Способ получения производных простанкарбоновой кислоты Советский патент 1974 года по МПК C07D405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых производных простанкарбоновой кислоты, являющихся аналогами простагландинов р2а и EZ н обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения метилового эфира дигидропростагландина Fip, заключающийся в том, что простагландин EI подвергают каталитическому гидрированию с последующим восстановлением 11-кетогруппы с помощью боргидрида натрия. Однако известным способом получают производные другой группы простагландинов (PGFi3 ), обладающих иной биологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции гидролиза соответствующих тетрагидропираниловых эфиров и позволяет получать новые производные .простагландинов Р2а и Е-2, обладающие ценными свойствами.

Предлагается способ получения производных простапкарбоновой кислоты общей формулы I

R2 БЗ

-COR

A-CII(OH)-R

углерода, алкоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода, замещенную рили Y-Диалкиламиногруппой, где каждый алкильный радикал содержит 1-4 атома углерода, или замещенную р- или у-пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппой;

R обозначает окси- или алканоилоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, а атом водорода, либо R и R вместе образуют оксогруппу;

R - н-гексил, замещенный алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, присоединенным к любому атому углерода гексильного радикала в положениях 1-5, или н-гексил, замещенный метилом, этилом, метиленом, этиленом или винилом, или одновременно метилом и метиленом, или двумя метилами у атома углерода в положении 6 н-гексильного радикала;

А - этилен или винилен, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

2 дз

R

.(СИо)зСОК алканоилоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, или тетрагидропиран-2-илоксигруппа, а R3 - атом водорода или R и R вместе образуют оксогруппу, А и R имеют значения, приведенные выше, а каждое из R и К обозначает тетрагидропиран-2-илоксигруппу, подвергают гидролизу в кислой среде и полученные соединения или выделяют, или получают соединения формулы I, в которой R. является алкоксильной группой, взаимодействием указанной кислоты формулы I с соответствующим диазоалканом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, после чего целевой продукт выделяют известными приемами. Гидролиз можно проводить либо в кислой, либо в щелочной среде, например, в водном растворе уксусной кислоты или в водном или спиртовом растворе карбоната щелочного металла, например карбоната калия в метаноле, при комнатной или повышенной температуре, например до 60°С. Алкилирование кислоты формулы I проводят известным способом, с помощью соответ.,ствующего диазоалкана. Величину Rf определяют на пластинах из силикагеля для тонкослойной хроматографии ,. по Мерку, если не указано другое, а размеры пятен определяют путем флюоресценции или обрызгиванием, пластин раствором двойного нитрата аммония и церия в серной кислоте. Более полярные С-15 эпимеры имеют 5--конфигурацию только по отношению к простагландину Fga . Пример 1. Раствор 140 мг 20-этил-9а-окси-11 а, 15 - бис - (тетрагидрониран-2-илокси)простадиен-5-цис-13-траяс-карбоновой кислоты в 2 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Растворители упаривают, остаток растворяют в разбавленном водном растворе бикарбоната натри-я (2 мл), раствор экстрагируют этилацетатом (3X2 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3-4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4X5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания этилацетата получают в остатке смесь С-15 эпимеров 20-этил-9а, На, 15-триоксипростадиен-5-цис-13-гранс-карбоновой кислоты. После тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах с силикагелем (Merck) с применением с.меси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20:10:1) отделяют С-15 эпимеры, величина Rf которых составляет 0,3 и 0,4 соответственно. Здесь и далее пятна проявляют либо флуоресценцией, либо опрыскиванием пластины раствором двойного нитрата аммония и церия в серной кислоте. В ЯМР-спектре каждого изомера (в дейтерированном ацетоне) проявляются следующие полосы (величины б): 5,1-5,7, широкий мультиплет, 4 олефиновых и 4 обменных протона; 3,5-4,2, широкие мулыиплеты, ЗН, Н-С-О; 0,9, триплет, ЗН, метильная группа. Выделенный посредством ТСХ (препаративной) более полярный изомер перекристаллизоБывают из этилацетата. Получают 20-этил-9а, На, 15-тpиoкcипpocтaдиeн-5-i{ac-13-т 5aнc-кapбоновую кислоту, т. пл. 95-98°С. Бистетрагидропираниловый эфир, применяемый в качестве исходного соединения, получают следующим образом. К раствору 18,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты в сухом тетрагидрофуране добавляют 150 мл 1 М раствора н-бутиллития в гексане при температуре -78°С в среде азота. Через 10 мин по каплям добавляют раствор 12,9 г этилового эфира октановой кислоты в сухом тетрагидрофуране и с.месь перемешивают в течение 4 ч при -78°С. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворители удаляют в вакууме. Остаток взбалтывают со смесью 100 мл эфира и 20 мл воды, органическую фазу отделяют и промывают рассолом. Раствор высущивают, растворители упаривают, остаток перегоняют в вакууме (0,1 мм рт. ст.) и получают диметил-2-оксононилфосфонат. Раствор 5,98 г диметилового эфира 2-оксононилфосфоновой кислоты в 100 мл сухого 1,2-диметилоксиэтана при температуре - 78°С обрабатывают 23 мл 1 М раствора м-бутиллития в гексане и смесь перемешивают 15 мин. К этой смеси добавляют раствор 1,95 г 5а-ацетокси-4|3 - формил-2,3,3ар,6ар-тетрагидроциклопентено (Ь) фурана в смеси 10 мл днметилсульфоксида и 100 мл 1,2-диметоксиэтана. Через час реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и все растворители удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток подвергают хроматографическому разделению на силикагеле с применением в качестве элюэнтов раствора этилацетата в гексане. Получают ненасыщенный кетон в виде прозрачного масла. R( 0,5 (этилацетат-бензол, 1:3). К раствору 1,03 г ненасыщенного кетона в 20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при 0°С добавляют 3,0 мл 0,5 М раствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляют насыщенный раствор битартрата натрия до прекращения выделения пузырьков газа. Добавляют 200 мл этилацетата и органический слой отделяют, промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды. а затем высушивают. Растворители упаривают и получают смесь эпимерных ненасыщенных спиртов. Rf 0,3 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1). 450 мг смеси эпимеров ненасыщенных спиртоБ тщательно перемешивают в течение 15 мин с 168 мг тонкоизмельченногобезводного карбоната калия в 5 мл метанола. Добавляют 2,5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, затем 50 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают последовательно насыщенным

раствором бикарбоната )атрия и насыщенным рассолом и высушивают.

После упаривания растворителя получают смесь двухатомных спиртов в виде прозрачного масла. Rf 0,12 (в смеси этилацетата и бензола, :1).

