Способ получения производных бензо/в/ тиофенона-2 или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D333/68 A61K31/381 

38 где R,X и Х имеют вышеуказанные зна чения, подвергают взаимодействию с дибромал каном общей формулы BrCHR (СН2)цВг, гдеВ/(И п имеют указанные значения, последующей обработкой амином fl J. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фармако логически активных производных бензо в тиофенона-2 общей формулы 1 или их солейi Цель изобретения - разработка спо соба получения производных бензо| в тиофенона-2 общей формулы 1 или их солей, обладающих ценными свойствами Поставленная цель достигается описываемым способом получения произ водных бензо в1тиофенона-2 общей формулы 1 или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулыО-СКо, r CHCNR R О SH где R,R и R имеют вышеуказанные значения; R - низшая алкоксигруппа, галоген, анилиногруппа замещенная галогеном, подвергают циклизации при и в случае необходимости в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Соединения общей формулы 1 проявляют периферийное анальгетическое и противовоспалительное действие. Эти соединения обладают также урикосурическим и антитромбозным действием. В связи с этим их можно применять пр лечении артритов, подагры и в качестве тромболитических средств. Пример 1. 7,7-Диамид-М, (3 хлоранил.ида) 2- (о-меркаптофенил -малоновой кислоты растворяют в 50 мл диметилсульфоксида, добавляют 0,5 г концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение ночи при 50с. К реакционной смеси добавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают сначала разбавленным раствором едкого натра а затем водой, высушивают сульфатом натрия, упаривают, хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из эфира, получают N-(З-хлорфеиил)-2-оксо-2,3-бензо{ в тиофенкарбоксамид, т .пло 175-176,. Это соединение получают также из 2- (о-меркаптофенил)малонилхлорид-N-(З-хлоранилида), который нагревают с хлорсульфоновой кислотой в тетрагидрофуране в течение 3 ч до 150С, и полученный N-(З-хлоранилид)-метиловый эфир 2-(о-меркаптофенил)-малоновой кислоты нагревают в ацетамиде в течение 3 ч при 120°С, после описанной обработки реакционной смеси получают N-(З-хлорфенил)-2-оксо-2,3 -бензо в тиофенкарбоксамид. В аналогичных условиях получают следующие соединения общей формулы 1: N-(2,дихлорфенил)-2-оксо-2,3 -дигидро-3-бен3о в тиофенкарбоксамид , с Топл. 201-203 С; N-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3 -дигидро-3-бензо в тиофенкарбоксамид, G т.пл„ 181-183°С; N-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3 ДИгидро-3 бензо в тиофенкарбоксамидс ТоПл. 153-155°С; N-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-оксо-2 ,3-дигидро-3-бензо в -тиофенкарбоксамид с т.пл, 1б9-171°С; Н-(-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3 бензо в тиофенкарбоксамид с |Т.пл. 17б-179С; N-(-этоксифенил)-2-ОКСО-2 , 3-дигидро-3 бензо в тиофенкарбоксамидс т.пл. HS-ISI C; N-(4-бромфенил)-2-ОКСО-2,3-Дигидpo-3 6eH3ofв тиофенкарбоксамид с т.пл. 178-180°С; N-(3(Зметилизоксазолил)-2 оксо-2 ,3 ДИГИдро-2-бензо в тиофенилкарбоксамид с т.пло ISt-lSo С; N-(2-метоксикарбонилфенил)-2-оксо-2,3 Дигидро-3-бензо в тиофенкарбоксамид с т.пл. , а также путем гидролиза последнего: N-(2-карбоксифенил)-2-оксо-2,3-ди гидро-3-бензо в тиофенкэрбоксамид, N(3 ,4-диметоксифенил)-2-оксо-2 ,3-дигидро-3 бензо в тиофенкарбоксамидс т„пл. ISt-ISG C; N-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3 -дигидро 3-бензо в тиофенкарбоксамид с т.пл. 1itO-U2C; N (3 ДИхлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3 бензо в тиофенкарбоксамидс т.пл. 192-19 °С; М-бутил-2,3-Дигидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид; Н-бензил-2,З-дигидро-2-оксо-бензо в тиофенкарбоксамид;

N-(Зхпорфенил)-5-хлор-2,3-Дигидро-2-оксо-6ензо в тиофенкарбоксамидс т.пл. 1бО-1бЗС;

N- (2-тиазолил)-5 хлор-2,3 дигидро-2-оксо-бензо в1тиофенкарбоксамидс т.пло 29б-299°С;

N-фенил-5 хлор-2,3 дигидро-2-оксо-бензо в тиофенкарбоксамид с т.пл„ 170-1724;,

N- ( -этоксифенил) -5-хлор-2 ,3-ДИгидро-2-оксо-З-бензо в тиофенкарбоксамид с т.пл о 202-205С;

Н-(2-фторфенил)-5-хлор-2,3-Дигидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамис Топл. 205-207С;

М-фенил-5-карбокси-2,3 Дигидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид;

N-(2-метилфенил)-5 карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо| в тиофенкарбоксамид;

