Способ получения производных 2,3-дигидробензо/в/тиофенона-2 или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D333/64 A61K31/381 

Процесс проводят, например, путем обработки водой в присутствии минеральной кислоты, в присутствуй или отсутствия растворителя, при комнатной температуре, при охлаждении или нагревании от -10 до , под давлением и/или в атмосфере инертного газа.

Пример. О,8 г М-(т-хлорфенил)-2-ацетамино-бвнэо t -тиофен-3-карбоксамида суспендируют в 5 мл этанола, 2,5 мл воды и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты, и нагревают с обратным холодильником в 7,5 ч. В течение ночи вы держизают при комнатной температуре и отсасывают метанол под уменьшенным давлением. Остаток после упаривания растворяют в воде, фильтруют на нутче и потом промывают водой. Растворяют в разбавленном растворе едкого натра и отфильтровывают нерастворимую часть, водную фазу подкисляют и отфильтровывают выделившийся N-(3-хлорфенил)-2-ОКСО-2,3-диГидро-З-бен3o fc тиофенкарбоксамид с т.пл.175177С.

Исходный продукт получают следующим образом.

В колбу для сульфирования помещают 3. г магниевых стружек с 30 мл безводного тетрагидрофурана и для получения этилбромистого магния добавляют 13,5 г этилбромида. После растворения магния добавляют по каплям 7,9f -хлоранилина, растворяют 60 мп абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают в течение часа при комнатной температуре и потом нагревают еще 15 мин с обратным холодильником. Потом при комнатной температуре прибавляют по каплям 8 г сложного эфира 2-ацетамино-бензо Ijj тиофен-3-карбоновой кислоты, растворенного в 100мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагревают в течение 15 мин с обратным холодильником, перемешивают еще 15 мин при комнатной температуре, реакционный раствор выпаривают в вакууме, к остатку после выпаривания обавляют разбавленную соляную кислоту и 2 раза экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты соединяют , высушивают сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме. Получают сырой п-(т-хлорфенил)-2-ацетаминобензо ф тиофен-3-карбоксамид с т.пл. 15б-170°С, который можно перекристаллизовывать из хлороформа или этанола и который затем плавится при 182-185°С.

Аналогично получают следующие соеинения:

N-(2-фторфенил)-2-ОКСО-2,3-дигидро -3-бензо Ь тиофенкарбоксамид, с т.пл. 155-156°С;

N- (2 , ; -дифтopфeнил)-2-oкco-3,2-дигидро-З-бензоП) тиофенкарбоксаид с т.пл. 158-161°С;

N- (2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо CtJ тиофенкарбоксамид, с т. Ш1. 167-169с;

N - (i) -фторфенил ) -2-ОКСО-2 , 3-дигидро-3-6eH3oCt тиофенкарбоксамид с 5 т.пл. 169-170°С;

N-(if-фторфенил )-2-оксо-2, 3-дигидро-З-бензоСЪ тиофенкарбоксамид с т. Ш1. 169-170°С;

М-(-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигид1D РО 3-бензо -Ытиофенкарбоксаг шд с Т. пл. 159-1б1°С-,

М-фенил-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо Ъ тиофенкарбоксамид с т. ПЛ.146147°с;

5N-(2-тиазолил)-2-оксо-2,3-дигидроi-3-6eH3o t тиофенкарбоксам1- д с т. пл. 288 °с;

N-(2-пиридил)-2-ОКСО-2,3-дигидро-3-бензо t) тиофенкарбоксамид, 0 т. пл. выше 280С;

М-СЗ-фторфенил)-2-оксо-2 , 3-дигидро-3-бензо tjj тиофенкарбоксамид, с т. .пл. 169-171с;

М-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-ди5 гидро-3-бензо -{) тиофенкарбоксамид с т.пл. 200-203с;

N- С -метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4-бензо Ь тиофенкарбоксамид с т. пл. 181-183°С,

N-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3,-дигидро-3-бензоIt тиофенкарбоксамид с т, пл. 153-155°С,М-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-З-бензоВД -тиофенкарбоксамид с т.пл. 1б9-171°с; 5N -(4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидpo-3-6eH3o t5 тиофенкарбоксамид, с т. пл. 17б-179°с;

