СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ d- и /-ПАНТОТЕНАТА КАЛЬЦИЯ Советский патент 1970 года по МПК C07B57/00 C07C99/12 C07C103/46 

Данное предложение относится к усовершенствованию способа получения энантиомеров d- и /-пантотената .кальция, являющихся цепными медикаментами из т руппы растворимых витаминов.

Известные способы разделения оптических изомеров из рацематов предусматривают перекристаллизацию или фракционную кристаллизацию с помощью разделяющих агентов, например хинина, щинховидина и др.

Однако это не позволяет целесообразно и экономически выгодно наладить промышленный .процесс, так как требует огромных капиталовложений в оборудование и большие затраты на регенеращию фазделяюших агентов, а также дополнительную очистку целевых оптически активных изомеров.

В способе, согласно изобретению, в процессе кристаллизации водно-мепганольный пересыщенный раствор рацемата пантотената предварительно затравливают кристаллами одного из энантиомеров, содержащих одну молекулу воды и четыре молекулы кристаллизационного юпирта. Это позволяет выделить либо сначала /-форму, либо й-форму с высоким по сравнению с .известным способом выходом и чистотой, так как было найдено, что растворимость оптически активного

пантотената кальция в водном метаноле значительно меньше, чем соли рацемата.

Следует отметить, что кристаллы затравки представляют собой оптически активный

d-пантотенат кальция .и /-пантотенат кальция, кристаллизованный из водно-метанольного раствора. .При низкотемпературном высушивании эти изомеры достигают постоянного веса, причем содержание пантотената .кальция в них составляет 76,6%, они плавятся при 55°С и снова затве рдевают при 70-80°С, температура разложения 195-196°С и

№D ± (21,0°-21,3°) ( ).

Состав полученных изомеров показывает содерл ание одной молекулы воды и четырех молекул кристаллизационного спирта.

При добавлении вышеуказанных кристаллов для затравки пересыщенного водно-метанольного раствора рацемата при температуре Еиже обычной температуры они не будут растворяться в растворе, а будут диспергироваться и вызывать тем самым осаждение кристаллов той же оптически-активной соли. К этому следует добавить, что если использовать кристаллы оптически активной соли, высушенные при высокой температуре или перекристаллизовлнные из различных типов растворителей, то при затравки ими пересыщенных расхворов они будут растворяться и поэтому скорость будет низкой, а выделившиеся кристаллы будут обладать худшей оптической чистотой.

Таким образом, в процессе затравки кристаллы, содержащие кристаллизационную воду и метанол, являются хорошими центрами кристаллизации для дальнейшего роста кристаллов. Кроме того необходимо, чтобы в процессе кристаллизации содержание воды в растворе -было .равно эквимолекулярному количеству растворенного рацемата нантотената кальция. Однако :практическое осуществление показало, что цеелсообразная концентрация рацемата в растворе показало, что целесообразная концентрация рацемата в растворе должна лежать в пределах 20-35 вес. в/о, содержалие воды в лределах 2-15 вес. о/о, предпочтительно 2-7 вес. о/о.

Увеличение кон1центрац:ии рацемата в растворе (35о/о) приведет « увеличению вязкости, что будет вызывать трудности при фильтровании и создавать благоприятные условия для осаждения другого нежелаемого антипода, поэтому концентрация рацемата в растворе должиа находиться в интервале 30-33%.

Количество затравочных кристаллов даже 0,5о/о по весу от растворенного рацемического пантотената кальция является эффективным для данного .процесса.

Температура кристаллизации находится в пределах 5-15°С.

Кроме того, в процессе -кристаллизации .необходимо ;перемещивание со скоростью, предотвращающей соосаждение другой оптической формы. Контролирование хода разделения К1ристаллов (Проводят, измерением угла оптического вращения раствора, который показывает линейную зависмость от времени. .В начале пересыщениое соотоя1ние ооли доказывает абсолютное значение угла оптического вращения - минимум, затем абсолютное значение угла достигает -максимума, а затем падает.

Указанный контроль дает возможность получить активную соль с высоким выходом и высокой степени чистоты с абсолютным значением удельного вращения оптически-активного лантотената кальция 25°.

Кристаллы выделяют ся либо фильтрацией либо центрифугированием, затем промываются и сушатся. Оставшийся в фильтрате второй энантиомер выделяется аналогично первому.

