Способ получения производных пурина Советский патент 1982 года по МПК C07D473/16 C07D473/18 

Изобретение относится к способу получения производных пурина, в частности 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина и 9-(2-оксиэтоксиметил гуанина, обладающих антивирусной активностыо. Извест1а1 способы получения 2-ами- но-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина и 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуаннна путем алкилирования защищенных по аминогруппе гуанина или 2-аминоденина триалкилсилильными защитными группами и соответствующими алкшшру1ся191ми агентами с последующим снятием защитных групп IJI или реакцией замеще ния аминогруппы в 2-aминo-9-(2-oкcи- этoкcимeтШI)-aдeнинe действием энзима диаминазы 23Недостаток данных способов низкий выход целевого продукта (ме- . нее 15%). Наиболее близок к предлагаемому способ получения 2-амино-9(2-ок- сиэтоксиметил)-аденина или 9-(2-ок- сиэтоксиметил)-гуанина путем снятия защитной группн, например бензоильной или ацетильной, во втором положении боковой цепи гидролизом в присутствии основания ЗД, Недостатки известного способа - низкий выход целевого продукта (), а также сложность процесса, связанная с использованием канцерогенных исходных соединений, например 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида, и многостадийным синтезом исходных продуктов. Цепь изобретения - ущ ощение процесса и увеличение выхода целевых продуктов. Поставленная цель достигается способом получения производных пурина общей формулы N- ljl. . СНг-ОьС Нг- с1НгОН 3 .. где R аминогруппа или гидроксил, заключающимся в том, что производно .пурина формулы -й-ив °-Г СНг-О-ЙНг-ЙНг-О-й-. ... где гидроксил или NR СОХ ; R - водород или СОХ, ХиХ - 4 лкил, причем если R - гидрокйил, то водород, подвергают гидролизу в присутствии основания, . В качестве основания используют водный или спиртовой раствор алифатического амина, алкоголят в спир те или водный или спиртовой раствор гидроокиси. Для предлагаемого способа характерно испо|льзование в качестве ис.ходного соединения производного пурина формулы И, что позволяет повысить выход целевых продуктов, упростить процесс за счет исключения использования токсичных продуктов и сокращения стадий синтеза при получении исходных соединений. В зависимости от используемого основа шя гидролиз может производит ся в интервале температур от комнат ной BiinoTb до паровой бани. Обычно с уменьшением реакционной температуры увеличивается время реагирования, но уменьшаются побочные реакци Промежуточное соединение формулы II (R - , а R ) может оо полностью гидролизоваться в одну Ступень с использованием, например водного метиламина. Однако предпочтительнее промежуточное соединение формулы П деацилировать в дв стадии, в первой из 2 и 6 позиций на кольце пурина путем мягкого гидролиза с использованием, например, бутиламина в слабом спирте удаляют одну группу - С - X во второй для .°удаления оставшихся групп - С - Х используют более сильное основание например водный метиламин. Промежуточные соединения формулы П получают путем взаимодействия гуанина или 2-аминоаденина, в котором 2 и 9 или 2, 6 и 9 позиции соответственно ацилированы, с эфиром двухосновной кислоты или 2-оксаI4-I,4-бутандиолом в присутствии ката литического количества сильной кислоты, например серной, сульфокислот р-толуолсульфокислота, метансульфокислота или трифторметансуль- фокислота, сульфаминовая кислота, бис-(р-нитрофенил)-фосфат или полифосфорная кислота. В свою очередь, ацилированньп пурин может быть получен путем взаимодействия соответствующего пурина с кислым ангидридом, например уксусным, или другим ацилирующим веществом, например, кислым галидом. Для получения двухосновного эфира 2-ОКСИ-1,4 бутандиола диоксолан взаимодеР1Ствует с кислым ангидридом в присутствии каталитического количества сильной кислоты. Пример 1. 9-(2-Оксиэтоксиметш1)-гуа1дан. К смеси из уксусного ангидрида (102 г), уксусной кислоты (15 г) и р-толуолсульфокислоты (5,0 г), охлагаденной до , при перемешивашш добавляют диоксолан (70 г) при такой интенсивности перемешивания и охлаждения, что температура в чаше никогда не превышает . Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют толуол (ЗОО мл) и диацетилгуанин (50 г). Затем реакционную смесь нагревают при дефлегмирова- НИИ с перемешивавшем 16 ч. .