ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-МОРФОЛИНОПРОПИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТА ПУРИНОВЫХ P2Y-РЕЦЕПТОРОВ, АНТИАГРЕГАНТНУЮ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2010 года по МПК C07D487/04 A61K31/5377 A61K31/4188 A61P7/02 

Описание патента на изобретение RU2391345C2

Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(3-морфолинонопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

,

проявляющему P2Y1-антагонистические, антиагрегантные и антитромботические свойства, который может стать основой для создания лекарственного препарата для терапии заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогенного потенциала крови: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетической ангиопатии.

Нарушения регуляции функциональной активности тромбоцитов, ведущие к увеличению тромбогенного потенциала крови, могут быть причиной тромбоэмболии сосудов головного мозга, легких, почек (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - №4. - С.66-71; Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваниях: пособие для практикующих врачей. - М.: Медицина, 2003. - 268 с.). Показано участие тромбоцитарного звена в патогенезе заболеваний, сопровождающиеся диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, а также атеросклероза (Панченко Е.П. Концепция атеротромбоза - основа патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Основные направления антитромботической терапии // Рус. мед. журн. - 2005. - Т.13, №7. - С.433-438), ишемической болезни сердца (Лупанов В.П. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики коронарной болезни сердца // Рус.мед. журн. - 2005. - Т.13, №15. - С.1053-1056), диабетической ангиопатии (Балаболкин М.И. Диабетология. - М., 2000. - 672 с.).

В настоящий момент установлено, что на мембране тромбоцитов имеются три подтипа пуринорецепторов: P2X1, P2Y1 и P2Y12. P2Y1-рецепторы, которые играют ключевую роль в тромбообразовании и представляют собой мишень для создания препаратов, препятствующих реализации данного процесса на стадии обратимой агрегации тромбоцитов для терапии ряда заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогенного потенциала крови (Kunapuli S.P. Multiple P2 receptor subtypes on platelets: A new interpritation of their function // Trends Pharmacol. Sci. - 1998. - V.19. - P.391-394). В настоящее время в клинической практике препаратов с подобным механизмом действия нет, однако используются антиагреганты - блокаторы P2Y12-рецепторов: тиклопидин и клопидогрель (Регистр лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств. Выпуск 15. - Издательство: РЛС-2007. - 2006. - С.1488).

Препаратом сравнения выбран тиклопидин. Его основными побочными эффектами являются тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз, агранулоцитоз (Quinn M.J., Fitzgerald D.J. Ticlopidine and clopidogrel // Circulation. - 1999. - V.100. - P.1667-1672), что требует обязательного лабораторного контроля и представляет потенциальную угрозу для жизни больного (Аверков О.В., Атарщикова М.В. Антитромботические средства и чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопидогреля // Фарматека. - 2004. - №14. - С.32-38). К другим побочным эффектам относятся желудочно-кишечные кровотечения, кожная сыпь, диарея, диспептические расстройства, тошнота, гастрит, нарушения функции печени (Yim H.B., Lieu P.K., Choo P.W. Ticlopidine induced cholestatic jaundice // Singapure Med. J. - 1997. - V.38. - P.132-133; Skurnik Y.D. et al. Ticlopidine-induced cholestatic hepatitis // Ann. Pharmacother. - 2003. - V.37. - P.371-375). Слабым местом препарата является его фармакокинетика, а именно достаточно позднее развитие основного антитромбоцитарного действия, что связано с биотрансформацией исходного вещества в печени с участием цитохрома С450 до активных метаболитов (Savi P. et al. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450-1A // Thromb. Haemostasis. - 1994. - V.72. - P.313-317). Для достижения полного эффекта при использовании стандартного режима дозирования (250 мг 2 раза в день) требуется от нескольких дней до 2 недель (Аверков О.В., Атарщикова М.В. Антитромботические средства и чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопидогреля // Фарматека. - 2004. - №14. - С.32-38).

Таким образом, поиск новых безопасных и высокоэффективных ингибиторов агрегации тромбоцитов являются актуальными для современной медицины.

Наиболее близким по структуре является дигидрохлорид 1-(2-морфолиноэтил)-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющий в том числе антиагрегантную активность (патент США №5639756, C07D 487/00, 1987 г.).

В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола неизвестны соединения, проявляющие одновременно свойства антагонистов пуриновых P2Y1-рецепторов, антитромботическую и антиагрегантную активность.