Пример. Затравочный влажный d-Пантотенат кальция или - /-иантотенат кальция перекристаллизовывают из водного метанола, высушивают под уменьщенным давлением в э.ксикаторе, содержащем хлористый кальций. Он достигает постоящного веса в течениен 3- 4 час. Высушенное таким образом вещество имеет температуру плавления 55°С и а ± (21,0°-21,3°) , НаО) и содержит пантотената кальция в количестве около 76,5VoЗатем его распыляют до образования мелких кристаллов, размером 200 меш. или меньше. 400 г рацемического нантотената кальция добавляют к 1400 мл 98о/о-ного метанола, растворяют ври нагревании при 40°С и профильтровывают. К фильтрату добавляют метанол до общего количества жидкости 1700 мл. Концентрация пантонената кальция в этом растворе составляет 23,5о/о W/V (весовых к общему о-бъему), а содержание воды- 2,9%. Затем к .раствору, .медленно перемешиваемому при 9-10°С, .добавляют 3 г затравочных кристаллов /-пантотената кальция. Происходит выделение кристаллов и через

1 час 40 мин с момента прибавления затравочных кристаллов не)ремешивание Прекращают, кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 100 мл метанола. После высущивания получают 76 г /-пантотената кальция,

имеющего (-23,5°) (, НаО).

Фильтрат после удаления /-пантотената кальция имеет угол вращения +0,93° (определенный при 20°-25°С с длинной волны 589 т/л и длиной слоя 5 см). Далее к фильтрату прибавляют 200 г рацемического пантотената кальция и растворяют при 40-45°С, затем раствор отфильтровывают и разбавляют водным .метанолом до 1700 мл. Концентрация пантотената кальция в этом растворе

составляет 30,6о/о W/V, содержание воды -3,0о/о, а угол вращения +0,73°. При слабом перемещивании к раствору при 13-14°С добавляют 3 г затравочных кристаллов d-пантотената кальция. Если раствор оставляют кристаллизоваться в течение 3 час 10 мин, то угол вращения маточной жидкости падает до -0,99°. Пемедлеино фильтруют выделенные кристаллы, промывают 240 мл метанола и сушат. Получают 177 г rf-пантотената кальция, имеющего (+26,0°) (С 5, НгО).

Фильтрат, из которого был выделен /нпантотенат кальция, снова пополняют описанным выще путем. 200 г рацемического пантотената кальция и полученный раствор отфильтровывают. Далее к раствору добавляют метанол до образования общего объема 1700 мл. Этот раствор содержит пантотенат кальция 31,20/0 W/V, воды 3,2о/о W/V, а угол оптического вращения составляет (-76°) (-0,76°). После того, как раствор выдерживают при 9-10°С и слабом перемещивании, к .нему добавляют 3 г затравочных кристаллов /-пантотелата кальция. После кристаллизации в течение 3 час раствор показывает угол вращения +97°. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают 240 мл метанола и высушивают. Получают 172 г /-.пантотената кальция с Hf (-25,8°) (С-5, НзО).

К фильтрату, из которого был выделен /-пантотенат кальция, добавляют 190 г рацемического пантотената кальция, растворяют при напревании около 40°С, фильт|руют и фильтрат доводят до объема 1700 мл добавцию тантотената кальция 31,5% WA, содержание воды 3,0о/о WA и угол вращейия 4-0,75°. В медленно перемешиваемый раствор при 9-10°С добавляют 3 г затравочных кристаллов й(-1пантотената кальция. После кристаллизации ,в течение 3 час угол вращения раствора падает до -0,98°. Затем его фильтруют, кристаллы промывают 240 мл метанола и высушивают. Получают 175 г с -;пантотената кальция с aY (+25,6°) (, ПгО).

Предмет изобретения

1. Способ разделения эдантиомерав d- и Iпантотената кальция путем кристаллизации

рацемата пантотената кальция из пересыщенного водно-метанольного раствора, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения чистоты оптически активных изомеров, водно-метанольный пересыщенный ржтвор рацемата пантотената кальция предварительно затравливают кристаллами одного из двух энантиомеров, содержаид.их одну молекулу воды и четыре молекулы кристаллизационного метанола.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят при содержании рацемического пантотената кальция в растворе 20-35 вес. о/о и воды 2-15 .вес. о/,, по отношению к метанолу.