К раствору 400 мг эпимеров двухатомных спиртов в 3 мл хлористого метилена в токе азота добавляют последовательно 1,2 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропропана и 0,1 мл 1%-ного раствора безводной я-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.

Через 10 мин добавляют три капли пиридина, затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, а затем высущивают. После упаривания растворителей получают смесь эпимеров бис(тетрагидропираниловых эфиров) в виде прозрачного масла. ,7 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

К раствору 550 мг эпимеров бис-(тетрагидропиранилового эфира) в 10 мл сухого толуола в токе азота при -78°С добавляют 2 мл (2,2 ммоль на 1 мл раствора) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Через 15 мин реакцию подавляют, добавляя по каплям 3 мл метанола, еще через 15 мин добавляют при комнатной температуре 25 мл смеси (1:1) насыщенного рассола и воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Экстракт промывают насыщенным рассолом и высушивают, растворители упаривают с образованием в остатке смеси эпимеров 2,3,3ар, 6ар-тетрагидро-5 - (тетрагидропиран-2 - илокси)-4р-(3 - тетрагидропиран-2-илокси) - децен1-триено-ил-2-оксициклопентано (Ь) фурана. ,4 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

Тонкоизмельченный бромид (4-карбоксибутил)-трифенилфосфония нагревают до 100°С под вакуумом в течение 1 ч. Емкость, из которой удалены газы, заполняют сухим азотом, твердое вещество растворяют в 3 мл диметилсульфоксида и раствор охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют по каплям 3,52 мл 2М раствора метилового эфира метансульфоновой кислоты в диметилсульфоксиде, а затем добавляют раствор 520 мг эпимеров циклопентено(Ь)-фуранбис(тетрагидропиранилового эфира) в 10 мл диметилсульфоксида. Раствор перемещивают в течение 36 ч и растворитель удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 40°С. Остаток взбалтывают с 10 мл воды и 10 мл этилацетата, водную фазу отделяют, экстрагируют этилацетатом (2X10 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3-4 и экстрагируют смесью равных частей эфира и петролейного эфира (т. кип. 40-бО С, 5X10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высущивают. После упаривания растворителей получают 20-этил-9сх-окси-11а, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен-5 - ц.ис-13гране-(карбоновую кислоту в виде прозрачного масла. .5 (этилацетат).

Пример 2. Раствор 280 мг 9а-окси-20пропил-11а,15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси)-простадиен-5-ч«с-13-г/ анс-карбоновой кислоты в 4 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемещивают при 50°С в течение 4 ч. Растворители упаривают, остаток растворяют в водном разбавленном растворе бикарбоната натрия (2 мл), раствор экстрагируют этилацетатом (3X2 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3-4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4X5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высущивают. После упаривания этилацетата получают остаток, содержащий смесь С-15 эпимеров 9а, Па, 15-триокси-20пропилпростадиен-5-1{мс-13 - гракс-карбоновой кислоты. С помощью тех на пластинах из силикагеля (Merck) с применением смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20:10:1) разделяют С-15 эпимеры, величина Rt которых составляет 0,3 и 0,4 соответственно.

Спектр ЯМР каждого изомера (в дейтерированном ацетоне) имеет следующие полосы (величины б): 5,1-5,7, щирокий мультиплет, 4 олефиновых и 4 обменных протона; 3,5-4,2, широкие мультиплеты, ЗН, Н-С-О; 0,9, тр.иплет, ЗН, метильная грулиа.

Исходныйбис- (тетрагидропираниловый

эфир) можно получать следующим образом.

К раствору 18,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты в сухом тетрагидрофуране добавляют 150 мл 1 М раствора н-бутиллития в гексане вереде азота. Через 10 мин добавляют по каплям раствор 12,9 г этилового эфира н-нонановой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 4 ч при -78°С. Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и растворители Здаляют под вакуумом. Остаток взбалтывают со смесью 100 мл эфира и 20 мл воды, органическую фазу отделяют и промывают рассолом. Раствор высущивают, растворители упаривают, остаток перегоняют в вакууме (0,1 мм рт. ст.) и получают диметиловый эфир 2-оксодецилфосфоновой кислоты.

Раствор 3,12 г диметилового эфира 2-оксодецилфосфоновой кислоты в 70 мл сухого 1,2диметоксиэтана при -78°С обрабатывают 9,9 мл 1 М раствора н-бутиллития в гексане и смесь перемешивают в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 1,95 г 5а-ацетокси-4рформил-2,3,3,ар, бар-тетрагидроциклопентено (Ь) фурана в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 100 мл 1,2-диметоксиэтана и через 1 ч реакционную смесь .нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и все растворители удаляют упариванием под вакуумом нри температуре ниже 35°С. Остаток подвергают хроматографической обработке на двуокиси кремния с применением в качестве элюэнта смеси этилацетата и м-гексана. Получают ненасыщенный

кетон в виде прозрачного масла. Rf 0,5 (смесь этилацетата с бензолом, 1:3).

К раствору 1,7 г ненасыщенного кетона в 35 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при 0°С добавляют 5,0 мл и 0,5М раствора боргидрида цинка в 1,2-диметоксиэтане. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляют насыщенный раствор битартрата натрия до прекращения выделения пузырьков газа. Добавляют 200 мл этилацетата, органический слой отделяют, промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. Растворители упаривают с образованием в остатке смеси эпимерных ненасыщенных спиртов. Rf 0,3 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

Смесь 1,6 г эпимерных ненасыщенных спиртов тщательно перемешивают в течение 15 мин с 650 мг тонкоизмельченного порошкообразного безводного карбоната калия в 15 мл метанола. Добавляют 9,0 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 50 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом н высушивают.

После упаривания растворителя получают смесь двухатомных спиртов в виде прозрачного масла. Rt 0,12 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

К раствору 1,4 г эпимеров двухатомных спиртов в 10 мл хлористого метилена в среде азота добавляют последовательно 4,0 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропирана н 0,3 мл 1%-ного раствора безводной я-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.

Через 10 мин добавляют три капли пиридина, а затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителей получают смесь эпимеров бис-(тетрагидропиранилового эфира) в виде прозрачного масла. ,7 (в смеси этилацетата с бензолом, 1:1).

К раствору 2,0 г эпимерных бис-(тетрагидропираниловых эфиров) в 40 мл сухого толуола в среде азота при -78°С добавляют 8 мл (2,2 ммоль/мл раствора) гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Через 15 мин реакцию подавляют, добавляя по каплям 12 мл метанола, и еще через 15 мин добавляют при комнатной температуре смесь насыщенного рассола и воды (1:1) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3X100 мл). Экстракт промывают насыщенным рассолом и высушивают, растворители упаривают и получают смесь эпимеров 2,3,3ар, 6а|3-тетрагидро-5-(тетрагидрониран-2-илокси) - (тетрагидропиран-2илокси)-н-ундецеп-1-ил -2 - оксициклопентено(Ь) фурапа. Rf 0,4 (в смеси этилацетата и бензола, 1:1).

