Способ получения аденина Советский патент 1984 года по МПК C07D473/34 

I10 Изобретение относится к способам получения аденина (6-амииопурина) ценного промежуточного продукта синтеза, ряда биологически активных препаратов, используемых в медицине, биологии и пищевой промышленности. Аденин входит в состав нуклеиновых кислот и некоторых важнейших коферментов, играет значительную роль в жизнедеятельности живых организмов и может применяться в медицине длц стимуляции лейкопоэза и в качестве консерванта крови. Известен способ получения аденина заключающийся во взаимодействии гипоксантина с гапогенидами фосфора (в основном с РОСЕ,, а также РОВг и их смесями с PC2j, РВгу в присутствии диалкиланилина (алкил - СН, СлНд) при молярном соотношении реагентов t:7-11:(3-5) при кипячении в течение 15-30 мин с последующей отгонкой избытка галогенидов фосфора при пониженном давлении и аммонолизо образующегося 6-хлорпурина (без вьще ления последнего и без отделения диалкиланилина) путем обработки смесевого продукта избытком газообразного аммиака в среде органического растворителя (спирты, эфиры, углеводороды) при 120-160 С под давлением. Выход аденина 35-40% в расчете на исходный гипоксантин ij. Недостатками известного способа получения аденина являются низкий выход 1делевого1 продукта и техническо несовершенство процесса приготовлени аденина, обусловленное тем, что на первой стадии используют большой избыток хлорг или бромокиси фосфора, который необходимо отгонять в вакууме перед добавкой органического . растворителя и газообразного аммиака имекяцая место неустойчивость режима на стадии аммонолиза полупродукта (особенно при больших загрузках реагентов) вследствие сильного экзотермического эффекта, развивающегося при взаимодействии газс обраэного аммиака с большой массой хлорфосфатов (при отсутствии или в присутстви органического растворителя), сопровождается обильным выделением хлоридов , фосфатов аммония, фосфамидов и солей ди киланштина (затвердевание реакционной массы), забнваювцсх барботер и штуцера реактора процесс трудоемок в производстве, так- как 3 включает проведение аммонолиза сырого продукта сложного состава в закрытом сосуде под давлением в среде легковоспламеняющихся растворителей (зфиры, углеводороды, спирты) или низкокипящих жидкостей (хлоруглеводороды) при сравнительно высокой температуре (до 160°С); способ не предусматривает регенерацию диалкиланилина, вьюеление промежуточного продукта (6-хлорпурина), . а также утилизацию отходов и, кроме того, образуются побочные продукты как на стадии синтеза 6-хлорпурина, так и на стадии его аммонолиза, снижающие выход. . Цель изобретения - упрощение процесса получения аденина и повышение выхода целевого продукта. Поставленная ель достигается тем, что согласно способу получения аденина, заключанщемуся в том, что гипоксантин кипятят,с хлорокисью фосфора в присутствии диметил- или диэтиланилина, процесс ведут при молярном сор нокеник реагентов 1:(3,7-4,5):(2,5-2,8) -с последунхцей обработкой реакционной массы 25%-ным водным амьшаком, аммонолиз выделенного 6-хлорпурина проводят в формамиде или смеси формамида и воды при атмосферном давлении или в автоклаве при 100-140°С в течение 1,5-10 ч. Структура аденина и. чистота продукта установлены данными элементиогр анализа i хроматографии., УФ- и ИК-спектроскопии. . Пример I. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодиль- НИКОМ и термометром, загружают 410 МП (4,5 Юхлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 357 мл (2,8 М) сухого диметиланилина при комнатной температуре. Наблнщают незначительный тепловой . К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присьтают 136 г (1,0 М сухого порошкообразного гщтоксантина. Смесь нагревакгг при перемешивании до 70ВО С, при этом наблюдается тепловой эффект, масса самопроизвольно нагревается до 90-95 С и происходит растворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10-15 мни (температура бани 120-125 С). Смесь охлаждают до 10-15 с и затем осторожно при перемешивании разлагают остатки хлорокиси фосфора медленным .