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее наряду с антиагрегантной активностью новые для данного ряда свойства, а именно P2Y1-антагонистическую и антитромботическую активность.

Технический результат изобретения достигается дигидрохлоридом 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I.

Синтез соединения заключается во взаимодействии гидрохлорида 1-(3-хлорпропил) - (способ А) или гидробромида 1-(3-бромпропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (способ Б) с морфолином. Можно также получить это соединение в результате реакций 1-фенацил-2-хлорбензимидазола (способ В) или 1-фенацилбензимидазол-2-сульфокислоты (способ Г) с 3-морфолинопропиламином. Полученное одним из этих способов основание затем переводят в водорастворимый дигидрохлорид I обычными методами, используя концентрированную HCl или ее растворы в изопропиловом спирте или эфире.

Ниже приведены методики синтезов предлагаемого соединения:

Пример. Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I).

А. Смесь 3,46 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-фенил-1-(3-хлорпропил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Анисимова В.А., Спасов А.А., Левченко М.В., Александрова Е.А.. Хим.-фарм. ж., 1995, №10, с.18) и 10 мл морфолина кипятят 4 ч. Охлаждают, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через слой оксида алюминия, элюируя 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол хлороформом. После упаривания элюата остается густое масло (3,2 г, 88,9%), которое обрабатывают эфирным раствором HCl. Выпавший белоснежный осадок дигидрата дигидрохлорида отфильтровывают, сушат при 110°С. Выход 3,4 г (88,5%). Т.пл. 180-181°С (разл., из спирта).

Найдено, %: С 56,7; Н 6,5; Cl 15,2; N 12,1.

C22H24N4O·2 HCl·2 H2O.

Вычислено, %: С 56,3; Н 6,4; Cl 15,1; N 11,9.

Спектр ПМР (DMSO-d6+CCl4), δ, м.д.: 2,94 (2Н, кв., СН2 СН 2СН2); 3,17 (4Н, т., O(СН2)2); 3,26 (2Н, т., NCH2); 3,95 (4Н, т., N(CH2)2); 4,40 (2Н, т., NArCH2); 7,30-7,75 (8Н, м., HAr); 7,90 (1Н, д., 6-Н); 8,04 (1Н, д., 7-Н); 8,28 (1Н, с., 3-Н); N+H в обмене.

ИК-спектр (вазел. масло), см-1: 1660 (C=N+<), 2500-2730 (N+H, широкая полоса), 3200-3470 (N+Н, широкая полоса).

Б. Кипятят 2,93 г (7,5 ммоль) гидробромида 2-(3-гидроксипропиламино)-1-фенацилбензимидазола (Анисимова В.А., Спасов А.А., Левченко М.В., Александрова Е.А. Хим.-фарм. ж., 1995, №10, с.18) в 30 мл 48% HBr (т.кип. 127°С) 5-6 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 3,0-3,16 г (92-97%) практически чистого гигроскопичного гидробромида 1-(3-бромпропил)-2-фенилимидазо [1,2-а]бензимидазола. Вода теряется при высушивании соли при 110-115°С. Белоснежные блестящие иголочки, т.пл. 213-214°С (разл., этанола).

Найдено, %: С 49,5; Н 3,8; Br 36,8; N 9,9.

C18H16BrN3·HBr.

Вычислено, %: С 49,7; Н 3,9; Br 36,7; N 9,7.

Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6 - CCl4), δ, м.д.: 2,31 (2Н, кв., J1 13,77, J2 7,25, -CH2-); 3,46 (2Н, т., J 6,37, CH2Br); 4,48 (2Н, т., J 4,48, NCH2); 7,38-7,65 (7H, м., HAr); 7,78 (1Н, д., J 4,44, 6-Н); 8,10 (1Н, м., J 3,95, 7-Н); 8,38 (1Н, с, 3-Н); N+Н в обмене.

ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1500, 1595, 1605 (С=С), 1665 (С=N+<).

Смесь 1,3 г (3 ммоль) полученного гидробромида 1-бромпропил-замещенного и 5 мл морфолина кипятят 1-1,5 ч. Морфолин испаряют, остаток обрабатывают водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получая 0,86-0,92 г (79,9-85,4%) основания 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола. После кристаллизации из изооктана и высушивании при 75-80°С т.пл. его 107-108°С.

Найдено, %: С 73,4; Н 6,7; N 15,7.

C22H24N4O.

