Способ получения 1,4-дигидро-пиридинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D211/80 

означает разветвленный или разветвленный алкильный радикал или радикал Ычюн, f ttlt и R водород или керазветвленная или разветвленная алкильная группа или R и R вместе с атомом азота образуют reTepouHKjwecKoe кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким как 0,8 или rpyimou NH или N алкил; R - водород, ги дрок сил или апкил, и - водород или один или два одинаковых или различных : местителя, взятого из группы алкил, алкокси, нитро, адиламино, алкиламино, амино, {штрял вли галоген, п - 1-4, обладающих высокой биологической активностью. По предлагаемому способу 1,4 - дигидройнрядииы I формулы t получают взаимодействием шт1щ опиридинов формулы где R, R , Rj, Rj, R и имеют указанные зшчения, с галоидароизводнымн соединениями формулы наечсн-н)„в где Ri,n н В имеют указанные,значения, а Hal галоген, в среде инертного органического растворителя, в случае необходимости, в присут ствии акцептора кислоты, такого как, например, алкоголят щелочного металла, карбонат щелочного шш щелочноземельного металла или бикарбонат, пиридин ли триалкиламин. Если RJ означает пщроксильяую группу, то ост ток -A(CH-R)nможно ступенчато получать и за счет взаимодействия зпоксидов с аминами rt восстаиовления, а также аминокетоновВ формуле i I R предпочтительно означает водород или неразввтвленный или разветвленный алкяльиый или алкешшьный радикал с числом атомов углеродв до 4, в частности до 3 атомов углерода. RI предпочтительно означает водород или неразветвленный шш разветвленный алкнльный радикал с числом атомов углевода от 1 до 4, в частност алкильный радикал с Ь2 атомами углерода, а Rj разветвленный или разветвленный алкильнь) ра дккал с числом атомов углерода до 4, иасьпценный или ненасыщенный, неразветвленный или paзвerl ленный алкоксирадикал с числом атомов углерода до 8, который в niemi может быть прерван одной нлн двумя П1дроксилы1ымн группами, предпочтительно одним атомом кислорода. RI и : R4 имеют указанные для ptgiHKanoB R| и R предпочтительные значения. RI означает водород или один или два одинаковых млн различных заместителя, взятого из группы ижкл, алкокси, китро, ащшамино, нитрил, диалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирадикалы содержат 1-5 атомов углерода. А предпочтительно означает кислород, серу или NH. В качестве примеров для 1,4 - дигидропиридинов формулы 11 можно назвать следующие соединения: дикютиловый эфир 2,6 - диметил - 4 - (3 ксифенил) 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбо- новой кислоты; ди - (( - метокси) - зтиловый эфир 1,2,6 - триметил - 4 - 14 (2,3 - зпокси - проп - 1 окси)фенил - 1,4 - дигидропиридин- 3,5 - дикарр)оновой кислоты; метилизопрогшловый эфир 1 изопропил - 2,6 - диэтил - 4 -(3- нитро - 4 бромфеннп) - 1,4-дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты, дифурфуриловый эфир 2 - метил 6 этил 4 (З- амино - б- хлорфенил) - 1,4днгидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоть, дапропаргиловый эфир 2,6 - диметил 4 - (2 нитро - 5 - оксифе1шл) - 1,4- дигидропиридин - 3,5 -дикарбоновой кислоты; дибутиловый эфир 1,2,6 триметил - 4 - (4 - меркаптофенил) - 1,4 Дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты; дизтиловый зфир 2,6 дипропил - 4 - И - (7 диэтштамино - Д - оксо - и - проп - 1 - окси)фенил) 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; диизопропиловый эфир 2,6 - диметил - ( нитро б- метоксифенил) - 1,4 - дигадропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты, диметиловый эфир 2,6 диметил - 4 - З- нитро - 4 - (1,2 - зпокси - проп - 1 -окси)} - фенил - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 дакарбоновой кислоты. В качестве разбавителя применяют воду и все инертные органические растворители. Предпочти гельно применяют спирты, например этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, например дисксан, диэткловый эфир или ледяную уксусную кислоту, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин. Температура реакции может колебаться в широком диапазоне. Обычно процесс проводят при температуре от 20 до 150° С, предпочтительно при температуре кипения раствЬрителя. Реакции можно проводить как под нормальным, так и под повьпиенным давлением. Обычно процесс проводят под нормальным давлением. Пример. Диэтиловый эфир 2,6 диметил 4 - 13 - (j3 - диэтиламиноэтиламино) - фенил 1,4 -дигищ)опиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты. 34 г дизтилового эфира 2,6 - диметил - 4 - (ЗЧ1минофенил) 1,4 - дигидропиридан - 3,5 - днкарбоновой кислоты и 15см (3 - циэтилалтииотгил хлорида нагревают до 180°С в течение 5 мин, :(агем поглощают в горячей воде и после лобавкя льда и щелочи обрабатывают простым эфиром. Г рим1ияя эфирную соляную кислоту, получают соль с т.ил, 140-142°С. Выход 90% от теоретическчп о

П р и м е р 2. Днэталовый эфир 2,6 диметил 4 - (3 - (Р - fln3THjiaNiHHO3TnnaMHHo) - 6 - хлорфенил) - 1,4 - днгщфопиридин - 3,5 - дикарбоновон кислоты

30 г Ш1ЭТИЛОВОГО эфира 2,6 - диметил - 4 - (3 амино - 6 - хлорфенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5

-дикэрбоновой кислоты (тлш. 210°С) и 15 см диэтиламиноэтилхлорида нагревают приблизительно до 200°С в течение 15 мин, поглощают в горячей воде, добавляют лед и обрабатывают щелочью и простым эфиром. Обрабатьтая эфирной соляной кислотой, получают соль с т.пл. 169-171° С (розовые кристаллы).