1Д1 г тонкоизмельченного бромида (4-карбокси-н-бутил) -трифенилфосфония нагревают до 100°С под вакуумом в течение 1 ч. Емкость,

из которой откачан газ, заполняют сухим азотом, твердое вещество растворяют в 3 мл диметилсульфоксида и раствор- охлаждают до комнатной температуры. К этому раствору добавляют по каплям 2,85 мл 2 М раствора метилового эфира метапсульфината натрия в диметилсульфоксиде, а затем добавляют раствор 520 мг смеси эпимеров циклопентенов (Ь)фуранбистетрагидропиранилового эфира в смеси 10 мл диметилсульфоксида и 2 мл бензола. Раствор перемешивают в течение 3 ч и растворитель удаляют упариванием под вакуумом при температуре ниже 40°С. Остаток взбалытывают с 10 мл воды и 10 мл этилацетата и водную фазу отделяют, экстрагируют этилацетатом (2X10 мл), а затем экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют 2н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3-4 и экстрагируют смесью равных частей эфира и петролейного эфира (т. кип. 40-60°С. 5X10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителей получают 9-окси-20-пропил-11а, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен-5-г{«с-13-транскарбоновую кислоту в виде прозрачного масла. Rf 0,5 (этилацетат).

Пример 3. Раствор смешанного ангидрида уксусной кислоты и 9а-ацетокси-20-этил11а, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-простадиен-5-1{«с-13-транс - карбоновой кислоты (73 мг) в смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 47°С в среде азота в течение 4 час. Растворители упаривают, остаток растворяют в разбавленном водном растворе бикарбоната натрия (2 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (3X2 мл). Экстракты отбрасывают, водный раствор подкисляют 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3-4 и подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4X5 мл). Этилацетатные экстракты промывают смесью (1:1) насыш,енного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания этилацетата остаток подвергают очистке с помощью тонкослойной хроматографии, как описано в примере 1, что приводит к получению С-15 эпимеров 9а-ацеТОКСИ-20-ЭТИЛ-11а, 15-диоксипростадиен-5-г(«с13-гранс-карбоновой кислоты, величина R( которых составляет 0,36 и 0,47. Спектр ЯМР смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величины б): 5,2-5,6, широкий мультиплет, 4 олефиновых нротона; 5,0, мультиплет, 1Н, СН-О-СО-СНз; 0,86, триплет, ЗН, метильная группа.

Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом.

Раствор 70 мг 20-этил-9а-окси-11а, 15-бис(тетрагидропиран - 2-илокси) - простадиен-5цис-13-транс-карбоново кислоты в 0,15 мл смеси (2:1) пиридина и уксусного ангидрида выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества упаривают и к остатку добавляют 10 мл циклогексана.

а затем удаляют из него кипячением. Операцию повторяют три раза и получают в остатке смешанный апгидрид уксусной и 9,а-ацетокСИ-20-ЭТИЛ - И а,15 - бис-(тeтpaгидpoпиpaн-2илoкcи)-пpocтaдиeн-5 - - гранс-карбоновой кислоты в виде желтого масла, vmas (CHCla) 1720, 1810см-.

Пример 4. Раствор 147 мг 9а-окси-1 la,15биc-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи) - 20-винилпростадиен-5-1{мс-13-транс-карбоновой кислоты в 3,2 мл тетрагидрофурана и смеси уксусной кислоты и воды (1:1; 8,63 мл) перемешивают в. среде аргона при температуре 50°С в течение 2 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 1, и подвергают очистке посредством препаратив-ной тонкослойной хроматографии, как описано в примере 1, но применяют 3% уксусной кислоты в этилацетате в качестве системы растворителей. Получают смесь эпимеров 9а,11а,15-триокси-20-винилпростадиен-5- {ис-13-траяс-карбоновой кислоты, а затем подвергают очистке растворением в метаноле, фильтрованием раствора и упариванием растворителя. Величина для С-15 эпимеров равна 0,3 и 0,4. Спектр ЯМР этой смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величины б): 4,8-6,0 олефиновые протоны; 3,7-4,,2 протоны при атоме углерода, примыкающем к атому кислорода; 1,8-2,5 широкий мультиплет; 1,0-1,8 широкий мультиплет.

Исходныйбис-(тетрагидропираниловый

эфир) получают следующим образом.

6,48 г метилового эфира октин-7-карбоновой кислоты в 55 мл метанола, содержаш,его 0,12 мл хинолина, гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении «ад 5%палладия на 130 мг сульфата бария в течение

4ч. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают и маслянистый остаток распределяют между 75 мл эфира и 25 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Эфирный слой отделяют, промывают 20 мл воды и высушивают, а растворитель упаривают с образованием в остатке масла, представляющего собой метиловый эфир октеновой-7 кислоты, содержащий примерно 15% метилового эфира октановой-7 кислоты. После перегонки получают фракцию с т. кип. 60-63°С (2 мм рт. ст.) такого же состава, как неочищенный материал. Смесь 4,86 г эфира в 200 мл метанола кипятят с обратным холодильником вместе с 20 г ацетата ртути в течение 1 ч. Метанол упаривают и остаток перемешивают с 100 мл бензола. Суспензию отфильтровывают и фильтрат упаривают под вакуумом с получением маслянистого комплекса, кристаллизующего при отстаивании. Этот продукт растирают с 40 мл эфира для удаления не образующего комплекс насыщенного сложного эфира и твердый комплекс фильтруют и перемешивают с 25 мл воды и

5мл соляной кислоты в течение 45 мин..Смесь затем экстрагируют эфиро.м (2X50 мл), соединенные эфирные.слои промывают насыщен:.

ным раствором бикарбоната натрия (10 мл), а затем высушивают. Растворитель упаривают и получают метиловый эфир октеновой-7 кислоты в виде масла, чистоту которого проверяют спектром ЯМР, газожидкостной и тонкослойной хроматографией.