Вычислено, %: С 73,3; Н 6,7; N 15,5.

Дигидрохлорид, идентичный описанному в методе А, получен подкислением ацетонового раствора вышеописанного основания конц. HCl.

В. Смесь 4,05 г (15 ммоль) 1-фенацил-2-хлорбензимидазола [Кочергин П.М., Пономарь B.C. Способ получения производных имидазо[1,2-а]бензимидазола. Авт. свид. №230827 (1968)] и 6,49 г (45 ммоль) 3-морфолинопропиламина нагревают до 150-155°С и выдерживают при этой температуре 2 часа. Охлаждают, вливают в воду и выделившийся осадок экстрагируют хлороформом. Экстракт пропускают через колонку с оксидом алюминия (элюент - хлороформ). Полукристаллическое масло, оставшееся после испарения хлороформа из элюата и представляющее собой 1-морфолинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол, переводят в дигидрохлорид I, как описано выше в методике А, получая 5,68 г (81,9%) дигидрата соли.

Г. Смесь 10 ммоль бензимидазол-2-сульфокислоты и 20 ммоль КОН в 5 мл воды нагревают до образования раствора. После охлаждения к полученному раствору приливают 30 мл ацетона, выпавший белый осадок дикалиевой соли бензимидазол-2-сульфокислоты отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают на воздухе. Выход 80-85%.

Суспензию 4,11 г (15 ммоль) полученной дикалиевой соли и 2,98 г (15 ммоль) фенацилбромида в 15 мл диметилформамида перемешивали при 90-100°С 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой и подкисляли конц. HCl до рН 1. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и ацетоном. Выход 4,0 г (85%).

Смесь 1,58 г (5 ммоль) 1-фенацилбензимидазол-2-сульфокислоты и 2,16 г (15 ммоль) 1-(3-аминопропил)морфолина нагревают при перемешивании при 140-150°С 1 ч. По охлаждении реакционную массу обрабатывают водой и экстрагируют 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол хлороформом. Далее поступают так, как описано в методике В. Выход 1,85-1,90 г (79-81%).

Фармакологические свойства соединения I.

А. P2Y1-антагонистическая активность соединения I на тромбоцитах in vitro

Изучение влияния соединения I на пуриновые рецепторы тромбоцитов проводили с использованием метода малоуглового светорассеяния (Сакаев М.Р., Миндукшев И.В., Лесиовская Е.Е. и др. Оценка эффективности действия пуриновых нуклеотидов на Р2-рецепторы тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - №.3. - С.65-69).

Эксперименты проводили на лазерном анализаторе малоуглового светорассеяния «Лайт-скан» («Люмекс ЛТД», Россия) в солевой среде, содержащей 140 мМ NaCl; 10 мМ трис-HCl буфера; 5 мМ ЭДТА (рН 7,8), с разбавлением плазмы, обогащенной тромбоцитами (концентрация тромбоцитов не превышала 107 клеток/мл). Для экспериментов использована плазма 6 кроликов породы «Шиншилла» массой 4-4,5 кг. В качестве индукторов активации тромбоцитов использовались динатриевая соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ) («Реанал», Венгрия) и селективный агонист P2Y1-рецепторов 2-метилтио-АТФ («Sigma», США). В качестве препарата сравнения взят тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция).

Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием парного критерия Стьюдента при предварительной проверке выборки на нормальность распределения.

Соединение I в концентрации 10-6 М достоверно подавляло АДФ-индуцированную активацию тромбоцитов в бескальциевой среде на - 22,1±2,1%, в то время как тиклопидин не проявил ингибирующей активности.

При использовании в качестве индуктора активации тромбоцитов селективного P2Y1-агониста 2-метилтио-АТФ, соединение I в концентрациях 10-4-10-5 М выраженно подавляло активацию тромбоцитов (табл.1), в отличие от тиклопидина, показавшего статистически незначимый эффект.

Б. Влияние соединения I на агрегацию тромбоцитов в условиях ex vivo

Влияние веществ на агрегацию тромбоцитов исследовали на анализаторе агрегации тромбоцитов "Биола" (Россия) по методу G.Born в модификации Габбасова З.А. (Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А.Габбасов [и др.] // Лабораторное дело. - 1989. - №10. - С.15-18) на образцах плазмы 36 половозрелых нелинейных белых крыс обоего пола массой 270-320 г. В качестве индукторов агрегации использовали АДФ («Реанал», Венгрия) (5 мкМ) и коллаген ("Sigma", США) (50 мг/кг). Исследуемое соединение I и препарат сравнения тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция) вводили перорально в дозе, эквимолярной 6 мг/кг тиклопидина, за 2 часа до забора крови под эфирным наркозом.

Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием критерия Манна-Уитни.

При исследовании влияния на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов обнаружено, что по угнетению степени агрегации соединение I превосходит тиклопидин в 2,4 раза, а по влиянию на скорость агрегации - в 1,9 раз (табл.2).

Исследование влияния на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов обнаружило, что по угнетению степени агрегации соединение I незначительно превосходит тиклопидин (табл.3).

В. Антитромботические свойства соединения I

Антитромботическую активность соединений на модели артериального тромбоза, индуцированного поверхностной аппликацией 50% раствора хлорида железа (III) (Kurz K.D., Main B.W., Sandusky G.E. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride // Thromb. Res. - 1990. - V.15. - P.269-280), оценивали по времени, необходимому для достижения 50%-ного уровня кровотока, времени полной окклюзии сонной артерии, а также по средней объемной и средней линейной скорости артериального кровотока.

Эффективность соединений на модели артериального тромбоза, индуцированного постоянным электрическим током (12 В, 50 мА) (Guglielmi G. et al. Electrothrombosis of saccular aneurysms via endovascular approach. Part 1: Electrochemical basis, technique, and experimental results // J. Neurosurg. - 1991. - V.75. - P.1-7) оценивали по интервалу времени от момента начала стимуляции до полной окклюзии каротидной артерии.

Моделирование генерализованного тромбоза (DiMinno G., Silver M.J. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V.225. - P.57-60) проводили введением смеси растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг соответственно) в хвостовую вену мышей. В качестве критерия эффективности исследуемых соединений фиксировали количество выживших животных по сравнению с контрольной группой и наличие тромбов в сосудах легких.

Исследуемое соединение I и препарат сравнения тиклопидин (Тиклид, "Sanofi-syntelabo", Франция) вводили перорально в дозе, эквимолярной 6 мг/кг тиклопидина, за 2 часа до моделирования тромбоза. Воспроизведение моделей артериальных тромбозов проводили под нембуталовым (35 мг/кг) наркозом с регистрацией уровня кровотока с помощью ультразвукового допплерографа «Минимакс-Допплер-К» («СП Минимакс», С.-Петербург, Россия).

Антитромботическую активность изучали на 38 половозрелых нелинейных белых крысах-самцах массой 330-440 г. Для моделирования генерализованного тромбоза использовали 35 белых нелинейных мышей - самцов массой 20-26 г.

Статистическую обработку результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0» с использованием критерия Манна-Уитни, ANOVA (Newman-Keuls test) и точного критерия Фишера.

На модели артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа, у крыс, получивших однократно соединение I, снижение уровня кровотока на 50% по сравнению с параметрами в неповрежденном сосуде отмечается примерно через 1,5 часа после нанесения повреждающего агента, что в 4,5 раза превышает аналогичный параметр в контрольной группе. В течение 2,5 часов не удается зарегистрировать момент полной окклюзии сонной артерии (табл.4).

В группе крыс, получивших тиклопидин, время достижения 50%-ного уровня кровотока составляет 29 мин (табл.4), что в 1,5 раза превышает аналогичный показатель в контрольной группе, но в 3,1 раза уступает по данному параметру соединения I. С этого момента снижение уровня кровотока происходит более интенсивно, и к 42 минуте после начала воздействия повреждающего фактора наблюдается полная окклюзия.

На модели артериального тромбоза, индуцированного электрическим током, однократное пероральное введение соединения I в дозе эквимолярной 6 мг/кг тиклопидина, приводит к достоверному увеличению времени кровотока в 2,4 раза по сравнению с контролем (табл.5). Время полной окклюзии сонной артерии в группе крыс, получивших соединение I, превышает аналогичный показатель на 85,7% по сравнению с группой крыс, которым был введен тиклопидин (р≤0,01).

В группе животных, получивших тиклопидин в дозе 6 мг/кг (per os, однократно), время регистрации полного артериального тромбоза превышает данный параметр в контрольной группе в среднем на 5,8 минут, что составляет 101,7% по отношению к контролю, однако различия статистически незначимы.