N-(2-метилфенил)-5-карбокси-2,3 -дигидро-2-оксо-3-бензоГв тиофенкарбоксамид;

N-(2-хлорфенил)-5-карбокси-2,3 дигидро-2-оксо-2-бензо в тиофенкарбоксамид;

N-(3 хлорфенил)-5 карбокси-2,3-ди гидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид, а также их метиловый эфир;

М-(2-фтарфенил)-6-хлор-2,3-Дигидро-2-оксо-3-бензо в 3тиофенкарбоксами с т.пло 187-190 С;

Н-фенил-6-хлор-2,З-дигидро-2-оксо-3-бензо в1тиофенкарбоксамид с т.пл, 01-20ifC;

N-(З-хлорфенил)-б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамис т„пл, 212-215°С;

N-.{2-хлорфенил)-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-З-бензо в тиофенкарбоксами с т«пл 1б9-170С;

М-фенил-2,3-Дигидро-6-метокси-2-оксо-3-бензо| в тиофенкарбоксамид;

N-(2-хлорфенил)-2,З-ДИГидро-6-метокси-2-оксо-3 6ензоГв1тиофенкарбоксамид;

N-(3 хлорфенил)-2,3-дигидро-6-метокси-2-оксо-3-бензоГв тиофенкарбоксамид;

М-(2-фторфенил)-2,3-ДИгидpo-6-мeтoкcи-2-oкco-3-бeнзo вJтиoфeнкapбoкcaмид;

N-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-6чметокси-2-оксо-3-бензо в IT иофенкарбоксамид;

N-фeнил-2,3 Дигидро-5-нитро-2-оксо-3 бензо в тиофенкарбоксамид;

N-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид;

N-(З-хлорфенил)-2,3 Дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид;

N-(2-фторфенил)-2,З-Дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензоГв тиофенкарбоксамиД.

Приме р2. К кипящей суспензии 7 г М-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3 -дигидро-3-бензоГв тиофенкарбоксамид в 200 мл ацетона добавляют 2 мл морфолина, причем вся суспензия растворяется. Прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 250 мл петролейного эфира, кристаллизуется морфолиновая соль М-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3 дигидро-3-бензо в тиофенкарбоксамида, которую отфильтровывают и сушат, т.пл, 1 72-1 73, С.

Пример 3. 2,2 г М-(3-хлорфенил) -2-ОКСО-2 ,3 Дигидро-3-бензо в } тиофенкарбоксамида умеренно нагревают в смеси из 7,5 мл 1 Но раствора едкого натра и 30 мл воды, причем при температуре около все растворяется , К раствору добавляют 1,1 г гептагидрата сульфата цинка в 5 мл -ВОДЫ, отфильтровывают через 30 мин. кристаллический осадок цинковой соли N-(З-хлорфенил)-2-ОКСО-2,3 дигидро-3 бензо| в тиофенкарбоксамида и сушат ее. Соль имеет т.пло около 172 С (с выделением газа).

Пример А. 20 г N-(З-хлорфенил) -2-ОКСО-2,3-дигидро-3-бензо вJтиофенкарбоксамида суспендируют в 250 мл ацетона и смешивают с 6,6 н,раствора едкого натра, после чего образуется раствор. Упаривают досуха, остаток после упаривания перемешивают сначала с толуолом, а затем с диэтило.вым эфиром, отсасывают, и высушивают. Получают натриевую соль N-(З-хлорфенил)-2-оксо-2,3-ДИГидро-3-бензо в1тиофенкарбоксамида с ТоПл. выше .

Формула изобретения

Способ получения производных бензо| в тиофенона-2 общей формулы 1

где R - водород, алкил .с 1-7 .атомами углерода, алкокс 1Группа с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбоиил с 2-8 атомами углерода, карбокси- или нитрогруппа или галоген; Ri/ - алкил с 1-7 атомами углерода фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-7 атомами углевода, алкоксигруппой с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонилом с 2-8 атомами углерода, карбокси-, нитро-, трифтор метильной группой или галогеном, пиридил, тиенил, тиазолил или изокса золил, незамещенный или замещенный алкилом с 1- атомами углерода; R2 - водород или алкил с 1-7 атомами углерода, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы 11; OrCRj CHCNR.Rj где К, R.и R- имеют вышеуказанные значения; RT - низшая алкоксигруппа, галоген, анилиногруппа заме1ценная галогеном. подвергают циклизации при 50-180С и в случае необходимости в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. . Приоритет по признакам: .7б при R - водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-7 атомами углерода, нитрогруппа или галоген; R имеет значения, указанные в-формуле изобретения, кроме тиенила; R имеет значения, указанные в формуле изобретения, в свободном виде. 20,12.76 .при R - водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-7 атомами углерода, нитрогруппа или галоген; R имеет значения, указанные в формуле изобретения, кроме тиенила; R2 имеет значения, указанные в формуле изобретения, в виде соли. Об.02„78 (Дата подачи заявки). R, R и R 2 имеют значения, указанные в формуле изобретения, в свободном виде или в виде соли Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР № , кл. С 07 О 333/56, 1972/