По методике процесса, описанной в примере 2, но применяя метиловый эфир октановой-7 кислоты вместо этилового эфира н-нонановой

кислоты и 5а-(п-фенилбензоилокси)-4р-формил-2,3,3ар, бар-тетрагидроциклопентено (Ъ) фуран вместо соответствующего 5а-ацетоксисоединения, получают следующие промежуточные соединения:

диметиловый эфир 2-оксононен-З-фосфоновой кислоты, Rt 0,5 (5% метанола в хлористом метилене);

ненасыщенный кетон, Rf 0,7 (15% этилацетата в хлористом метилене);

смешанные эпимерные соединения енольного характера, Rt примерно 0,3 (15% этилацетата в ххлористом метилене).

502 мг смешанных соединений енольного характера в 10 мл метанола перемешивают с

113 мг безводного карбоната калия в течение 1,75 ч. Добавляют 1,58 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а затем 180 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия,

а затем 15 мл смеси (1:1) рассола и воды, высушивают и растворители упаривают.

Остаток хроматографируют на 40 г флоризила. Элюированием смесью этилацетата и петролейного эфира (т. кип. 40-60°С, 1 : 8)

удаляют побочные продукты, а последующим

Элюированием смесью эфира с метанолом

(1:1) получают двухатомный спирт, Ri около

0,3 (этилацетат);

бис-(тетрагидропираниловый эфир), ,8

(этилацетат); лактолы бис-(тетрагидропиранилового спирта), ,8 (50% этилацетата в хлористом метилене). Затем очищают с помощью хроматографии на колонках с применением двуокиси кремния, элюирование проводят 12%-ным ацетоном в циклогексане, 9аокси-11а, 14-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)20-винилпростадиен-5-1{мс-13 - транс-карбоновую кислоту очищают с помощью хроматографии на колонках на двуокиси кремния, элюируют 2%-ным метанолом в бензоле, Rr примерно 0,4 (5% метанола в хлористом метилене).

Пример 5. К раствору 150 мг 20-этил-9а,

11а,158-триоксипростадиен - 5 - цис- 3-транскарбоновой кислоты в 2 мл метанола при 0°С

добавляют избыток раствора диазометана в

эфире. Через 10 мин растворители упаривают

и получают метиловый эфир 20-этил-9а,11а,

155-триоксипростадиен-5-цмс - 13-гранс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Rt

0,3 (этилацетат).

. Сдектр ЯМР показывает следующие характерные, полрсь спектра (величины 6): 5,2- 5,6, широкий мультиплет, ,4 олефиновых прото11

на; 3,7 одна полоса (синглет), ЗН, СООСНз; 0,88, триплет, ЗН, метильная группа.

Пример 6. Раствор 100 мг 2-диметиламиноэтилового эфира 20-этил-9а,11а,15-транс(тетрагидропиран-2 - илокси) - простадиен-51{ис-13-транс-карбоновой кислоты в смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Растворители упаривают, а остаток взбалтывают с 2 мл эфира и 5 мл 1 н. водного раствора щавелевой кислоты. Водный раствор отделяют, подщелачивают 10%-ным раствором карбоната натрия до рН 10 и экстрагируют эфиром (3X10 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высущивают. После упаривания растворителей получают 2-диметиламиноэтиловый эфир 20-этил-9а,1 la,15-тpиoкcипpocтaдиeн-5-г{ЫC-13-тpaнc-кapбoнoвoй кислоты в виде прозрачного масла, R{ 0,2 (в смеси метанола ,и этилацетата, 1:1). Спектр ЯМР показывает следующие характерные полосы (величины б): 5,2-5,5, щирокий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,7-4,14, широкий мультиплет, ЗН, Н-С-О- 2Н, С02СН2; 2,2, синглет 6Н, -:М(СНз)2, 0,86 триплет, ЗН, метил.

Ис.одный трис - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом.

К раствору 20-этил-9я окси-Па, 15-бмс-(тетрагидропира,н-2-илокси) - простадиен-5-чмс-137уС7акс-карбоновой кислоты (содержащей не менее 80-90% 15а-изомера (500 мг) в 4 мл хлористого метилена в среде азота добавляют последовательно 1,25 мл свежеперегнанного 2,3-дигидропирана и 0,1 мл 1%-ного раствора безводной rt-толуолсульфокислоты в тетрагидрофуране.

Через 10 мин добавляют две капли пиридина, затем 50 мл этилацетата. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, затем высушивают. После упаривания растворителей получают тетрагидропиран-2-иловый эфир 20-этил-9а, 11 а, 15-трис- (тетрагидропиран2-илокси) - простадиен-5-г ис-13-ТуОанс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Rf 0,7 (этилацетат).

К раствору 500 мг сложного тетрагидропиранилового эфира в смеси 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола добавляют 3,0 мл 1 М раствора гидроокиси и полученную смесь перемещивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Растворители упаривают, а остаток растворяют в 20 мл воды, экстрагируют эфиром (2X5 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор ПОДКИСЛЯЮТ 2 н. водным раствором щавелевой кислоты до рН 3-4 и экстрагируют 3-10 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным рассолом и высушивают. После упаривания растворителя получают 20-этил-9а,1 la,15-r t7иc-(тetpaГидpoпиpaн-2-илoкcи) - простадиен-5-ч«с-13-7ранскарбоновую кислоту в виде прозрачного масла, Кг б,4 (этилацетат).

12

К раствору 120 мг трис-(тетрагидропиранилового эфира) в 2 мл метанола при добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 10 мин растворители упаривают и получают сложный метиловый эфир в виде прозрачного масла. Rf 0,5 (этилацетат).

К раствору 120 мг сложного метилового эфира в 10 мл циклогексана добавляют последовательно 50 мг 2-диметиламиноэтанола и 5 мг 50%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч раствор разбавляют 10 мл эфира и промывают 5 мл смеси (1:1) рассола с водой. Органический слой отделяют и после упаривания растворителей получают 2-диметиламиноэтиловый эфир 20-этил-9а,11а,15-трис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простадиен-б-1(нс-13-т/7анс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, ,l (этилацетат).

Пример 7. Раствор 100 мг амида 20-этил9а,11а,15-г/7ыс - (тетрагидропиран - 2-илокси)простадиен-5-чыс-13-гранс-карбоновой кислоты в 3 мл смеси (2 : 1) уксусной кислоты и воды перемешивают при температуре 50°С в течение 4 ч. После упаривания растворителей получают остаток, содержащий неочищенный амид 20-этил - 9а,11а,15-триоксипростадиен-5t{MC- 13-т/7анс-карбоновой кислоты.

После препаративной ТСХ на пластинках из силикагеля (Merck) с применением смеси (1:4) метанола и этилацетата получают чистый продукт, Rf 0,4. Спектр ЯМР имеет следующие характерные полосы (величины б): 5,2-5,3, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,2-4,1, щирокий мультиплет, ЗН, Н-С-О+5, обменные протоны 0,87, триплет, ЗН, метильная группа.