прикапы ванием 150 мл этилового спирта, не допуская повьппения температуры в реакционной массе выше 30 С. При этом пропускают сильный ток азота для отдувки хлористого водорода. За тем постепенно добавляют 285 мл ледяной воды, не допуская прдъема температуры реакционной массы вьше , Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осад ка и прикапывают 560 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рН реакционной массы до 10-10,5. Происходит выделение диметиланилина Смесь переносят в делительную ворон ку, отстаивают в течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. Возврат диметиланилина почти количественный К охлажденному до 10-15 С водному раствору аммонийной соли 6-хлорпури постепенно прибавляют концентрирова ную соляную кислоту ( d 1,19) в количестве 200-210 мп, доводя рН раствора до 1-1,5. При этом наблюда ют кристаллизацию 6-хлорпурина в виде желтого обильного осадка. Смесь выдерживают при 0-5 С в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до постоянного веса. Получают 142 г (92%) 6-хлорпурина в виде желтых кристаллов: хромат графически однороден Я 0,43 или 0,80 соответственно на апюмофоре УФ-254 или силуфоле УФ-254 в систем о хлороформ - этанол(2:1), по полоса поглощения в УФг- и ИК-спектрах соответствует истинному образцу. Найдено, %: Ct 23,13, N 36,5. (154,57). Вычислено,%: Ct 22,94, N 36,25. По данным элементного анализа содержание основного вещества соста ляет не менее 97%, в отдельных партиях технического продукта обнаружи вались небольшие примеси (до 3%) , хлорида аммония и хлорГидрата диметип анилина, которые не влияют на проце аммонолиза 6-хлорпурина и легко отделяются в стадиях получения аденин В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботероМдЗагрзпкают 142 г (0,92 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 550 мп формамнца. Смес при перемешивании нагревают до 6070с и начинают пропускать аммиак . со скоростью 120-140 мл/мин в течение 30 мин, затем поднимают температуру смеси до 125-135 С (температура в бане 135-140°С). По достижении этой температуры происходит растворение образовавшейся аммоний-ной соли 6-хлорпурина. Скорость подачи аммиака увеличивают До 250260 мл/мин в течение 1,5-2 ч, не допуская значительного проскока аммиака из реактора. Расход аммиака составляет около, 41 г (2,4 М). Кристаллизация аденина наблюдается уже через 15 мин после выхода на . Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч. Осадок аденина отфильтровьгоают, тщательно отжимают от формамида, которьй затем регенерируют. Осадок на фильтре промывают ледяной водой, тщательно отжимают и высушивают при 90-100 С постоянного веса. Получают 115 г (95%) аденина в виде желтогр мелкокристаллического порошка. Формамидный маточный раствор вьшаривают в вакууме при остаточном давлении 10-15 мм рт.ст. (температура бани 105-120 С). Отогнанный формамид вновь используют на этой же стадии (возврат формамида 90%, 500 мл). После отгонки формамида остаток в колбе смешивают с 40 мп ледяной воды, твердый осадок отфильтг ровьшают, отжинают от воды и сушат при 100-105 С до постоянного веса. Получают дополнительно 5 г (3%) аденина. Общий выход технического аденина составляет в среднем 120 г (88%) в расчете на исходный гипоксанин. Технический аденин растворяют в кипящей воде(40 мл/г), водный раствор обрабатывают осветляющим углем, упаривают на 2/3 в вакууме на роторном испарителе. Получают 106 г (79%) аденина. При упаривании маточника дополнительно получают 5-7 г продукта. „ Найдено, %: N 51,55. CjHjNy (135.15) Вычислено,%:К 51,83. Аденин - бесцветный или желтоватый мелкокристаллический порошок с Т.Ш1. 358-360°С (разл). ИК- и УФ-спектры тождественны истинному образцу соединения,. ИК-спектр, см-; 3280 ONHj), 1672 (itNH2), 1578 Q-CrC-), 1605 (-CrN-), 1418; 1333 (8 -кольца); 835 ф-NH). УФ-спектр поглощения 0,001%-ного раствора аденина в 0,01 н. HCt имеетЯ„а 261 нм, tg 6 3,96-4,00. Пример 2.В реактор загруж ют 340 МП (3,7 М) хлорокиси фосфора приливают 400,мл (2,5 М) диэтиланили- на. К образовавшемуся раствору быст ро присылают 136 г (1,0 М) гипоксан тина. Смесь нагревают до кипения и кипятят 10-15 мин при температуре в бане 120-125 С. Затем смесь охлаждают до 10-15 С и прикапывают при перемешивании 125 мл этилового спирта. По окончании прибавления спирта реакционную массу перемешива в течение 30 мин и постепенно прибавляют 230 мл ледяной воды. Происходит растворение основной массы выпавшего осадка. Прикапывают 445455 мл 23%-ного водного аммиака, доводя рН до 10-10„5. Выделившийся диэтиланилин отделяют в делительной воронке и к охлажденному до 10-15 С водному раствору аммонийной соли 6-хлорпурина прибавляют 170-175 мл концентрированной соляной кислоты (d 1,19), доводя рН раствора до 1-1,5. Выпавший осадок 6-хлорпурина отфильтровывают и промывают ледяной .водой. Сушат на воздухе до пqcтoянного веса. Получают 139 г (90%) 6-хлорпурина. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером, загружают 139 г .(0,9 М) сухого 6-хлорпурина и прили вают 550 мл формамида. Смесь при . перемешивании нагревают до 60-70 С и начинают пропускать аммиак, подни мая температуру смеси до 120-125 С. Через некоторое время после достиже ния этой температуры и растворения образовавшейся аммонийной соли 6-хл пурина, увеличивают подачу аммиака до 200-230 мл/мин в течение 3-3,5 ч не допуская значительного его проск ка из реактора. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С э течение 3-4 ч, осадок аденина фильтруют, промывают ледяной водой. Затем пере кристаллизовывают из воды. Получают 107 г (80% по гипоксантину) сухого аденина, который по физико-химическ показателям идентичен истинному образцу соединения. Найдено,. %: N 51,80. Пример 3., В реактор загружают 366 мл (4,0 М) хлорокиси фосфора и приливают 330 мл (2,6 М) диметиланилина. К полученному раствору прибавляют 136 г (1,0 М) гипокСантина. Далее процесс проводят аналогично примеру 1. Получают 154 г (99%) влажного 6-хлорпурина (содержание воды 5-7%). Сырой 6-хлорпурин (154 г) загружают в реактор и приливают 550 мл формамида. Проводят аммонолиз аналогично примеру 1, поддерживая температуру реакционной смеси 125-130°С. Процесс заканчивается через 2-2,5 ч. Получают 106,5 г (79% в расчете на гипоксантин) чистого аденина, по данным хроматографии, УФ- и ИК-спектрам соответствует истинному образцу соединения. Найдено, %: N 51,77. Пример 4. В реактор загрукают 367 МП (4,0 М) хлорокиси фосфора и приливают 430 мл (2,7 М) диэтиланилина. К образовавшемуся раствору быстро присыпают 136 г (1,0 М) гипоксантина. Смесь лагревают до кипения и кипятят 10-15 мин при температуре в бане 120-125 С. За тем смесь охлаждают до 10-15с и прикапывают при перемешивании 136 мл этилового спирта. По окончании прибавления спирта постепенно прибавляют 250 мл ледяной воды. Затем бавляют 480 мл 25%-ного водного аммиака, доводят рН раствора до 10-10,5 и отделяют диэтиланилин, а водный раствор аммонийной соли 6-хлорп«рина подкисляют 180-185 мл концентрированной соляной кислоты до рН 1-1,5. После 10-12 ч вьщержки в холодильнике осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и загружают в автоклав. Затем растворяют в 660 мл 25%-ного водного аммиака и смесьснагревают при 100ПО С в течение 9-10 ч. После охлаждения реактор вскрывают, реакционную смесь выдерживают в вакууме при 20-25 С для отгонки аммиака и нейтрализуют 50%-ной уксусной кислотой. Охлаждают в течение 2-3 ч в ледяной воде. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды, отжимают и высушивают до постоянного веса. После перекристаллизации из воды получают 109 г (81% в расчете на исходный гипоксантин) чистого аденина в виде светло-желтого вещества. ИК-спектр вещества соответствует истинному образцу соединения. Найдено, %: N 51,57, Пример 5. В реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником и термометром загружают 16,8 мл (0,184 М) хлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 23,4 мл (0,184 М) сухого диметиланилина , при комнатной температуре. Наблю - дают небольшой тепловой эффект.. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкообразного гипоксантина. Смесь нагревают при перемешивании до 70-80 С, при этом наблюдают тепловой зффект, масса самопроизвольно нагревается до 9095 С и происходит растворенке гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 1015 мин (температура бани 120-125 С) Смесь охлаждают до 10-15 С и затем осторожно при перемешивании разлагают остатски хлорокиси фосфора мёдленным прикапыванием 11 мл этилового не допуская повышения темпеспирта. ратуры реакционной массы более 30 С при этом пропускают сильный ток азот для отдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавляют 28 мп ледяной воды, не допуская подъема температуры реакционной массы въте . Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осад ка и прикапывают 74 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 0, доводя рН массы до 10-10,5. Происходит выделение диметиланилина. Смесь переносят в делительную воронку, отстаиваю в течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. К охлажденному до 10-15 С водному pactBopy аммониевой соли 6-хлорпурина постепенно прибавляют концентрированную соляную кислоту (d 1,19) в количестве 20 мл, доводя рН раствора до 1,0-1,5. При этом наблюдают кристаллизацию 6-хлор пурина в виде желтого осадка. Смесь вьщерживают при 0-5 С в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до постоянного веса. Получают 6,8 г (60%) 6-хлорпурина. R{ 0,43. Найдено, %: ,13; N 36,50. (154,57) Вычислено,% г С 22,94, N 36,2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером, загружают 6,8 г (0,044 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 28 мл формамида. Смесь при перемешивании нагревают до 6070 С и пропускают 2 ч (0,12 М) аммиака в течение 1,5-2 ч, поднимая температуру смеси до 125-135 С и не допуская значительного проскока аммиака из реактора. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч, осадок аденина отфильтровьгаают, тщательно отжимают от формамида, промывают ледяной водой и высушивают при 90-100°С до постоянного веса. Получают 5,5 г (55%)-аденина (в расчете на гипоксантин) в виде желтого мелкокристаллического порошка. Найдено, %: N 51,51. (13.5,15) . Вычислено, %: N 51,83. И р и М е р 6. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 33,6 мл (0,366 М) хлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 25,2 мп (О,198 М) сухого диметиланилина при комнатной температуре. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкообразного гипоксантина. Смесь нагревают при перемешивании до 70-80 С, при этом наблюдается тепловой эффект и происходит растворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10-15 мин (температура бани 120-125 С). Смесь охлаждают до 10-15с и затем осторожно при перемешивании разлагают избыток хлорокиси фосфора медленным прикапыванием 22 мл этилового спирта, не допуская повьш1ения температуры в реакционной массе вьшге , при этом пропускают сильный ток азота для овдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавляют 58 мл ледяной не допуская подъема температуводы, ры реакционной массы более .25С. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прикапывают 150 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рН массы до 10-10,5. Происходит выделе ние диметиланилина. Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в -течение 15-20 мин и отделяют диме тиланилин. К охлажденному до 1015 С водному раствору аммониевой соли 6-хлорпурина постепенно прибав ляют концентрированную соляную кислоту (d 1,19) в количестве 25 мл доводя рН раствора до 1,0-1,5. При .этом наблюдают кристаллизацию 6-хлор пурина в виде желтого осадка. Смесь вьщерживают npiP 0-5 С в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до постоянного веса. Получают 7 г (62%) 6-хлорпурина в виде желтых кристаллов. Аммонолиз проводят аналогично примеру 1. Получают 5,8 г (59%) аденина в расчете на исходный гипоксантин. Пример 7. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 26,8 МП (0,294 М) хлорокиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 18,7 мл (0,147 М) , сухого диметиланилина при комнатной температуре. Наблнщают небольшой тепловой эффект. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро прис.ыпают 10 г (0,0735 М) сухого порошкорбразного гипоксантина. Смесь нагревают при перемешивании до 7080 С, при этом, наблюдают тепловой эффект, масса самопроизвольно нагревается до 90-95°С и происходит растворенйе гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10-15 мин (температура бани 120.). Смесь охлаждают до 10-15с и затем при перемешивании разлагают хлорокись фосфора медленным прикапыванием 18 МП этилового спирта, не допуская повьгаения температуры реакционной массы вьппе 30 С, при этом пропускаюто сильный ток азота для отдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавляют 47 мл ледяной воды, не допуская подъема температуры реакционной массы более 25 С. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прикапывают 125 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рН массы до 10-10,5. Происходит выделение диметиланилина. Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в течение 15-20 мин . и отделяют диметиланилин. К охлажденной массе прибавляют концентрированную соляную кислоту ( 1,19) в количестве 35 мл, доводя рН раствора до 1,0-1,5. При,этом наблюдают кристаллизацию 6-хлорпурйна в виде желтого осадка. Смесь вьщерживают при 0-5с в течение 10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают-ледяной водой и сушат до, постоянного веса. Получают 5,7 г (50%) 6-хлорпурина. Аммонолиз проводят аналогично примеру 1. Выход аденина 4,6 г (46%) в расчете на гипоксантин. Аналогичные результаты (вькод аденина 40-50%) получены при соотношении гипоксантин - хлорокись фосфора - диалкиланилин 1:3,0:2,0 и 1:5,0:2,0, а при соотношении 1:2,0: :2,0 выход 6-хлорпурина и соответственно аденина составляет 10-15%. Предлагаемый способ получения аденина позволяет упроститьтехнологический процесс получения целевого продукта, повысить в 2 раза его выход. Способ экономичен, безопасен и прост, в техническом отношении.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДЕНИНА взаимодействием гипоксантина с хлорокисью фосфора в присутствии диметилили диэтиланилина при кипячении с последующим аммонолизом образующегося 6-хлор-пурина, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода целевого продукта, гипоксантин, хлорокись фосфора и диметил- или диэтиланилин берут при молярном соотношении 1: