Производные имидазо(4,5- @ ) индолов Советский патент 1984 года по МПК C07D487/04 

о

00

4 со Изобретение относится к новым хи мическим соединениям, производньм новой гетероциклической системы, а именно к производньм имидазр(4,5-g) индолов общей формулы Н где а) R - COOCxi.H5 , СООН; б) R. Н, R R2 в).R СНз, R Н, R , соон; г)Б R3 сНа. Наиболее близкими соединениями по структуре являются производные(имйда зо(4,5-г)индолов СП и имидазо (4 ,5-е индолов С2, которые являются полупродуктами в синтезе биологически активных веществ. Целью изобретения является химические соединения-нового строения, содержащие новое сочетание известных типов, связей между двумя гетеро циклическими ядрами-индольного и ими дазольного. Поставленная цель достигается про изводными имидазо-(4,5-g)индолов общей формулы, которые получают циклизадней 4(7)-бензимидазолилгидразонов под действием кислых агентов..Исходные 4(7)-бензимидазолилгрвдразоны получают из соответствующих 4(7)-амино бензимидазолов. Структура имиДазо{4,5-g)индолов общей формулы (1) подтверждается спек тральными характеристиками и данными элементного анализа. В ИК-спектрах соединений формулы (т) имеется полоса в области 3300-3500 см соответствующая поглощению NH-группы индольного кольца. Ангулярность структуры подтверждается наличием в спектре ПМР расщепления, характерного для ортовзаимодействующих протонов. Пример 1. 2,б,7-тpимeтилимидaзo(4 ,5-g )индол (1а), (дихлоргидрат 4 (7)-гидразино-2-метилбенз--: имидазола). 29,5 г (0,134 моль)дихлрргидрата 4(7)-амино-2-метилбензимидазола в 400 мл концентрированной соляной кис лоты диазотируют раствором 9f,3 г (0,134 моль) нитрита натрия в 26 мл воды от -10 до -5°С, перемешивают 0,5 ч и прибавляют раствор 61 г (0,27 моль) дигидрата двухлористого олова в 50 мл концентрированной соля ной кислоты от -5 до . Выдерживаютпри этой температуре 1 ч, осадок комплексной соли гидразина отфильтро вывают, прсжльшают 2 X 100 мл этанола растворяют в 500 мд вода и разлагают сероводородом. Осадок сульфидов олова отфильтровывают, а раствор упаривают в вакуг уме досуха. К остатку добавляют 700 мл этанола, нагревают до кипения, прибавляют воду до растворения (70 мл), обрабатывают активированным углем, фильтрат оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом (100 мл) и высушивают в вакууме при 60-.70°С. Получают 19,5 г (62%) дихлоргидрата 4(7)-гидразино-2-метилбензимидазола. Светло-желтые кристаллы, т.пл. 218-220°С (разл. из водного этанола) . Найдено, %: С 40,7 Н 5,5; N 23,7. Са Н; Cl2N Вычислено, %: С 40,9; Н.5,1 N 23,8. Аналогично .получают дихлоргидрат 4 (7)-гидразинобензимидазола, выход 54,6%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 200-202°С (разл., из водного этанола). Найдено, %: С 38,3; Н 4,8; N 24,9. Р, Вычислено,. %: С 38,0; Н 4,6; , N -25,3. . 2,6,7-Tpимeтилимидaзo(4,5-g)индoл (la). . К раствору 6 г (0,0255 моль) дихлоргидрата 4 (7 )гидразино-2-метилбен3имидазола в 15 мл воды добавляют раствор 1,88 г (0,026 моль) метил- . этилкетона в 15 мл этанола, 2 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят с.обратным холодильником 12 ч Этанол отгоняют, остаток охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают аммиаком до рН8-9 и оставляют в холодильнике на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-90°С. Получают 3,9 г (77,3%;. .;(1а). . . Спектр ПМР снят на спектрометре BS-497 (100 МГц) в ДМСО-dg, стандартвнутренний , гексаметилендисилоксан, S, м.д. : 2,09, с, (6-СНз. ), 2,22 с, (7СНз), 2,43, с (2-СНз,), 6,90д, (j-10,0 Гц, 5(4)-СН), 7, 10, д, (j-10,0 Гц, 4(5)-СН) 10,68, с, (8NH). Аналогично получают 6,7-диметилHMHfla3o(4,5-g )индол (16). Спектр ПМР, S , м.д.: 2,15, с (б-СНа) 2,30, с, (7-СНз) 7,08, д, (j-8,0 Гц,5(4)СН) 7,24, д, (j 8,0 Гц, 4(5)-СН), 8,07, С, (2-СН) 11, 20, с, (8-NH). И р и м е р 2. 2-Метил-7-фенилимидазо(4,5-g)индoл ( в) 2-метил 4(7)-бензимидазолилгидразон ацетофеНона); К раствору 2,94 г (0,0125 моль) дйхлоргидр.ата 4(7 )-гидразино-2-метилбензимидазола в 30 мл водил добавляют раствор 1,5 г (0,0125 моль) аце тофенона в 10 мл этанола и кипятят с обратным холодильником 1-ч, разбавляют 5 объемами воды, подщелачивают аммиаком до рН 8-9 и оставляют в холодильнике на ночь. Вьшавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80-90 С. Получают 2,65 (75%) моногидрата 2-метил-4(7)-бензимидазолилгидразона ацетофенона, желтые кристаллы, т.