Исходный трис - тетрагидропираниловый эфир можно получать следующим образом.

К раствору 126 мг 20-этил-9а,11а,15-трис(тетрагидропиран-2 - илокси) - простадиен-5г ыс-13-гранс-карбоновой кислоты в 4 мл сухого эфира в среде азота добавляют последовательно 20 мг N-метилморфолина и 27 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре -10°С. Через 15 мин добат ляют 1 мл насыщенного раствора аммиака тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 25 мл этилацетата, раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем высущивают. После упаривания растворителя получают амид 20-этил-9а,1 la,15-т/7ыc-(тeтpaгидpoпиpaн-2 - илокси) - простадиен - 5-цис- 3тронс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Rf 0,l (смесь этилацетата и бензола, 1:1).

Пример 8. Раствор 120 мг 20, 20-диметил9а-окси-1 )а,15 - бис-(тетрагидропиран-2-илокcи)-пpocтaдиeн-5-i{иc-13-тpaнc-кapбoнoвoй кислоты в 8 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и воДы перёмёщивают при 50°С в среде аргона в течение 4 ч. Растворители упаривают под вакуумом и остаток растворяют в 4 мл насы13

щенного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагируют эфиром (3X4 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до рН 3-4 насыщенным раствором щавелевой кислоты и подкисленный раствор экстрагируют смесью этилацетата и эфира (1:1, 4X5 мл). Органические экстракты высущивают и растворитель упаривают. В остатке получают масло, содержащее смесь С-15 эпимеров 20,20-диметил-9а,11а,15 - триоксипростадиен-5ыыс-13-г/занс-карбоновой кислоты.

Посредством тонкослойной хроматографии на пластинах из силикагеля (Merck) с применением смеси толуола, диоксана и уксусной кислоты (20:10:1) выделяют С-15 эпимеры, значение R{ которых составляет 0,3 и 0,4. Спектр ЯМР для каждого изомера (в дейтеризованном ацетоне) показывает следующие характерные полосы (величины б): 5,1-5,7, широкий мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,5-4,2, широкий мультиплет; 0,85, дублет, 6 протонов характерной диметильной группы.

Исходный бис- (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но с применением диметилового эфира 2-оксо-7-метилоксифосфоновой кислоты (т. кип. 105-МО°С при 0,03 мм рт. ст.), полученного .из 2,6 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 1,65 г метилового эфира 6-метилгептановой кислоты вместо диметилового эфира 2-оксонинин-8-илфосфоновой кислоты. По методикам, последовательность которых описана во второй части примера 4, получены следующие промежуточные вещества: ненасыщенный кетон, Rj примерно 0,7 (смесь этилацетата и н-гексана, 1 : 1), т. пл. 129-13ГС;

смесь эпимеров соединений енольного характера, Rf 0,45 и 0,55 (смесь этилацетата и толуола, 1:1);

смесь эпимеров двухатомных спиртов, Rf - 0,18 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1);

бис-тетрагидропираниловые эфиры, Rf 0,58 (смесь хлористого метилена и метанола, 19: 1);

лактолы бис-(тетрагидропираниловых эфиров); ,39 (смесь хлористого метилена и метанола, 19 : 1);

9а-окси-20,20-диметил - 11 а, 15 - бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен - 5-t{MC-13т/5а«с-карбоновая кислота, ,6:2 (смесь хлористого метилена и метанола, 9:1).

Пример 9. Раствор 36 мг 20-этил-9и-окси11а,15а-бис-(тетрагидропиран - 2-илокси)-простен-5-1(мс-карбоновой кислоты в 2 мл смеси (2:1) уксусной кислоты и воды перемешивают и нагревают при 47° С в течение 4 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и неочищенный продукт подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии, описанным в примере 8. Получают 20-этил-9сс,11а,15 - триоксипростен-5-г{ыс-карбоновую кислоту, Rf 0,31 (толуол-диоксануксусная кислота, 20:10:1). Спектр ЯМР

14

данного соединения (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы. (величины б): 5,,7, мультиплет, 2 олефиновых протона; 3,3-4,2, мультиплет, 3 протона, соседних к оксигруппе, и 4 обменных протона; 0,9, триплет, метильная группа.

Исходныйбис-(тетрагидропираниловый

эфир) получают по методике, описанной во

второй части примера 4, но с применением этилового эфира октановой кислоты вместо метилового эфира октеновой-7 кислоты, получают следующие промежуточные соединения: ненасыщенный кетон, т. пл. Г10-113°С;

смеси эпимерных соединений енольного характера, при хроматографии на «Кизельгеле CF 254 (по Шталю), элюировании смесью (1:1) этилацетата и толуола; менее иолярные соединения енольного характера, т. пл. 105-106°С (ацетон - гекса-н); двухатомный спирт, Rf примерно 0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1);

бис-(тетрагидропираниловый эфир), Ri 0,53 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1).

К раствору 417 мг бис-(тетрагидропиранилового эфира) в 20 мл этилацетата добавляют 80 мг 5%-ного палладия на угле и смесь перемешивают в среде водорода в течение 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом, фильтрат и промывные жидкости упаривают и получают дигидробис(тетрагидропираниловый эфир) в виде бесцветного масла, Rf 0,5 (двухкратная препаратпвная ТСХ в смеси (1:3) этилацетата с толуолом, на пластинах с силикагелем, пропитанным нитратом серебра); лактол дигидробис-(тетрагидропиранилового эфира), Rf 0,45 (7,5% метанола в хлористом метилене),

20-этил-9сх-окси-11а,15а - бис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простен-5-карбоновую кислоту, ,4 (7,5% метанола в хлористом метилене). Пример 10. Раствор 680 мг 9а-окси-19,20диметил-11а,15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси)-простадиен-5-ы«с-13-гранс-карбоновой кислоты в 12 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты с водой перемешивают в среде аргона при 40°С в течение 4 ч.

Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и подвергают очистке с помощью тонкослойной хроматографии, как описано в примере 8. Получают смесь С-15 эпимеров 9а,11а,15-триокси-19,20-диметилпростадиен-5-г{Цс-13 - гранс-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР этой смеси эпимеров показывают следующие основные характерные полосы (величины б): 5,2-5,7, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,3-4,2, широкий мультиплет,

3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных протона; 0,9, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.

Величины Rf С 15 эпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20: 10: 1)

составляют 0,3 и 0,4.

15

Исходный бис-тетрагидропираниловый эфир получают по методике, описанной во второй части примера 4, но применяют диметиловый эфир 2-оксо-6-метилоктилфосфоновой -кислоты, т. кип. 122°С при 0,07 мм рт. ст., полученный из 12,4 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 8,6 г этилового эфира 5-метилгептановой кислоты вместо диметилового эфира 2-оксононен-8-илфосфоновой кислоты.