N - (( -этоксифенил ) -2-оксо-2 , 3-дигидро-3-бензо 11э тиофенкарбоксамид с 0 т. пл. 149-1Ыс;

Ц-(k-бромфенил)-2-ОКСО-2,3-дигидро- 3-бензо i)J тиофенкарбоксамид с т. пл. 178-180 С

N-3 -(5-метилизоксазолил)-2-оксое -2,3-дигидpo-2-бeнзo t тиофенкарбоксамид с т. пл. 194-19б°С;

N -(2-метоксикарбонилфенил)-2-оксо-2 , 3-дигидро-З-бензо tb -тиофенкарбоксамид с т. пл. 147-149°С, а также путем гидролиза последнего;

N-{2-карбоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо Ь тиофенкарбоксамид)

N - ( 3 , -диметоксифенил) -2-оксо-2,3-дигидро-З-бензо t тиофенкарбокс5 амид с т. пл. 194-19б с;

N-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо И тиофенкарбоксамид с т. пл. 140-142°Ci

N - ( 3 ,«-дихлорфенил) -2-оксо-2, 30 -дигидро-3-бензо ft) тиофенкарбоксамид с т. пл. 192-194°CJ

М-бутил-2 ,3-дигидро-2-оксо-З-бензо ft) тиофенкарбоксамид;

Н-бензил-2,З-дигидро-2-оксо-бен5 зоft тиофенкарбоксамид;

N -(3-хлорфенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-бензоВДтиофенкарбоксамидс т.пл, 1бО-1бЗ°с;

N -(2-тиазолил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-бензо ЬЗтиофенкарбоксамид с т, пл. 29б-299°С;

N-фенил-5-хлор-2,З-дигидро-2-оксо-бензо тиофенкарбоксамид с т. пл. 170-172°с;

N - С -этоксифенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-З-бейзо & тиофенкарбокамид с т.пл.202-205°с;

N - 2-фторфенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-З-бензоВДтирфенкарбоксамидст. пл. 205-207°с;Ы-фенил-5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-З-бензо t тиофенкарбоксамид

N -(Z-метилфенил)-5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-З-бензо t тиофенкарбоксамид;

N - ( 2 -метилфенил) -5 -карбокси-2 ,,3-дигидро-2-оксо-З-бензо t тиофенкарбоксамид;

N -(2-хлорфенил)-5-карбокси-2 , 3-дигидро-2-оксо-З-бензо ft тиофенкарбоксамид ;

N -(3-хлорфенил)-5-карбокси-2,3дигидро-2-оксо-3-бензо Ь тиофенкарбоксамид, а также их метиловый эфир

N - ( 2 -фторфенил ) -б-хл.ор-2 , 3-дигидро-2-оксо-З-бензо t тиофенкарбоксамид с т. пл. IQl-I Q C.

N-фeнил-6-xлop-2,З-дигидро-2-OKco-3-6eH3o t) тиофенкарбоксамид, с т. пл. 201-204°с;

N -(3-хлорфенил)-б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо Ъ тиофенкарбоксамид с т. пл. 212-215°С,

N -(2-хлорфенил)-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-З-бензо Ь тиофенкарбоксамид с т. пл. 169-170с;

N-фенил-2,З-дигидро-6-метокси-2-оксо-З-бензо ОД тиофенкарбоксамид ;

N -(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-З-бензо 1) -тиофенкарбоксамид,

N -(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-З-бензо |jb тиофенкарбоксамид7

N-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-З-бензо СЬ тиофенкарбоксамид;

N-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-6-метокси-2-оксо-3-бензо СЬ тиофенкарбоксамид;

N-фенил-2,3-дигидро-5-нитро-2бензо Ъ тиофенкарбоксамид;

N -(2-хлорфенил)-2,З-дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо -Ь тиофенкарбо амид;

N -(3-хлорфенил)-2,З-дигидро-5-нитро-2-оксо- 3-бензо tti тиофенкарбо амид;

N-(2-фторфенил)-2,З-дигидро-5- нитро-2-оксо-3-бензор) тиофенкарбокамид.