При изучении генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза соединение I и тиклопидин, введенные перорально за 2 часа до моделирования генерализованного тромбоза, в разной степени уменьшали гибель животных.

При введении раствора, содержащего 0,5 мг коллагена и 0,06 мг адреналина из расчета на килограмм массы тела, в хвостовую вену животным контрольной группы, в течение 1-3 минут после введения индукторов тромбоза наблюдали гибель животных. Выживаемость в контрольной группе составила 6,3%. Соединение I достоверно уменьшало гибель мышей при моделировании системного коллаген-адреналинового тромбоза по сравнению с контролем. Выживаемость составила 55,6%. В экспериментальной группе у животных, получивших тиклопидин, выживаемость достоверно не отличалась от контрольной группы и составила 30,0%.

Таким образом, выживаемость животных в группе, получавших соединение I, в 8,9 раза превышала таковую в контрольной группе и в 1,9 раза - в группе у животных, получавших тиклопидин.

Г.Острая токсичность соединения I

Исследование острой токсичности проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-22 г при внутрибрюшинном введении. Гибель животных регистрировали в течение двух недель. (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - с.170-204). Величину токсикологического показателя - LD50 рассчитывали по методу Личфилда-Вилкоксона.

По результатам изучения острой токсичности показатель ЛД50 при внутрибрюшинном введении для соединения I составил 130,0 мг/кг, таким образом, оно является умеренно токсичным.

Таблица 1 Влияние соединения I и тиклопидина на активацию тромбоцитов в бескальциевой среде, индуцированную селективным P2Y-агонистом 2-метилтио-АТФ Вещество/группа Концентрация log С, М Подавление активации тромбоцитов, Δ% (М±m) Соединение I -4 -70,8±6,5* -5 -33,3±2,9* Тиклопидин -4 -13,3±1,3 -5 -1,2±1,6 * - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,05)

Таблица 2 Влияние соединения I и тиклопидина (в эквимолярных дозах) на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов интактных крыс (ex vivo) (M±m) Вещество/группа Степень агрегации, отн. ед. Скорость агрегации, отн.ед./мин Контроль 6,8±0,7 20,9±2,2 Соединение I 1,0±0,2*# 2,1±0,3*# Тиклопидин 4,3±0,8* 11,4±1,8* * - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05) # - данные достоверны по отношению к группе тиклопидина (р<0,05)

Таблица 3 Влияние соединения I и тиклопидина (в эквимолярных дозах) на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов интактных крыс (ex vivo) (M±m) Вещество/группа Степень агрегации, отн. ед. Скорость агрегации, отн. ед./мин Контроль 6,6±1,1 19,9±3,2 Соединение I 0,2±0,1* 0,2±0,1* Тиклопидин 0,3±0,1* 0,8±0,3* * - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,05)

Таблица 4 Влияние соединения I и тиклопидина в эквимолярных дозах (per os) на интенсивность кровотока в сонной артерии интактных крыс при моделировании артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа (III) Вещество/группа Время достижения 50%-ного уровня кровотока, мин Время полного тромбоза, мин Контроль 20 24,6±0,9 Соединение I 90 Более 150,0*# Тиклопидин 29 42,7±1,1* * - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,01) # - данные достоверны по отношению к группе тиклопидина (р≤0,05)

Таблица 5 Влияние соединения I и тиклопидина в эквимолярных дозах (per os) на время полного прекращения кровотока в сонной артерии интактных крыс при моделировании артериального тромбоза, индуцированного электрическим током (М±m) Вещество/группа Время полного тромбоза, мин Контроль 17,7±0,8 Соединение I 43,3±2,7*# Тиклопидин 23,3±2,0* * - данные достоверны по отношению к контролю (р≤0,05) # - данные достоверны по отношению к группе тиклопидина (р≤0,01)