Последовательность реакций такая же, как во второй части примера 4. Получают следующие промежуточные вещества:

смеси эпимеров енольного характера, Rf 0,45 и 0,55 (смесь этилацетата и н-гексана, 1:1);

ненасыщенный кетон, Rf примерно 0,7 (смесь этилацетата и н-гексана, 1:1), т. пл. 117- 119°С;

смеси, эпимеров двухатомных спиртов, R( 0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1);

смеси эпимерных бис-(тетрагидропираниловых эфиров), Rf 0,53 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19 : 1);

лактолы бис- (тетрагидропираниловых эфиров), Rf 0,39 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19 : 1);

9а-окси-19,20-диметил-11 а, 15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен-5-г{мс-13-гранскарбоновая кислота, Rf 0,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 9 : I).

Пример 11. Раствор 54G мг 9с :-окси-18,20диметил-11а,15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси)-простадиен-5-г ис-13-транс-карбоновой кислоты в 10 мл Смеси (2:1) уксусной кислоты с водой перемешивают при 40-42°С в среде аргопа в течение 4 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8. и подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии, описанным в примере 8. Получают смесь С-15 эпимеров 9а,11а,-15-триокси-18,20-диметилпростадиен-5-1(мс - 13-7/ анс-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР этой смеси эппмеров (в дейтерированном ацетопе) показывает -следующие основные характерные полосы (величины б): 5,2-5,8, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3.3-4,2, щирокий мультиплет, 3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных лротона; 0,9, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.

Величины Rf С-15 эпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20:10:1) составляют 0,3 и 0,4.

Исходный бис - (тетрагидропирапиловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но применяют диметиловый эфир 2-оксо-5-метилоктилфосфоновой кислоты, т. кип. 116-120°С при 0,07 мм рт.ст., полученный из 11,3 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 7,8 г этилового эфира 4-метилгептановой кислоты, вместо диметилового эфира 8-оксононен-8-илфосфоновой кислоты. Вьшодняя операции, приведенные во второй чай и. примера 4, .получают следующие промежуточные вещества:

16

ненасьшгенный кетон, Rj примерно 0,7 (-смесь этилацетата с н-гексаном, 1:1) т. пл. 112-

смесь эпимеров енольного характера, Rf 0,45 и 0,55 (смесь этилацетата с толуолом. 1:1);

смесь эпимерных двухатомных спиртов, ,18 (смесь хлористого метилена с метаиолом, 19 : 1);

бис-(тетрагидропираниловые эфиры), Rt -0.53 (смесь хлористого метилена с метаноло,м, 19: 1);

лактолы бис-(тетрагидропиранилового эфира), ,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19 : 1);

9а-окси-18,20-диметил - 11 а, 15 - бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - простадиеп - 5-цис- 3транс-карбоновая кислота, ,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 9: 1).

Пример 12. Раствор 360 мг 9а-окси-17,20я.иметил-11а,5-бис - (тетрагидропиран-2-илокси) -простадиен-5-чмс-13-г/;анс-карбоновой кислоты в 10 мл смеси уксусной кислоты с водой

(2:1) перемешивают в среде аргопа при 42- 44°С в течение 3,5 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и получают смесь С-15 эпимеров 9а,11а,15-триокси-17,20-л.иметилпростадиен - 5-цис-13-транскарбоповой кислоты. Спектр ЯМР смеси эпимеров (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы (величины б): 5,2-5,7, мультиплет, 4 олефиповых протона; 3,3-4,2, широкий мультиплет, 3 протона, соседних с оксигрунпой, и 4 обменных протопа; 0,9 мультиплет, метильный триплет п метильный дублет. Величины Rf соответствующих С-15 эпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты

(20 : 10 : 1) составляют 0,3 и 0,4.

Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но с применением вместо дилтетилового эфира 2-оксононен-8-илфосфоповой кислоты диметилового эфира 2оксо-4-метилоктилфосфоновой кислоты (т. кип. 118-120°С при 0,15 мм рт. ст.), полученного из 12,4 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 3,-6 г этилового эфира 3-метилгептановой кислоты.

Из полученного соединения посредством реакций, последовательность которых указана в примере 4, получены следующие промежуточные вещества:

ненасыщенный кетон, Rf примерно 0,7 (смесь этилацетата и н-гексана, 1:1), т. пл. 123- )26°С;

смесь эпимеров енольного характера, Rf - 0,45 и 0,55 (смесь этилацетата с толуолом,

1:1);

смесь -лимеров двухатомных спиртов, Rf ,18 (смесь хлористого метилена и метанола, 19:1); бис-(тетрагидропирапиловые эфиры); Rf

0,53 (смесь хлористого метилена с метано-.

17

лом, 19:1); лактолы бис-(тетрагидропиранилового эфира), Rt 0,39 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19: 1);

9а-окси-17,20-диметил-11а,15-бис -(тетрагидропиран-2-илокси)-17,20 - диметилпростадиенБ-цисАЗ-транс-карбоновая кислота, Rf 0,62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 9:1).

Пример 13. Раствор ПО мг 9а-окси-16,20диметил-11|а,15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси)-простадиен-5-чыс-13-гранс-карбоновой кислоты в 8 мл смеси (2:1) уксусной кислоты с водой перемеш.ивают в среде аргона при 42°С в течение 3,5 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 8, и подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии, также описанным в примере В. Выделяют С-15 эпимеры 9а, la,15-тpиoкcи-16,20 - диметилпростадиен-5-1{ас-13-транскарбоновой кислоты. Спектр ЯМР каждого изомера (в дейтерированном ацетоне) показывает следующие основные характерные полосы (величины б): 5,2-5,7, мультиплет, 4 олефиновых протона; 3,3-4,2 широкий мультиплет, 3 протона, соседних с оксигруппой, и 4 обменных протона; 0,9, мультиплет, метильиый триплет и метильный дублет.

Величины Rf для соответствующих С-15 эпимеров в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты (20: 10: 1) составляют 0,3 и 0,4.