После этого ее охлаждают до комнатной температуры, добавляют хлороформ (ЗО мл) и фильтрацией извлекают твердый продукт. Осадок на фильтре тщательно промывают хлороформом, высушивают и добавляют к 40%-ному водному раствору метиламина (350 мг), Смесь нагревают при дефлегмировании с перемешиванием 40 мин, охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают под пониженным давлением до густого шлама. Шлам охлаждают и фильтруют, а осадок на фильтре промывают этанолом и высушивают. Получают 9-(2-оксизтоксиметил)-гуанин (27 г) с чистотой более 90%, т.пл. 255-257 С. Выход 56%. ) П р и м е р 2. 9-(2-Оксиэтоксиметил)-гуанин. Смесь диацетилгуанина (50 г), диацетата 2-окса 1,4-бутандиода (59|8 г) и р-толуолсульфокислоты (1,2 г) в толуоле (350 мг) нагревают с перемешиванием при дефлегмирова1ши 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Осадок на фильтре тщательно промывают толуолом,высушивают и добавляют к 40%-иому водному метиламину (350 мл). Смесь нагревают при дефлегмировании с перемешиванием 40 мин, охла)адают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлений и получают густой шла К шламу добавляют этанол (200 мл), а затем его охлаждают, фильтруют, промывают этанолом и высушивают. Получают 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанин (36 г) с чистотой более 90%. Выход 75%. П р и м е р 3. 2-Ацетамидо-9-(2 -ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксантин. Смесь диацетилгуанина (1,0 г) 2-окса-1,4-бутавдиолдиацетата (0,8 и р-толуолсульфокислоты (23 мг) в минеральном масле (4 г) награваютдо 115 С С перемешиванием при пониокеаном давле1ши в течение ночи. Сливают минеральное масло. Остаток (растирают в порошок с хлороформом и затем экстрируют кипящим метаноло Метанольный экстракт концентрируют до 50 МП, охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и получают твердый остаток (0,43 г). Твер дое вещество очищают хроматографией на колонке (силикагель 10 г в хпороформе элюируют смесью хлорофор ацетон 1:1) с последующей перекристаллизацией из этанола. Получают 2-aцeтa идo-9-(2-aцeтилoкcиэтoкcиметил)-гипоксантин (О,14 г), т.пл. 20 2,5-204,5С. П р и м е р 4. 2-Амнно-9-(2-оксиэтоксиметил)-аценин, А. 2-ФормамидоадениН (89,0 г) по мещают в склянку емкостью 5 л, оборудованную вентилятором и конденсатором флегмы ГСа С1 в осушительной т ке) , в которую добавляют уксусный ангидрид (4 л) . Смесь доводят до де флегмирования и выдерживают в этом СОСТОЯ1ШИ 60 ч. В,конце этого перио избыточный ангидрид извлекают дистилляцией под атмосферным давлением, пока не получают примерно 3,5 л .дистиллята. Дистилляцию под понижен ным давлением продолжают до удалеНИН большей части от оставшегося ангидрида. После охлаждения до комнатной температуры темно-коричневьв остаток в чаше превращается в вязкую резиноподобную массу, которую затем растворяют в дихлорметане, отфильтровывают для удаления всех взвешенных твердых веществ, извлекают растворитель под вакуумом с получением 211,0 г (100%) 2,6-бис-(диацетиламино)-9-ацетилпурииа. Пробный выход составляет 96,7%. Исходя из ядерно-магнитного резонанса (ЯМР Iостальной материал - уксусный ангид- 1рид. Б. Пентаацетилпурин (174 г) объединяют с 1,4-диацетокси-2-оксабутаном (126,8 г) в склянке, оборудованной вентилятором и осушительной трубкой. Смесь помещают в масляную баню при 130 С и перемешивают в течение нескольких шнyт для гомогенизации ванны. Затем в виде одной порции добавляют кислотный катализатор, например р-толуолсульфокислоту. (2,74 г) и продолжают нагревание в вакууме 4 ч, т.е. время, за которое достигается почти количественная конверсия продуктов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и направляют на хранение в атмосфере сухого азота. В. 11лавлени 1й продукт (208,5 г) растворяют в этаноле (5 мл/г) при комнатной температуре и переносят в склянку, оборудованную капельной воронкой, вентилятором и термометром. Затем каплями добавляют п-бу- тиламин (140,4 г) в течение 2 ч и экзотермичность реакции, регулируют с помощью водяной бани. Максимальная температура, которой достигает реакционная среда, составляет лишь , Продукт начинает отделяться от.реакционной смеси уже в ходе добавления. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, а затем помещают в холодную комнату на ночь. Продукт извлекают фильтрацией и получшот пастообразную массу, которую разбавляют ацетоном (1x500 мл). и повторно отфильтровывают. Затем продукт высушивают под вакуумом при 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи и получают 154,2 г (91,7%) светло-коричневого твердого вещества. Продукт чистят путем растворения- в горячем диметилформамвде (10 мл) при 100-IJO C и получают темно-коричневый раствор. После охлаждения в течение ночи при продукт извлекают фш1Ьтрацией, промывают ацетоном мл) и высушивают на воздухе. Получают 121,7 г: (78,8%) 2,6-диацетамидо-9 -(2-ацетоксиэтоксиметил)-пурина. Г. 2,6-Диацетамидо-9-(2-ацетокси этоксймец ил)-пурин (121., 7 г) добавляют к перемешиваемому раствору вод ного метиламина (608,5 мг 40%-ного раствора) в течение 5 мин. Добавление сопровождается слабой экзо- термичностБю, которая вызывает подъ ем температуры смеси до и весь твердый материал растворяется за не . сколько минут. После перемешивания в течение 2,5 ч реагирование заканчиваетсяч Реакционную смесь концентрируют под вакуумом на водяной бане при 45-50 с и получают густую массу коричневых кристаллов. Затем кристаллы суспендируют ацетоном (545 мл, 7 мл/г) 15 мин для удаления N-метилацетамида и отфильтровывают под вакуумом.. Осадок на филь тре промывают ацетоном (R200 мл) и высушивают на воздухе. Получают 74,7 г (96,0%) сырого гидратированного 2-амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил)-аце/шна в виде светло-коричневых кристаллов, которые высушиваю под вакуумом при 80 С 18 ч и получают 69,3 г (89,0%) сухого продукта П р и м е р 5. 2-Ацетамидо-9-.(2-ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксантин (6,19 г) суспенлипуют в 40 мп 1н. гидроокиси натрия и нагревают с обратным холодильником 1 ч. Смеюсь охлаждают, нейтрализуют 6н. соляной кислоты и продукт отфильтровывают. Твердое вещество промывают ледяной водой (Ю мл) И ацетоном (15 мл) и сушат под вакуумом в течение ночи. Получают 5,13 г (91,8%) 9-(2-гидрок сиэтоксиметин)-гуанина. Идентичност определена с помощью ТСХ - одно пят но. П р и м е р 6. 2 Ацетамидо-9-(2 ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксан тин (6,19 г) суспендируют в растворе метилата натрия (3,24 г) в 40 мп метанола. Смесь нагревают с обратным хаподильникйм 1 ч и охлаждают. Добавляют ледяную уксусную кислоту (3,96 г) и смесь выливают в 40 мл воды. После охлаждения до отфил тровьшают результирующий осадок, промывают холо}з ной водой (15 мл) и ацетоном (15 мл) и сушат под вакуумом. Получают 4,03 г (89,6%) 9-(2-гидроксиэтоксиметил)-гуанина. Иден- тич1 ость определена с помощью ТСХ одно пятно. II р и м е р 7. 2-Ацетамидо-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)-гипоксантин (6,19 г) добавляют в раствор гидроокиси калия (3,96 г) в этаноле (40мл) и нагревают с обратным холодильни.- ком 1 ч. Смесь охлаждают, добавляют ледяную уксусную кислоту (3,96 г), выливают в воду (40 мп) добавляют 50 мл воды, рН доводят до 7,0 водной гидрокисью натрия, охлаждают льдом с водой и фильтруют. Твердое вещество промывают холодной водой (20 мл) и ацетоном (20 мл) и сушат под вакуумом. Получают 4,0 г (88,9%) 9-(2-гидроксиэтоксиметил)-гуанина. Идентичность определена с помощью ТСХ - одно пятно. П р и м е р 8. 2-Ацетамидо-9-(2-ацетилоксиэ токсиметил)-гипоксантин суспендируют с триэтиламином (З г) и водой (40 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до .и фильтруют. Твердое веа ество прог-ашают водой (15 мл) и сушат под вакуумом. Получают 4,34 г (96%) 9-(2-гидроксизтоксиметил)-гуанина. Идентичность определена с помощью тех - одно пятно. Формула изобретения 1. Способ получения производных пурина общей формулы I -oi-CiHj-toaOH где R - аьашогруппа или гидроксил, путем гидролиза производных пурина в присутствии основания, отличающийся тем, что, с це;1ью упроще1дая процесса и повьшения выхода целевых продуктов, в качестве производных пурина используют сйединеш1Я общей формулы П iH,-o-(iHt-(lHi-o- J-x. о 99 где R - гидроксш или NR R - водород или СОХ ; IVHX - ал кил, причем, если R - гидроксил, то R - водород. 2. Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и и с я тем, что в качестве основания используют водный или спир. товой раствор алифатического амина, алкоголят в спирте или водный или спиртовой раствор гидроокиси щелочного металла. . 299110 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР № 751325, 5, кл. С 07 D 473/18, 197А. 2. Патент СССР №. 79966ч, кл. С 07 D 473/18, 1974. Ю 3. Патент СССР N 700064, .кл. С 07 D 473/18, 1974 (прототип).