Похожие патенты RU2391345C2

название год авторы номер документа
АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, ВЛИЯЮЩЕЕ НА РЕГУЛЯЦИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ 2008
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Черников Максим Валентинович
RU2377990C1
СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИАГРЕГАНТНУЮ И АНТИТРОМБОГЕННУЮ АКТИВНОСТИ 2010
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Петров Владимир Иванович
  • Кучерявенко Аида Фатиховна
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2453312C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИТРОМБОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Кучерявенко Аида Фатиховна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2440814C1
ДИГИДРОБРОМИД 2-(3,4-ДИГИДРОКСИФЕНИЛ)-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-a] БЕНЗИМИДАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2008
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Косолапов Вадим Анатольевич
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Петров Владимир Иванович
  • Спасов Александр Алексеевич
RU2391979C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ В ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ В ВИДЕ ТАБЛЕТОК 2019
  • Степанова Элеонора Федоровна
  • Ремезова Ирина Петровна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Кучерявенко Аида Фатиховна
  • Смирнова Людмила Андреевна
  • Гайдукова Ксения Андреевна
  • Сиротенко Виктор Сергеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Морозов Андрей Владимирович
  • Шевченко Александр Михайлович
RU2696869C1
ГИДРОГАЛОГЕНИДЫ 11-ФЕНОКСИЭТИЛ- И 11-БЕНЗИЛЗАМЕЩЁННЫХ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО[1,3]ДИАЗЕПИНО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАГРЕГАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2015
  • Диваева Людмила Николаевна
  • Кузьменко Татьяна Андреевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Морковник Анатолий Савельевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Кучерявенко Аида Фатиховна
  • Сиротенко Виктор Сергеевич
RU2582618C1
Бромиды 1-замещенных-3-{ [2-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]} -2-аминобензимидазолия, обладающие антиагрегантными и антиоксидантными свойствами 2016
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Жуковская Ольга Николаевна
  • Петров Владимир Иванович
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Косолапов Вадим Анатольевич
  • Кучерявенко Аида Фатиховна
  • Гайдукова Ксения Андреевна
  • Сороцкий Дмитрий Владимирович
RU2623439C1
СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ДИГИДРОХЛОРИД 2-(3,4-МЕТИЛЕНДИОКСИФЕНИЛ)-9-МОРФОЛИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА 2013
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Гурова Наталия Алексеевна
  • Тимофеева Анна Самовна
  • Федорчук Варвара Юрьевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2518740C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И ГАЛОГЕНИДЫ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ 2013
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Гурова Наталия Алексеевна
  • Тимофеева Анна Самовна
  • Федорчук Варвара Юрьевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2526902C1
Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием 2019
  • Брель Анатолий Кузьмич
  • Тюренков Иван Николаевич
  • Лисина Светлана Викторовна
  • Куркин Денис Владимирович
  • Атапина Наталья Валентиновна
  • Будаева Юлия Николаевна
  • Волотова Елена Владимировна
RU2730835C1

Реферат патента 2010 года ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-МОРФОЛИНОПРОПИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТА ПУРИНОВЫХ P2Y-РЕЦЕПТОРОВ, АНТИАГРЕГАНТНУЮ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к дигидрохлориду 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

,

проявляющему свойства антагониста пуриновых P2Y1-рецепторов, антиагрегантную и антитромботическую активность. Технический результат - получение нового соединения, которое может найти применение в медицине для создания лекарственного препарата для терапии заболеваний, сопровождающихся увеличением тромбогенного потенциала крови: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетической ангиопатии. 5 табл.

Формула изобретения RU 2 391 345 C2

Дигидрохлорид 1-(3-морфолинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I:

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2391345C2

US 5639756 A, 17.06.1997
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1991
  • Ковалев Г.В.
  • Спасов А.А.
  • Анисимова В.А.
  • Вдовина Г.П.
  • Ковалев С.Г.
  • Балаболкин М.И.
  • Мамаева Г.Г.
  • Дудченко Г.П.
  • Левченко М.В.
RU2061481C1
ДИГИДРОХЛОРИД 1-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2006
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Галенко-Ярошевский Александр Павлович
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Толпыгин Иван Евгеньевич
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Варлашкина Инесса Александровна
  • Пискунов Александр Валериевич
  • Луговая Ирина Анатольевна
  • Футорянская Тамара Николаевна
RU2314312C1
ДИГИДРОХЛОРИД 1-(3-ПИРРОЛИДИНОПРОПИЛ)-2-ФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-А]-БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 2000
  • Анисимова В.А.
  • Галенко-Ярошевский А.П.
  • Попков В.Л.
  • Каде Е.А.
  • Осипова М.М.
  • Спасов А.А.
RU2160265C1

RU 2 391 345 C2

Авторы

Спасов Александр Алексеевич

Петров Владимир Иванович

Анисимова Вера Алексеевна

Минкин Владимир Исаакович

Черников Максим Валентинович

Толпыгин Иван Евгеньевич

Даты

2010-06-10Публикация

2008-07-23Подача