Пример 2. К кипящей суспензии 7 г N-(3-хлорфенил )-2-оксо-2 , 3.-дигидро-3-бензо fb тиофенкарбоксамида в 200 мл ацетона добавляют 2 мл морфолина, причем вся суспензия растворяется. Прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 250 мл петролеЯного эфира, причем кристаллизуется мор-т фолиновая соль N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2, 3-дигидро-З-бензо bj тиофенкарбоксамида, которую отфильтровывают и сушат, т.пл. 172-173с.

П-римерЗ. 2,2 г Н-(3-хлорфе0нил)-2-оксо-2 , 3-дигидро-3 бензо tf тиофенкарбоксамида умеренно нагревают в смеси из 7,5 н.раствора едкого натра и 30 мл воды, причем при температуре 50°С все растворяется. К раство5ру добавляют 1,1 г гептагидрата сульфата цинка в 5 мл воды, отфильтровывают спустя - 30 мин кристаллический оссздок цинковой соли М-(3-хлорфенил )-2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо t тио0фенкарбоксамида и сушат ее. Т. пл. со172 С (с газовыделением).

ли

При м е р 4. 20 г М-(3-хлорфенил)-2-ОКСО-2,3-дигиДро-З-бензо Lb тиофенкарбоксамида суспендируют в 250 мл

5 ацетона и смешивают с б н.раствора едкого натра, после чего образуется раствор. Упаривают досуха, остаток после упаривания перемешивают сначала с толуолом, а затем с диэтиловым

0 эфиром, отсасывают и высушивают. Получают натриевую соль N-(3-хлорфенил)-2-ОКСО-2,3-дигидро-3-бензо Ь тиофенкарбоксамида ст. пл. выше 25;:-°С.

Пример 5. К раствору, состоя5щему из 1 г М-(3-хлорфенил)-2-формамино-бензо Ъ тиофен-3-карбоксамида в 5 МП этанола и воды, добавляют 3 мл соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником примерно 10 ч.Пос0ле удаления спирта остаток промывают водой, растворяют в разбавленном растворе едкого натра и отфильтровывают на нутче. Водную фазу окисляют и выпавший N -(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3дигидро-бензо Ь тиофен-3-карбоксамид

5 перекристаллизовывают из эфира, т. пл. 175-177°С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Для получения металлорганического

0 соединения к смеси из 4 г магниевых стругкек и абсолютного тетрагидрофурана с охлаждением добавляют по каплям 19,2 г этилбромида. К реакчионному продукту по порциям добавляют раст5вор из 10,8 г 3-хлоранилина в абсолютном тетрагидрофуране и раствор быстро нагревают с обратным холодильником. Цосле отгонки растворителя остаток гидролизуют разбавленной соляной кислотой. После этого экстраги0руют небольшими порциями метиленхлорида, органическую фазу высушивают сульфатом натрия, раствбритель отгоняют и полученный N-(3-хлорфенил)-2 формймино-бензо №1 тиофен-J-каргюкс5 .амид непосредственно используют для дальнейшего превращения. Аналогично получают Н-(3-хлорфекил)-2-ОКСО-2,3-дигидро-бензо t -тио фен-3-карбоксамид из N-(Зхлорфенил -2-бензоиламино-бвнзо1Ы-тиофен-3-ка боксамида. Формула изобретения Способ получения производных 2,3 -дигидробензоВД тиофенона-2 общей формулы I где водород, галоген, низшая ал КОКСИ-, низшая карбалкоксикарбокси- или нитрогруппа; R, - низший алкил, бензил, фенил незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, одной или двумя низшими алк сигруппами, карбокси- или низшей карбалкоксигруппой, одним или двумя атомами галогена, одной или двумя трифторметильными группами, пиридил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, тиазолил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы ГТ CONHIi NHccm, где R и R имеют вьлпеуказанные значения;R - низший алкил, водород или фенил, подвергают кислотному гидролизу с последукщим вьщелением целевого продукта в свободном виде в виде соли. Приоритет по признакам 09,04.76 - целевой продукт выделяют в свободном виде. 20.12.76 - целевой продукт выделяют в виде соли. Источники информации принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р.Эльдерфилда, т. 2. М., Иностранная литература, 1954, с.115,