Исходный бис- (тетрагидропираниловый эфир) получают по методике, описанной во второй части примера 4, но вместо диметилового эфира 2-оксононен-8-илфосфоновой кислоты применяют диметиловый эфир 2-оксононен-3-илфосфоновой кислоты (т. кии. 104- 109°С при 0,1 мм рт. ст.), полученный из 4,3 г диметилового эфира метилфосфоновой кислоты и 3,0 г этилового эфира 2-метилгептановой кислоты. Из полученного соединения посредством реакций, последовательность которых указана во второй части примера 4, получены следующие промежуточные вещества:

ненасыщенный кетон, Rf примерно 0,7 (смесь этилацетата и н-гексана, 1:1), т. пл. 140- 14РС;

смесь эиимеров енольного характера, Rf 0,45 и 0,55 (смесь этилацетата с толуолом,

1:1);

смесь эпимеров двухатомных спиртов, Rf 0,18 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19 : 1);

бис-(тетрагидропираниловые эфиры); Rf 0,53 (смесь хлористого метилена, с метанолом, 19: 1);

лактолы бис-(тетрагидроииранилового эфира), ,39 (смесь хлористого метилена с метанолом);

9а-окси-16,20 - диметил - 11а,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен - 5-цис- 3транс-карбоновая кислота, .62 (смесь хлористого метилена с метанолом, 19:1).

Пример 14. Раствор 110 мг 20-этил-9-оксо-11о.,15-бис - (тетрагидропиран-2 - илокси)18

простадиен-5-г{«с-13-транс-карбоновой кислоты г, 1,5 мл смеси (2:1) уксусной кислоты с водой перемешивают при 45°С в течение 4 ч. Растворители упаривают, остаток растворяют

в 5 мл разбавленного водного раствора бикарбоната натрия и раствор экстрагируют эфиром (3X2 мл), полученные экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до рН 3-4 водным раствором щавелевой кислоты и подкисленный раствор экстрагируют эфиром (4Х Х5 мл). Эфирные экстракты промывают смесью (1:1) насыщенного рассола и воды, а затем высушивают. После упаривания эфира получают остаток, содержащий неочищенную 20ЭТИЛ-9-ОКСО-11а,15 - диоксипростадиен - 5-г{ис13-транс-карбоновую кислоту. Сырой продукт подвергают очистке элюированием из колонны, заполненной двуокисью кремния «Маллинкродт СС-4, с применением 20-100% ацетона в хлороформе. Получают чистый продукт, Rf 0,3 (в смеси бензола, диоксана и уксусной кислоты, 40:20:1). Спектр ЯМР показывает следуюш.ие характерные полосы (величины б): 5,35-5,52, мультиплет, 4 олефиновых протона;

5,15-5,1, мультиплет, 3 обменных протона; 4,0-4,2, мультиплет, 2-П-С-О; 0,85, триплет, мегильная группа.

Исходный 9-оксобис- (тетрагидропираниловый эфир) получают следующим образом.

К раствору 270 мг 20-этил-9а-окси-1 la,15биc-(тeтpaгидpoпиpaн - 5-илокси)-простадиен5-г{ис-13-грая1:-карбоНОвой кислоты в 5 мл ацетона при -10°С добавляют 0,163 мл реактива Джонса (хромовая кислота в ацетоне). Через

15 мин добавляют 1 каплю изопропанола, зате: 20 мл этилацетата.

Раствор промывают с:-,1есью (1:1) насыщенного рассола и воды и высушивают. После упаривания растворителей остаток хроматографируют на двуокиси кремния с применением в качестве элюирующего раствора сме;и (1:1) эфира с петролейным эфиром (т. ккп. 40-60°С) и получают 20-этил-9-оксо-11а,15бис-(тетрагидропиран-2 - илокси)-простадиен5- {ис-13-транс-карбоновую кислоту в виде прозрачного масла, Rf 0,5 (смесь этилацетата и бензола, 1:1).

Пример 15. Раствор 9-оксо-11а,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси) - 20-винилпростадиен-5-г{ыс-13-транс-карбоновой кислоты в 1 мл тетрагидрофурана и 2,6 мл смеси (1:1) воды с уксусной кислотой перемешивают в среде аргона при 50°С в течение 2,5 ч. Неочищенный продукт затем выделяют по методике, описанной в примере 2.

. Неочип1:енный продукт подвергают очистке хроматографией на колонке с применением двуокиси кремния «Маллинкродт СС-4 при элюировании смесью 20-40% ацетона в циклогексане. Получают смесь С-15 эпимеров Па , 15-ДИОКСИ-9-ОКСО - 20 - винилпростадиен-5/{.ыс-13-г/ аггс-карбоновой кислоты, Rf 0,5 и 0,6 (3%-ная уксусная кислота в этилацетате). Исходный бис-(тетрагидропираниловый эфир)

чолучают следующим образом.

19

Раствор 97,2 мг 9а-окси-1 a,15-биc-(тeтparидpoпиpaн-2-илoкcи)-20 - винилпростадиен-5г «с-13-гранс-карбоновой кислоты в 1,8 мл ацетона, перегнанного с перманганатом калия, перемешивают и охлаждают до -10°С в ереде аргона, а затем обрабатывают 59 мл 8 н. раствора хромовой кислоты. Смесь перемешивают при температуре примерно -5°С в течение 20 мин, а затем обрабатывают 50 мл изопропанола. Ацетон упаривают под вакуумом при комнатной температуре, а остаток распределяют между 5 мл этилацетата и -5 мл смеси (1:1) насышенного рассола и воды. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (3X5 мл). Соединенные этилацетатные слои промывают 3 мл смеси (1:1) насыщенного рассола и воды и высушивают, а растворитель упаривают под вакуумом при комнатной температуре и получают маслянистый остаток, который подвергают очистке посредством хроматогра.фии на двуокиси кремния «Маллинкродт «СС-4. Элюируют смесью 50% эфира в петролейном эфире с т. кип. 60-80°С. Получают исходный бис-(тетрагидропираниловый эфир), ,4 (5% металола в хлористом метилене).

Пример 16. Раствор 130 мг 16,20-диметил9-ОКСО-11а,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)прастрадиен-5-г ис-1:3-Т;оанс-карбоновой кислоты в 10 мл смеси (2: 1) уксусной кислоты с водой перемешивают при 40°С в среде аргона в течение 2 ч. Продукт реакции выделяют по методике, описанной в примере 3, и получают 11.а,15-диокси - 16,20-диметил-9-оксопростадиен-5-г «с-13-т;7аяс-карбоновую кислоту в виде смеси С-15 эпимеров.

Посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле (двуокись кремния Маллинкродта марки «TG-4GF) производят разделение С-15 эпимеров иа фракции с величиной Rt 0,32 и 0,52. Спектр ЯМР каждого изомера (в дейтерированном хлороформе) имеет следующие характерные полосы (величины 6): 5, 6, мультиплет, 2 олефиновых протона; 5,4, мультиплет, 2 олефиновых протона; 4,0, мультиплет, 2 протона, соседних с оксигруппой; 0,85, мультиплет, метильный триплет и метильный дублет.