пл. 243-345°С (из водного этанола). Найдено, %: С 67,9; Н 5,6; N 19,6 С-(4 Вычислено, .%: С 68,1; Н 5,7j F 19,8. Аналогично получают: 4(7 )--бензимидазолилгидразон ацетофенона, -выход 96%, желтые кристаллы, т.пл. 195-196°С (иэ водного этанола ). Найдено, %: С 71,9; Н 5,-8; N 22,7 Си lh N, Вычислено, .%: С 72,0; Н 5,6; N 22,4 этиловый эфир 2-метил-4(7)-бензимидазолилгидразона пировиноградной кислоты, выход 52,3%, светло-долтые кристаллы, т.пл. 209-210°С (из вод.ного этанола). Найдено, %: С 59,7; Н 6,0; N 21, Сл4 Кд4 Вычислено, %: С 60,0; Н 6,2; N 21,5; этиловый эфир 4(7)-бензимидазолил гидразонапировиноградной кислоты, выход 71,1% светло-желтые кристаллы т.пл. 215-216 с.(из водного этанола Найдено, %: С 58,9;, Н 5,8; Я 22, С4г lUi .-Вычислено, %: С 58,5; Н 5,7; N 22,8. 2-метил-7-фенилимидазо(4,5-g)индол (I в ). 1,6 г (5,67 ммоль) гидрата 2-метил-4(7 )-бензимидазолилгидразона ац тофенона и 13 г полифосфорной кисло ты перемешивают 5 мин при 120., за тем 10 мин при 160°С, выливают в лед подщелачивают- аммиаком до рН 9-10, осадок отфильтровывают, промывают в дой и высушивают в вакууме при 8090°С. Получают 1,38 г (95%) полугид рата (Тв ). Аналогично получают 7-фенилимида зд(4, 5-g.)индол (1г). Пример 3. Этиловый эфир 2-метилимидазо (4,5-g )индол-7-карбоно вой кислоты (1д). 6 г (0,023 моль) этилового эфира 2-метил-4(7)-бензимидазолилгидразон пировиноградной кислоты и 48 г поли фосфорной кислоты перемешивают 1015 мин при 50-60°С, затем 15-20 мин при 80-90°С, выливают в лед, подщел чивают аммиаком до рН 8-9, осгщок отфильтровывают, промьгаают водой и высушивают в вакууме при 80-90°С. Получают 4,55 г (78,2%) полугидрата (1Д). Аналогично получают этиловый эфир имидазо(4,5-g)индол-7-карбоновой кислоты (Те). Пример 4. 2-Метилимидазо (4,5-g )индол-7-карбоновая кислота (1ж). Метод А. К раствору 11,75 г (0,05 моль) дихлоргидрата 2-метил-4(7)-гидразинобензимидазола в 60 мл воды добавляют 4,4 г (0,05 моль) пировиноградной кислоты, нагревают на водяной бане.О,5 ч, добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до , осадок, отфильтровывают, промывают 2 X 30 мл воды и высушивают в вакууме при 80-90С. Полученный хлоргидрат гидразона (9,3 г) нагревают с 75 г полифосфорной кислоты до 70-80°С, охлаждают до комнатной температуры, перемешивают еще ч, выливают в лед, подщелачивают аммиаком до рН 9-10, обрабатывают активированным углем, фильтруют, раствор подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают до 05°С, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 100-110с. Получают 1,0 г (6,6%) гидрата (1ж). Аналогично получают гидрат имидазо (4 , 5-g )индол-7-карбоновой кислоты (1з).-- Метод Б. 2,6. г (10,3 ммолъ ) полугидрата этилового эфира 2-метилимидаэо(4,5-g )индоло-7-карбоновой кислоты (Тд и 32,5 г 8%-ного водного раствора гидроксида калия перемешивают на водяной бане до растворения эфира, раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют уксусной кислотой до рН 5-6, охлаждают в вакууме при 100-110°С. Получают 1,-95 г (:В1,1%) гидрата (Iwl. Вещество не дает депрессии при плавлении пробы смешения с образцом, полученным по методу А. Аналогично получают гидрат С1э). Физико-химические характеристики производных имидазо(4,5-g)индолов общей формулы (t) приведены в таблице. Таким образом, производные имидазо (4, 5-g )индолов общей формулы (I) являются новой конденсированной гетероциклической системой, включающей имидазольный и индольный циклы, и могут представлять интерес как потенциальные биологически активные соединения или исходные реагенты для синтеза таковых, что обеспечивает базу для расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

3260 (Кристал95,0 лизационная вода)

ПРОИЗЮДНЫЕ ИМИДАЗО

54,8 4,1 19,2 3320 1595, 1550 230 (возг. ) а СН, СНз СН 220 возг.У в Н CHg) CHj

170-172

С«Н9

а Си. Н

240-242

Н ,

г . Н

, 215-217

д сн, Н

1690 () 1310 1200 iC-OY 3500 (кристаллизационная 1«ода)

1685 () 1300 1205 (С-0)

3000-2400.(широ кая), 1625 1400 (СОО-3150 (крис таллизтонная вода) 1900 (широкая)

3000-2400 (ширекая) 1610, 1390

1507 (С00-1:900 (широкая) 3150 (кристаллизационнаявода)

Продолжение таблицы

С. HXJ N3 , N374,6 .5,5 16,2 С Н, N3 X

X 0,5ПгО

67,8 5,2 18,1

С«.Н Nj

62,0 5,7 16,3 N 0.x .X 0,5Н2,0 72,7 6,5 21,4 71,5 6,2 22,9 ИК-спект1йа сняты на приборе UR-20 в

Продолжение таблицы таблетках КВг или вазелиновом масле.