрагидро-2,5а1-диокси-4(Ь- (3(Ь-окси-окт-1 -транс-енил)-циклопентан (Ь) фурана, 50 мл этиладетата и 8 мл U 00 ммоль абсолютного пиридина в течение 30 мин добавляют 5,3 мл (75 ммоль) свежеперегнанного ацетилхлорида. Реаки ию контролируют методом тонкослойной хроматографии, с применением в качестве растворителя смеси бензол : этилацетат в соотношении 2:1. Реакция полностью заканчивается в течение одного часа. Заметные количества побочных продуктов не образуются. Реакционную смесь перемешивают с 100 мл воды и затем встря:швают с 3 х 50 мл этилацетата. Органическую фазу высушивают и затем перегоняют. Остаток кроматографируют на колонке с 150 г силикагеля смесью бензол : этилацетат в соотношении 3:1,получают 3,4 г (87%) вязкого бесцветного масла, которое не кристаллизуется . Значение Rg, определенное по примеру 1, составляет 0,74. П.р и м е р 21. (-Ь2-,3,Зар.,6а|Ь-тетрагидро-2-(2-окси-З-хлорпропилокси)-5сЬ-ацетоксн-4р)- (ЗЭ ацетокси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь)фуран. В колба объемом 50 мл раство- ряют 3,9 г (10 ммоль) (-)-2,3,За1,6а|5-тетрагидро-2-ацетокси-5с1-ацетокси-4 Ь- (3|Ь-ацетокси-окт- -транс-енил) циклопентан (Ь) фурана в 15 мл диметилсульфоксида, перегнанного над гидридом натрия. К раствору добавляют 2,5 мл (30 ммоль) 3-хлор-.1,2-пропандиола и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси изопропилового эфира и этилацетата в соотноЕении 4:1. Экзо- и эндо-эпимеры разделяют методом хроматографии. Реакция заканчивается за 10 мин. Для прекращения реакции и удаления диметилсульфоксида в реакционную смесь добавляют 1 мл 1М раствора бикарбоната натрия и 100 мл воды. Затем смесь экстрагируют 3 х 30 мл зтилацетата. Органическую фазу высушивают и перегоняют. Остаток хроматографируют на колонке с 300 г силикагеля смесью диизопропилового эфира и этилацетата в соотношении 5:1, получают 1,9 г 19(42,5%) экзо-эпимера в виде вязкого бесцветного масла, которое не кристаллизуется. Rr 0,35 (на готовой кизельгелевой пластине высотой 10 см. Элюент смесь изопропилового эфира иэтилацетата в соотношении 4:1, проявитель - фосфорномолибденовая кислота) Получают 1,7 г (38%) эндо-эпимера который тоже представляет собой вязкое, бесцветное, не кристаллизующееся масло. R равен 0,28. Пример 22. (-)-2,3,За),6ар -тетрагидро-2-(2-окси-З-хлорпропил- окси) -5oL- (п -фенилбензоилокси) -4(Ь- (3 Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопен тан (Ъ) фуран. Это соединение получают аналогично примеру 21 путем взаимодействия 10 ммоль (-)-2,3,Зар|,6а -тетрагидро-2-oKCH-5cL- (п-фенилбензоилокси)(3 Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фурана с З-хлор-1,2-пропандиолом. Экзо-эпимер представляет собой вязкое, бесцветное, не кристаллизующееся масло, выход 2,5 г (45%). RC 0,48 (на готовой кизельгелевой пластине высотой 10 см. Разбавитель - смесь бензол : этилацетат в соотношении 1:2. Проявитель - (|осфор номолибденовая кислота). Получают также 2,2 г (.40%) эндоэпимера в виде вязкого, бесцветного, не кристаллизующегося масла. Й в системе, аналогичной как и для экзоэпимера, 0,38. П р и м е р 23. C-)-2,3,3ap),6aib-тетрагидро-2-экзо- (2,3-эпоксипропилокси) -5oL-oKCH-4|i- (3|Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран В колбу объемом 100 мл помещают 2,23 г (3 ммоль)(-}-2,3,3aU,ба -тетрагидро-2-экзо-С-окси-3-хпор-пропилокси) -5 1-ацетокси-4р- (3(4-ацетокси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь)фурана и прибавляют 30 мл ацетона и 30 мл 2 н. раствора гидроксида калия Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют ход реакции методом тонкослойной хро матографии. Реакция протекает 1,5-2 К смеси добавляют 250 мл воды и затем экстрагируют 2 х 100 мл этилацетата. Органическую фазу высушивают и перегоняют. Остаток после перегонки хроматографируют на колонке с 250 г кизельгеля с применением этилацетата 3 получают 1,4 г (86%) экзо-эпимера, R которого, определенный по примеру 5, составляет 0,42. Пример 24. (-)-2,3,Зар,6ар -тетрагидро-2-(4-этоксикарбонш1бутилокси)-5с17-окси-4рн (зjЬ-oкcи-oкт-l-тpaнc-ЭIшл)-циклoпeнтaн (Ъ) фуран. В колбу объемом 25 мл вносят 7 г (10 ммоль) (-)-2,3,,6а(Ь-тетрагидро-2,5си-диокси-4(Ь- (Зli-oкcи-oкт-l-тpaнc-eнил)-циклoпeнтaн (Ъ) фурана, 2,7 мл безводного диметилсульфоксида, 1,61 г (М ммоль) 4-этоксикарбонилбутилового спирта и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Реакция протекает 15 мин. Затем в реакционную смесь добавляют 1 мл Ш раствора бикарбоната натрия и 27 мл воды и экстрагируют 3 х 27 мл этилацетата. После отгонки органической фазы остаток хроматографируют на колонке с 270 г силикагеля с применением этилацетата, получают 2,20 г (55%) экэо-элимера, R которого в системе по примеру 19 составляет 0,57. Получают также 1, 35 г (34%). эндо-эпимера, которого в той же системе составляет 0,50. Пример 25. (-),3a,6afb-тетрагидро-2-(2-диизопропиламиноэтш1окси)-5о1.-(п-фенилбензоилокси)-4рг-(31Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран. В колбу объемом 25 мл вносят 2,25 г (5 ммоль (-J-2,3,За(Ь,6ар)-тетрагидро-2-окси-5в1-(п -фенилбензоилокси) -4(Ь- (3 (Ь-окси-окт-1 -транс-енил) -циклопентан (V Фурана, 2,25 мл безводного Д г1метилсульфоксида, 7,25 г (50 ммоль) 2-диизопропиламиноэтилового спирта и 0,05 мл (0,5 ммольу концентрированной соляной кислоты. Образование ацеталя происходит за 60 мин. Появляющиеся на хроматограмме пятна экзо- и эндо-эпимеров отделяются один от другого. По окончании реакции смесь нейтрализуют 1 мл Ш раствора бикарбоната натрия, добавляют 72 мл врды и экстрагируют 3 х 36 мл этилацетата. Остаток, полученный после перегонки экстракта, хроматографирутат на колонке с 225 г силикагеля с применением смеси бензол : этилацетата в соотношений 2:1, получают i,6 г (56%) экзо-эпимера, Rr которого, определенный в системе по примеру 1, составляет 0,43 Получают также 1,1 г