Способ получения 3-[имидазо(1,2- @ )бензимидазолил-3]акриловых кислот Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к новому способу получения новых 3-(имидазо/1,2-а/бензимидазолил-3)акриловых кислот общей формулы

.сн снсоон

к

R (i; ,

где R - низший алкил;

R- метил, фенил или 4-бромфенил,

являющихся полупродуктами в синтезе фармакологически активных соединений, например гистаминоподобных или гипогликемических веществ.

Известен способ получения гетарилакриловых кислот взаимодействием гетарилов, содержащих метильную группу с подвижными атомами водорода, с зслоралем и последующим омылением промежуточно образующихся галоидспиртов l.

Этот способ неприменим к производным имидаэо/1,2-а/бензимидазола, так как хлораль не вступает во взаимодействие с метильными группами 2-метил- и 3-метилзамещенных имидазо/1,2-а/бёнзимидазолов.

Известны также способы получения акриловых кислот, исходя из альдегидов 2 .

Однако использование в качестве исходного продукта 3-формилимидазо/1,2-а/бензимидазола не приводит к получению целевого продукта t3j.

Целью изобретения является способ получения новых 3-(имидазо/1,2-а/бензимидазолил-3)акриловых кислот общей формулы (1), которыемогут использоваться в синтезе биологически активных соединений , обладающих, например, гистаминоподобными или гипогликемическими свойствами.

Пос:тавленная цель достигается ifeM, что соединения общей формулы ( I I )или (III)

.If(ж;