Выход 85% от теоретического.

Примерз. Диэтиловый эфир 2,6 - диметил 4 - (4 - этоксикарбоиил проп - 2 - оксифенил) 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты

В раствор 2,3 г натрия в 120 см спирта подают 34,5 г диэтилового эфира 2,6 диметил - 4 (4оксифенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты и из капельной воронки 21,5 г этилового эфира а - бромизомасляиой кислоты, кипятят в течение ночи, подают в воду, поглощают простым эфиром и упаривают.

Получают белые кристаллы с т.пл. 215С (бензол) .

Выход 60% от теоретического.

П р и м е р 4. Жэтиловый эфир 2,6 - диметил 4 - 3 - метокси - 4 - ( диметиламинопропокси) фенил - 1,4 дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.

К 37,5т диэтилового эфира 2,6 диметил - 4 (3 - метокси 4 оксифенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты т.пл. 172°С в 300 см этанола добавляют раствор 23 г натрия в 100 см этанола, нагревают до кипения, каплями цобавляют 15 г т диметиламинопропилхлорида, Чосле чего смесь поддерживают кипящей еще в гечение нескольких часов. Затем в горячем состоянии отсасывают, промывают спиртом и фильтрат упаривают под вакуумом. Из лигроина и петролейного эфира получают желтые кристаллы с т.пл. 62° С.

Выход 75% от теоретического.

Аналогично получают следующие соединения. ,

Диметиловый эфир 2,6 - диметил - 4 - 13 нитро - 4- (7 - иэопропила мино - |3 - окси - niion - 1

-OKi3i)фенил - 1,4 дигидропиридин 3,5 дикарбоновой кислоты. /

Метилпро1шловьш эфир 2,6 - диэтил - 4 - 3,5 диметоко - 4- ( - трет бутиламино - окси проп - 1 - окси) - фенил - 1,4 - дигидропиридии 3,5 - дикарбоновой кислоты;

Здфурфуриловый эфир I - бутил - 2,6 - диметил - - З- нитро - 6 - (р - диэтиламмноэтил - 1 меркапто) - фенил - 1,4 длгидроинридин - 3,5 дикарбоновой кислоты

Дипропаргиловый эфир 1,2,6 - триметил - 4 - 12

-бром - 5- (TT - проипиламино fiyi - 1 - окси) фенил - 1,4 - да1гидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.

2,6 - Днметил - 4 3 - метил - 4 - («гор бутоксикарбонилметокси) - фенил - 3,5 диацето1,4 - дигидропиридин.

Этилметиловый эфир 1,2 - диметил - 6 - этил - 4

хлор - б - (р - изопропиламино - а - окси - эт1 - окси) - фенил - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоиовой кислоты.

Дибуталовый эфир 2,6 - диметил - 4 З-изопропокси 4 - (7 - этиламино - - окси - проп + 1 - окси) - фенил 1,4 - дигидропиридин 3,5 дикарбоновой кислоты.

15

Формула изобретения

Способ получения 1,4 - дигидропиридинов общей формулы I

20

А- -В1„В

25

30

где R водород, неразветвленный или разветвленный, насыщенньш или ненасьЕценный алифатический радикал; или ненасыщенный алифатический радикал;

RI и Rij- одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;

R 2 и РЗ - одинаковы или различны и означают

неразветвленный или разветвленный углеводороД ный радикал или нер;азветвленный или разветвленный или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепн прерван одним или двумя атомами кислорода; А - кислород, сера или NH; В - радикал COOR,

где возначает неразветвленный или разветвлеиный алкильный радакал или радикал . .

где водород или неразветвлешгая или

Я -Jfti

разветвленная алкиль-ная ipynna или R и н вместе Ч атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким как О, S или группой NH или N агасил,

R - водород, гидроксил или алкил;

R - водород или один или два одинаковых или различных заместителя, взятого из группы алкил.

60 алкокси, нитро, аииламино, влкиламино амнионитрил .или Г8логенп-1-4, или ихсолей, отличающий с я TCNt, что днгищюпирпздины фсфмулы. П

где А, Аt ,R} .Нэ гИ4 .Rg в А ямеяп указшшые зназдкия, подвергают взаимодействию с пшоядпр жзводныкш соедяиениями формулы Ш

Hae-(CH-R)nB

где RI, п и В имеют указанные значения, а На означает галоген, с последующим вьщелением целе вого продукта в свободном виде в виде соли известными приемами.

2. Способ по П.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертного органического раство1ттеля, в случае необходимости, в присутстВЯ9 акцептора кислоты, такого как, например, алкоголят щелочного металла, карбонат щелочного или щелоЧ1Юземельного металла или бикарбонат, пиридин шш триалкиламин.