Способ получения 4-аминомасляной кислоты или ее производных Советский патент 1982 года по МПК C07C101/04 

предпочтительно должен быть сухим и в котором способны растворяться исходное соединение и ангидрид алкановой к-ислоты или галоидангидрид кис лоты. В качестве жидких третичных аминов могут быть использованы пиридин, пиколин, пиперидин и триалкиламин, содержащий алкильную группу с углеродными атомами, в частности триметиламин, триэтиламин, три-в-пропиламин, триизопропиламин, три -Н-бутиламин, триизобутиламин. В качестве реакционной среды наиболее предпочтительно использовать сухой пиридин. На первой стадии реакцию можно проводить при комнатной температуре, но, если это желательно, ее можно также проводить при повышенной температуре, достигающей температуру кипения используемого растворителя. Промежуток времени, который может по требоваться на проведение такой реак ции, обычно находится в интервале 15ч. В качестве исходных производных пропионовой кислоты могут быть использованы 4-карбоксамидопропионовая кислота; 2-амино- -карбоксам1-1допропи оновая кислота, ее производные с защищенными аминогруппами и 2-окси- -карбоксамидопропионовая кислота. В том случае, когда молекула используе мого исходного производного пропионо вой кислоты содержит аминозаместител отличный от аминогруппы, входящей в состав карбоксамидной группы, эту аминогруппу необходимо предварительн блокировать любой известной аминоблокирующей группой. С другой стороны, в том случае, когда молекула исходного производного пропионовой кис лоты содержит гидроксильный заместитель, нет необходимости защищать эту гидроксильную группу в молекуле такого исходного соединения. С указанной целью можно использовать любые известные аминоблокирующие группы, например карбобензоксильную и алкоксикарбонильную группу, в частности шпрспгбутоксикарбонил. Предпочтительно в качестве аминоблокирующей группы использовать такую группу, котору можно легко удалять из молекулы аминоблокирующего нитрильного соединени при осуществлении последующей стадии восстановления согласно предлагаемому, способу. Так, например, карбобензоксильная группа в качестве аминоблокирующей группы является наиболее предпочтительной, поскольку ее можно удалять гидролизом одновременно с осуществлениемвторой стадии, а именно стадии восстановления с использованием образующегося на первой стадии нитрильного производного. Предпочтительно в качестве ангидрида кислоты использовать уксусный ангидрид, однако можно также использовать с этой целью масляный и пропионовый ангидрид. В качестве галоидагнидрида кислоты при осуществлении первой стадии предлагаемого способа можно использовать хлорангидрид или бромангидрИд кислоты, причем предпочтительным является хлорангидрид уксусной кислоты. Очевидно, что с этой целью, хлорангидрид пропионовой кислоты или бромангидрид последней, хлорангидрид или бромангидрид масляной кислоты. Предпочтительно ангидрид кислоты или галоидангидрид кислоты следует использовать в соотношении 1 моль или более на каждый моль применяемого исходного соединения. о После завершения этой реакции образовавшийся реакционный раствор на гревают для отгонки растворителя при пониженном давлении, а полученный сконцентрированный раствор обрабатыаают соляной кислотой, в результате чего обычно выпадает в осадок нитрильное производное. Восстановление нитрильного соединения на второй стадии предлагаемого способа может быть достигнуто любым известным способом гидрогенизации, при осуществлении которой обеспечивается возможность конверсии нитрильной группы в аминометильную. Предпочтительно нитрильное соединение следует подвергать каталитическому восстановлению водородом в присутствии катализатора гидрогенизации, в частности окиси платины, металлической платины и палладия. Более того, удаление остаточной аминоблокирующей группы из молекулы производного -аминомасляной кислоты, полученной таким образом, может быть осуществлено, если это необходимо, по обычному методу. Ток, например, упомянутые аминоГлокирующие группы могут быть удалены слабокислотным гидролизом, проводимым одновременно с проведением вышеупомянутой реакции каталитического восстановления на второй стадии способа. Пример 1. А, Синтез N-карбо бeнзoкcи-j)-циaнo-1-аланина. 2,66 г (10 моль) N-карбобензокси-1-аспарагина смешивают с 30 мл сухо го пиридина и 1,2 мл (12 ммоль) уксусного ангид|эида, после чего приготовленную смесь перемешивают при тем пературе 20-25 С в течение 1 ч. Далее реакционный раствор концентрирую до сиропообразного состояния отгонко пиридина при пониженном давлении и сироп растворяют в 50 мл 1 н.соляной кислоты, добавленной в сироп. Затем смесь охлаждают. Полученный продукт выпадает в осадок в виде бесцветных игловидных кристаллов, которые удаляют фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают, с получением 2,°05 г Ы-карбобензокси- -циано-|-ала нина, выход которого составляет 83. Цсх - 13,7° (с - 1,27, метанол); т. пл. 129-131,5°С. Б. Получение 1-(+)-2,4-диаминомас ляной кислоты. 1 , г (5 ммоль) -карбобензокси-бета-циано-1-аланина растворяют в смеси 80 мл этанола с 20 мл воды и 3 мл концентрированной соляной кисло ты, а образовавшийся раствор смешива ют со 100 мг окиси платины и смесь подвергают восстановлению водородом под давлением 3 атм при комнатной температуре в течение 5 ч. Осуществление этой стадии позволяет также удалить аминоблокирующую группу (кар бобензоксигруппу) из молекулы соединения с блокированной аминогруппой одновременно с каталитическим восста новлением цианогруппы до аминометиль ной. Реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора, а затем промы вают водой. Промывные воды собирают и объединяют с фильтратом с последующей нейтрализацией объединенной жид кости путем добавления в нее 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия. Полученный нейтрализованный раствор далее пропускают через колонку с 0 мл катионообменной смолы Амберлита СС-50 (И,-форма, продукт, выпускаемый фирмой Ром энд Хасс Ко., США) для адсорбирования желаемого продукта. После этого колонку промывают 120 мл воды, а элюирование осуществляют 0,3 н. водным раствором ам миака. Элюат собирают в виде 10-миллилитровых фракций, затем фракции 113 объединяют между собой и концентрируют досуха, в результате чего получают 558 мг 1 - (4-)-2 ,4-диаминомасляной кислоты, выход которой составляет 95.. Полученное вещество экстрагируют 10 мл 1 н. соляной кислоты и смешивают раствор с этанолом, в результате чего целевой продукт выпадает в осадок в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 193-19 С; Mif + U. (с - 1 ,25, вода). Пример 2. А. Синтез N-карбoбeнзoкcи-ji-циaнo-1-аланина. 536 мг (2,k ммоль) N-карбобензоил-1-аспарагина смешивают с 6 мл сухого пиридина и в эту смесь, по каплям, добавляют 0,17 мл ммоль) хлорангидрида уксусной кислоты. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение kS мин при 20-25 С для завершения реакции. Затем полученный реакционный раствор концентрируют до сиропообразного состояния путем отгонки пиридина при пониженном давлении и сироп смешивают с 10 мл 1 н.соляной кислоты для кристаллизации целевого продукта. Полученный кристаллический продукт выделяют фильтрованием, промывопт холодной водой и высушивают с получением kQ} мг N-карбобензокси- -циано-1-алайина в виде бесцветных иглоподобных кристаллов, выход которых составляет 73. - 16,3 (с - 1,2. метанол), т. пл. 130-132°С. Б. Полученный в качестве конечного продукта 1 -карбобензокси-(Ь-циано-1 -аланин восстанавливают водородом по аналогии с примером (Fi) , за исключением того, что в вместо окиси платины в качестве катализатора используют 0,1 г палладия. В дальнейшем реакционный раствор обрабатывают по аналогии с примером 1(В) с получением 255 мг 1 (+)-2, -диаминомаслянойкислоты в виде бесцветных кристаллов, выход которых составляет . Пример 3- Получение -(-)- -амино-2-оксимасляной кислоты. 532 мг (k моль) 1-маламидовой кислоты NH COCH2CfI(OH)COOH смешивают с 15 мл сухого пиридина и 1,5 мл уксусного ангидрида, после чего полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. 79 Затем реакционный раствор концентрируют до сиропообразного состояния днетилляцйей с отгонкой пиридина при пониженном давлении, а полученный сироп растворяют в смеси 20 мл этанола с 5 мл воды, добавленной в сироп. Далее в этот раствор (содержащий полученную 3-циано-2 оксипропионовую кислоту добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мг окиси платины и смесь подвергают восстановлению водородом при давлении 3 атм, и комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь фильтруют и для удаления катализатора и промывают «5 водой. Промывные воды объединяют с фильтратом и объединенный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный таким образом твердый остаток экстрагируют 10 мл воды а затем полученный Ьаотвс р про пускают через колбнку c-Z,Qjff-n Иа тйонообменной смолы Доуэкс. . 4 (Н форма; продукт, .выпускаемый фирмой Доу кемикал Ко., США) для адсорбирования целевого продукта. После это го колонку промывают 100 мол воды с последующим, элюированием 0,5 н. водным раствором аммиака. Полученный элюат собирают в виде 5-миллилитровых фракций и фракции N 15-20 объеди няют и концентрируют досуха, в результате чего получают 291 мг 1(-)-(-амино-2-оксимасляной кислоты, выход которой составляет 61. Этот продукт подвергают перекристаллизации из сме си воды с метанолом для очистки. Т. пл. 197-198,5С; d.jf 7.8,2° (с - 1,2, вода), 628 Формула изобретения Способ получения i-аминомасляной кислоты или ее производных общей с1юрмулы с-ооонК„ где , водород, гйдроксильная группа, защищенная или незащищенная аминогруппа или низшая алкильная группа, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, производные пропионовои кислоты общей формулы HjNOCCR Rj-CRgi COOH, где значения соответствуют вышеуказанным, вводят во взаимодействие с ангидридом карбоновой кислоты общей формулы R COOOCRg, где Rg, Rg - ни311 ая алкильная группа, или с галоидангидридом карбоновой кислоты общей формулы RgCOX, где Rg- низшая алкильная группа, а X атом галогена, в присутствии третичного амина с последующим восстановлением нитрильного производного водородом. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Синтезы органических препаратов Сб. 2, с. 37, (прототип).