где R и

имеют вьдиеуказанные значения. подвергаю взаимодействию с пропиоловой кислотой в среде полифосфорной кислоты. Реакцию можно проводить при нагревании исходных соединений в поли фосфорной кислоте при температуре . 65-75 °С. При более низкой температ ре реакция протекает значительно медленнее, а повышение температуры вьше 75°С приводит к понижению выхо да кислот формулы (1) из-за протекания нежелательных побочных процессов . За протеканием реакции следят с помощью тех и об окончании ее судят по исчезновению пятна исходнего имидазо/1,2Р/бензимидазола на хроматограмме. Применение иминов формулы (Ml J в синтезе соединений формулы (1) возможно благодаря легко протекающей циклизации их в условиях реакции до производных имидазо/1,2q/6eH имидазола формулы (П), Строение полученных соединений формулы (I) подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спек трами, их химическими свойствами. В спектрах ПМР, снятых в трифторук.сусной кислоте, поглощение метиловы протонов остатка акриловой кислоты проявляется в виде двух дублетов в областях 6,1-6,4 м.д. и 7,6-7,85 м.д. Получаемые с помощью данного спо соба кислоты формулы (I) имеют тран конфигурацию, о чем свидетельствует наличие в их ИК-спектрах кроме полос, характерных для имидазо/1,20/ бензимидазольного ядра и карбоксиль ной группы, полос поглощения внеплоскостных и плоскостных деформационных колебаний атомов водорода винильной группы в областях 965-970 и 1315-1320 Кроме того, метиловый эфир 3-(9-метил-2-фенилимидазо/1/2-а/бензимидазолил-З)акриловой кислоты, полученный из соответствующей кислоты формулы (1), идентичен эфиру, синтезированному ранее по реакции Виттига взаимодействием 3-формил-9-метил-2-фенилимидазо/1,2 -0/бензимидазола с резонансностабилизированным карбалкоксиметилентрифенилфосфораном, а известно, что при применении резонансностабилизированных фосфоранов обычно наблюдается образование транс-изомеров fl Пример 1. 3-(9-Йё тил-2-фенилимидазо/1,2-р/бензимидазолил-3)акриловая кислота. В Хорошо перемешиваемую смесь 2,47 г (10 ) -метил-2-фенилт. имидазо/1,2-а/бензимидазала и 25 г полифосфорной кислоты, нагретую до , .прибавляют 1,4 мл (20 ,моль) пропиоловой кислоты и продолжают нагревать при этой температуре до полного прохождения реакции, о чем судят по исчезновению пятна исходного соединения на ТСХ (,элюент хлороформ или бензол). Время реакции 20 ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл энергично перемешиваемой холодной воды. Образовавшуюся суспензию нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака до рН 5-6. Мелкокристаллический желтый осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат на воздухе.- Высушенный осадок (3,05 г) многократно обрабатывают бензолом и получают 2,1 г (66,2% от теоретического) кислоты, которая хорошо растворяется в аммиаке и растворах щелочей, в бутаноле и диоксане - при нагреванииj т.пл.187188 С (разложение, из бутанола). Найдено, % : С 71,7; Н 5,0;N 13,3. ед.гОс1Вычислено,%: С 71,9; Н 4,8;N 13,2. Метиловый эфир транс-3-(9-метил-2-фенилимидазо/1,2-с1/бензимидазолил-3)акриловой кислоты. К суспензии 0,32 г (1 моль) вышеописанной кислоты.в 5 мл абсолютного бензола прибавляют 0,1 мл хлористого тионила и кипятят смесь на водяной бане 40-50 мин, а затем к ней добавляют 1,5-2 мл абсолютного метанола и нагревают еще 15-20 мин.После этого растворитель испаряют, а маслянистый остаток обрабатывают разбавленным раствором аммиака. Осадок отфильтровывают, промывают дважды водой и сушат на воздухе. Очищают полученный эфир вначале хроматографически на колонке с А12.0з (элюент бензол), собирая лимонно-желтую фракцию, а затем кристаллизацией из спирта. Лимонно-желтые иглы с т.пл. 161-162с, легко растворимые в большинстве органических растворителей. Выход 0,25 г (71,4%). ИК-спектр (СНСЦ), 1180, 1260 (С-О-С), 1705(С-0). Найдено, % : С 72,4; Н 5,0; N 12,8. fyif7%0i Вычислено,%: С 72,5; Н 5,2; N 12,7. Соединение идентично эфиру, полученному при взаимодействии 9-метил-2-фенил-3-формилимидазо/1,2-а/бензимидазола с резонансностабилизированным карбметоксиметилентрифенилфосфораном. Пример 2. 3-(2,9-Диметилимидазо/1,2-о/бензимидазолил-3)акриловая кислота. Смесь 1,85 г (10 .;Л«оль) 2,9-диметилимидазо/1,2-а/бензимидазола, , 1,4 мл (20 : моль) пропиоловой кислоты и 25 г полифосфорной кислоты нагревают при б8-72°С в течение 15 ч. Затем реа:кционную смесь охлаждают до ;45-50С и выливакзт тонкой струйкой при энергичном перемешивании в 75 мл холодной воды. Образовавшийся раствор нейтрализуют 22%-ным раствором at/злкака. до рН 5-6. Выпавший желтый осадок отфильтровывают, промывают тщательно водой и сушат на воздухе. Маточщлй -раствор подщелачивают раствором ЫНдОН до рН 8, выпавший маелянистый осадок экстрагируют хлороформом, хлороформ испаряют, выделяя при этом 0,75 г не вступившего в реакцию исходного имидазо/1,2-о/бензимидазола. Выделенный желтый осадок (1,45 г, 96% на вступивший в реакцию имидазо/1,2-а/бензимидазол) слабо растворим в спиртах, диоксане, ацетоне, хлороформе, воде, хорошо растворим При нагревании в разбавленной уксусной кислоте, в ледяной уксусной кислоте и растворе аммиака растворяется на холоду. Для очистки осадок последовательно обрабаты вают ацетоном, хлороформом, бензолом эфиром, а затем кристаллизуют из большого количества бутанола, из которого кислота выпадает в виде мелкокристаллического ярко-желтого осадка. Выход чистой кислоты 1,15 г (76 в расчете на вступивший в реакцию 2,9-диметилимидазо/1, 2чз1/бензимидазол т.пл.212°С (разложение). ИК-спектр (ваз.масло), 1675 (), 2200-2800 (ОН), Найдено, % : С 65,8; И 5,4; N 16,5, ,,0.;. Вычислено,%: С 65,9; И 5,1;N 16, Пример 3. (.4-Бромфенил)-9-метилимидазо/1,2-О/бензимидазолил-З акриловая кислота. Смесь 1,63 г (5 -моль) 2-(4-бром фёнил)-9-метилимидазо/1,2-а/бензими азола, 0,7 мл (10 моль) пропиолово Кислоты и 15 г полифосфорной кислот нагревают 15 ч при . Затем смес выливают в 50 мл воДы, нейтрализуют конц.раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Сухой оса док (1,98 г) многократно обрабатыва ют кипяшим ацетоном, а затем промывают бензолом и хлороформе. Получают 1,44 г (72,7%) кислоты, которая не растворяется в воде и большинстве органических растворителей, не растворима в аммиаке, но растворяется в растворах щелочей. Светложелтые кристаллы с т.пл.203-204 С (разложение). ИК-спектр (ваз.масло), см : 1685 (), 2400-3300 (ОН), Найдено, % : С 57,5; Н 3,3; Вг 20,0;N 10,7. . Вычислено,%: С 57,6; Н 3,5; 1 Вг 20,2;N 10,6. Пример 4. 3-(2-Фенил-9-этилимидазо/1,2ча/бензимидазолил-3)акриловая кислота. Нагревают смесь 1,4 г (5 моль) 2-имино-1-этил-3-фенацилбензимидазолина и 15 г полифосфорной кислоты до , выдерзкивают при этой температуре 15-20 мин, затем температуру снижают до 65-70с, добавляют к смеси 0,7 мл (10 моль) пропионовой кислоты и продолжают | нагревание при этой температуре до полного протекания реакции (контроль - ТСХ). Выделение кислоты проводят аналогично описанному в примере 1. Выход 70%. Светло-желтые кристаллы с т.пл.185186°С (разложение). ИК-спектр (ваз.масло), см : 1690 (), 2400-3400 (ОН). / Найдено, % : С 72,3; Н 5,0; N 12,9. Вычислено,%: С 72,5; Н 5,2; N 12., 7. Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые 3-(имидазо/1,2-а/бензимидазолил-З)акриловые кислоты общей формулы 1, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ. Формула изобретения 1. Способ получения 3-(имидазо /1, 2-С1/бензимидазолил-3) акриловых кислот общей формулы I где R - низший алкил; R - метил, фенил или 4-бромфенил, отличающийся тем, что, соединения общей формулы 1 или HI . По., N II R где R и R имеют вышеуказанные значения ,

7$а42958

подвергают взаимодействию С пропио-чвэ 3-(i-м&ткл- бензимипйзопяп)-

левой кислотой в среде полифосфорнойакриловых кислот и их производных,

кислоты с выделением целевого продук-Хим.Гетероцикл.Соед.1970, 11,

та. с.1566.

2. Способ по п.1,отличаю- 2. Бкшер К., Пирсон Д. Органичесщ и и с я тем, что процесс проводят 5кие синтезы. М., Мир, 1973, ч.2,

при б5-75С.с.260-262.

Источники информации,3. Анисимова В.А., Авдюнина Н.И.,

принятые во внимание при экспертизеСимонов A.M. и др. Синтез и фармако1. Попов И.И., Симонов A.M., Ко-логическая активность ацетиленовых

лодяжная С.Н. Исследования в облас- 10соединений имидазо/1,2-в/бензимидазоти производных бензимидазоАа. Син-ла. Хим.Фарм.Ж,, 1978, 12, с.40-45 .