Исходный бис - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следующим образом.

Раствор 354 мг 9;а-окси - 16,20-диметил11а,15-бис-(тетрагидропиран - 2-илокси) - простадиен-5-г{ыс-13-транс-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона охлаждают до -10°С при добавлении по каплям 8 н. раствора хромовой кислоты. Через 15 мин при -10°С смесь выливают в 50 мл смеси (1:1) насыщенного рассола И воды и экстрагируют этилацетатом (ЗХ Х25 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой (2X10 мл) и высушивают, растворитель упаривают и получают смесь С-15 эпимеров 16,20-диметил-9-оксо-11а, 15-бис-(тетрагидропиран - 2-илокси) - простадиен-5-г{ыс-13-гранс-карбоновой кислоты. Полученный продукт подвергают очистке посред20

ством хроматографии па колонке с применением 20 г силикагеля Маллинкродта. Элюируют смесью эфира с петролейным эфиром (т. кип. 40-60°С, 1:1) и получают чистую 16,20-диметил-9-оксо-11а,15-бис - (тетрагидропиран-2-илокси) - простадиен-5 - цис- 3-транс(карбоновую кислоту, Rf 0,55 (7,5% метанола в хлористом метилепе).

Пример 17. К раствору 150 мг 9а-ацетокСИ-20-ЭТИЛ-11а,15 - диоксипростадиен-5-1{ыс-13транс-карбоновой кислоты в 2 мл метанола при 0°С добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 10 мин растворители упаривают. Посредством тонкослойной хроматографии с применением этилацетата в качестве системы растворителей получают метиловый эфир 9а-ацетокси-20-этил-11«,15-диоксипростадиен-5-1{ыс-13-гранс-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла, Rt 0,4 (этилацетат). Спектр ЯЛ1Р имеет следующие характерпые полосы (величины 6): 5,2-5,5, мультиплет, 4 олефиновых протона; 5,1, мультиплет, 1Н, СН-О-СОСНз; 3,6, синглет, ЗН, -С02СНз; 0,85, триплет, ЗН, метильная группа.

Пример 18. Раствор 70 мг н-бутиламида 20-этил-9а,11а,155-трыс - (тетрагидропирап-2илокси)-простадиен-5-г{«с - 13-транс-карбоновой кислоты в 2 мл смеси (2:1) уксусной кислоты с водой перемешивают при 50°С в течение 4 ч. После упаривапия растворителей остаток подвергают очистке посредством тонкослойной хроматографии с применением смеси (1:4) метанола с этилацетатом в качестве системы растворителей. Получают я-бутиламид 20-этил-9а,1 la,15S - триоксипростадиен-5-г{ыс13-т/занс-карбоновой кислоты в виде прозрач ного масла, ,3 (смесь метанола с этил ацетатом, 1:4). Спектр ЯМР имеет следую щие характерные полосы (величины б): 7, 15, мультиплет, 1Н, NH; 5,3-5,5, широкий мультиплет, 4 олефииовых протона; 0,85, мультиплет, 6Н, 2 метильные группы.

Исходный транс - (тетрагидропираниловый эфир) можно получать следуюшим образом.

К раствору 63 мг 20-этил-9сс,11а,155-г/)ыс(тетрагидропиран-2 - илокси) - простадиен - 5г{ыс-13-транс-карбоновой кислоты в 2 мл сухого эфира под давлением азота добавляют последовательно 10 мг N-метилморфолипа и 13,6 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при температуре -10°С. Через 15 мин добавляют 10 мг н-бутиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 10 мл этилацетата и раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, а затем высушивают. После упаривания растворителей получают н-бутиламид 20-этил9a,lla,15S - трас-(тетрагидропиран-2-илокси)простадиен-5- {«с-13-транс-карбоновой кисло-ты в виде прозрачного масла, Rt 0,6 (этилацетат). 21 Предмет изобретения Способ получения производных простанкарбоновой кислоты общей формулы I R В /- J.QR1 НО А- СН(ОН)-В в которой R обозначает окси-, амино- или алкиламиногруппу, содержащую до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1-б атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 2 или 3 атома углерода, замещенную |3- или удиалкиламниогруппой, причем каждый алкил содержит 1-4 атома углерода, или замещенную р- или у-пирролидино-, пиперидино- или морфолипогруппой; R2 обозначает окси- или алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, а j 3-атом водорода, либо R и R вместе образуют оксогруппу; R - н-гексил, замещенный алкилом, содержащим от 1 до 4 атома углерода, присоединенным к любому атому углерода в положениях от 1 до 5 гексильного радикала, или ягексил, замещенный метилом, этилом, метиленом, этиленом или винилом, или н-гексил, замещенный метилом и метиленом или двумя метилами у атома углерода в положении 6 кгексильного радикала, А - этилен или винилен, отличающийся тем, что соединение общей формулы II или его смещанный ангидрид, где R имеет значения, приведенные выще, R - оксигруппа, алканоилоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, или тетрагидропиран-2илоксигруппа, а R - атом водорода или R и R вместе образуют оксогруппу, А и R имеют значения, приведенные выще, а каждое из Rи R обозначает тетрагидропиран-2-илоксигруппу, подвергают гидролизу в кислой среде и полученные соединения или выделяют, или получают соединения формулы I, в которой R является алкоксильпой группой, взаимодействием указанной кислоты формулы I с соответствующим диазоалканом, имеющим от 1 до б атомов углерода, после чего целевой продукт выделяют известными приемами. Приоритет по признакам: 09.10.70при R-окси-, алкоксигруппа с 1-б атомами углерода; R2 oкcи-, R - водород или R и R являются совместно оксогруппой; R - н-гексильный радикал, имеющий в качестве заместителя у любого из первого - пятого атомов углерода нормальный алкильный радикал с одним-четырьмя атомами углерода или имеющий метильную группу у щестого атома углерода н-гексильного радикала, А - виниленовая группа. 14.01.71при R - н-гексильпый радикал, содержащий этильный заместитель у шестого атома углерода. 26.02.71 при R - алкоксигруппа с 2-3 атомами углерода, замещенная р или у-диалкиламиногруппой, в которой алкил имеет один - четыре атома углерода, или р- или -пирролиДИНО-, пиперидино- или морфолиногруппой; R - алканоилоксигруппа с одним - четырьмя атомами углерода; R -н-гексильный радикал, содержащий метиленовую, этиленовую или винильную группу или метильную и метиленовую группу у щестого атома углерода н-гексильного радикала, А - этиленовая группа. 04.10.71 при R - амино- или алкиламино группа, содержащая до щести атомов угл1 рода.