Способ выделения (+)-2-(6 -метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты Советский патент 1983 года по МПК C07B19/00 C07C53/136 

to

со

00

го

о 1|зобретение относится к способу выделения оптически активного изомер а именно ( + )-2-( 6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты из смеси {+} и (-) кислот.. Известен способ выделения оптичес ки активных кислот разделением смеси (+) и(-) кислот, например .2-(б-метокси-2 -нафтил)пропионовой, путе образования солей с оптически активным основанием, а именно цинхонидином с последующей раскристаллиза-цией, при этом кристаллизацию ведут в присутствии неорганического основания, HMeraaiero , 8 l. Однако циконидин явг.яется доволь но дорогим алкалоидом, что обуславливает недостатки данного способа. Наиболее близр им по технической сущности к предложенному является способ выделения (+) изомера 2-(б-метокси-2 -нафтил) пропионовой кислоты из смеси (+) и (-) кислот или «X солей путем образования солей с оптически активньзми аминами, а именно глюкозаминами с последующей фракционной раскристаллизацией 2. Недостатками известного способа является трудность получения самого глюкозамина и небольшая разница в растворимости солей его с {+) и (-) изомерами кислоты. Целью изобретения является повышение селективности процесса. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу выделения (+)-2-(б-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты из смеси (-( )и (-)-2-{б-метокси-2 -нафтил)пропионовых кислот или их солей путем образования солей с оптически активным основанием в среде органического раст ворителя при температуре кипения, в частности при 60-100С, с последу щей фракционной их раскристаллизацией, выделением соли, обогащенной (+)-изомером кислоты, и расщепление последней, в качестве оптически активного основания используют N-метил-О-глюкамин, взятый в количестве 50-100 мол.%, считая на смесь (+) и (-) кислот, и в качестве раст ворителя используют ацетон, воду, низшие спирты или их смеси.: Преимущественно используют SOSO мол.% М-метил-О-глюкамина и 50 40 мол,% неорганического или орга нического основания, считая на ,-мес (4) и {-) кислот, выбранного иэ, гру пы гидроокись калия, гидроокись нат рия и триэтиламин. Пример 1. N-метил-О-глюкам новая соль (,+ )-2-(б-метокси-2-наф тил) пропионовой кислоты. 460,7 г рацемической 2-(б -меток си-2 -нафтил)пропионовой кислоты (2 моль) и 390, (2 моль) N-метил-б-глюкамина 1-деокси-1-(метиламино)-D-глюцитолаЗ растворяют в 4 л кипящего метанола. Раствор фильтруют и осторожно охлаждают при медленном перемешивании до 45°С. Затем к раствору добавляют 1 г кристаллов М-метил-О-глюкаминовой соли {+)-2-(6-мeтoкcи-2 -нафтил) пропионовой кислоты (полученных предварительно путем охлаждения раствора и потираниястеклянной палочкой,фильтрования под разряжением и промывки небольшим количеством метанола/. Сразу же после введения затравки начинается интенсивная кристаллизация N-метил-О-глюкаминовой соли i(+)-2-(б-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты. Вначале поддерживают температуру 45 С, а затем ее медленно понижают до . Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством метанола. Выход: 360 г N -метил- -глюкаминовой соли (+i)-2-(б-метокси-2 -нафтил/) про пио ни во и кислоты, т.е. 84% от теоретического выхода. Температура плавления 15б-158°С. Удельное вращение при 20°С,1%-ный водный раствор. ны 589 градус -18,59 -22,85 -42,53 -80,63 Полученный продукт (360 г) вновь растворяют в 4,4 л кипящего метанола, фильтруют полученный раствор, медленно охлаждают, вносят затравку из того же материала, охлаждают смесь, отфильтровывают и промывают.кристаллы. Выход: 278 г чистой М-метил-1)-глюкаминовой соли 1 + )-2-(б-метокси-2 -нафтил}пропионовой кислоты, что соответствует 65% от теоретического выхода. Температура плавления 160-161 С. Удельное вращение при 20С,1%-ный водный раствор. градус -20 -23,95 -44,83 -87,19 Вычислено,%: С 59,28, 3.29. С21 , Найдено,%: С 59,58, 3,42. Маточные растворы выпаривают досуха для регенерации метанола. Остаток после выпаривания растворяют в воде и подкисляют полученный раствор сол разбавленной соляной кислотой. В ре зультате выпадает осадок (-)-2(.б-метокси-2 -натрил)пропионовой кислоты. -Выход: 228 г (-)-2-(б-метомси-i2 - и аф т ид про пионовой кислоты, что соответствует 99,1% от теоретического выхода, -Температура плавления 145-146. С. -45,8 1%-ный раствора хлорофо ме. 589 - Оптическая чистота: 67 15% Полученный продукт путем рацемизации может быть вновь превращен в рацемат, т.е. в исходный продукт, и повторно использован в процессе разделения. Пример 2. Повторное исполь зование маточных растворов. Операцию разделения проводят также, как описано в примере 1, с и пользованием тех же количеств исходных материалов, но вместо свежего метанола используют метанольный маточный раствор из предыдущего опыта. Получают 431 г N-метил-1)-глюками новой соли (+)-2-(6-метокси-2 -наф тил)пропионовой кислоты, т.е. 100% от а еоретического выхода. Температура плавления: 155-158°С Удельное вращение при 20°С, 1%-н водный раствор. Длина волны-1 .589 градус -18,52 -21,41 -40,5 -76,6 После перекристаллизации из 4,4 свежего метанола получают 326 г М-м тил-3)-глюкаминовой .соли (+)-2-.6-мзтокси-2 нафтил пропионовой кисло ты, выход 76% от теоретического. Температура плавления 159-160 С. удельное- вращение при 20°С, 1%-н раствор в воде. Дпина волны 589 градус -20,02 -24,12 -45,88 -88, Разделение рацемата 2-(6-метокс -2 -нафтил)пропионовых кислот продо жают еще 3 раза с использованием к дый раз маточного раствора, полученного на предыдущей стадии. Материальный баланс процесса сле дующий . Использовано: 2303,5 г рацемата 2-1.6 -метокси-2 -нафтил)пропионовых кислот. Получено: 1613,5 г N-метил-С-глюкаминовой соли (+J-2- 6 мeтoкcи-2-нaфтил)пpoпиoнoвoй. кислоты, т.е. 75/8% от теоретического выхода, 1120 г (-/-2-(б-метокси-2- нафтил пропионовой кислоты, C° J -47±2f оптическая чистота 69%. Пример 3.{+) -2-(6-метокси-2-нафтил пропионовая кислота. 460,7 г (2 молъ рацемата 2-(б-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты и 390 г Ы-метил-1 -глюкамина растворяют в 4 л кипящего метанола. Полученные стереоизомеры-разделяют по способу, описанному в примере 1. В результате получают .370 г -метил-В-глюкаминовой соли (+)-2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты, что составляет 86,9% от теоретического выхода. Температура плавления 158-159с. -19,1, |:o/J -83,7°( в воде). 65 Метанольные маточные растворы используют для извлечения из них (-)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты и N-метил-Р-глюкамина. Полученную соль (370 г), растворяют в 1750 мл воды, нагревсшзт раствор до 80С и фильтруют. Прозрачный раствор- подкисляют медленно добавляя, к нему при перемешивании и температуре 80°С 250 мл 4 н. серной кислоты. Полученную суспензию охлаждают до 20°С, продукт отфильтровывают и промьтают водой. Маточный раствор собирают. Отфильтрованный продукт промывают подкисленной 0,001 н. соляной кислотой до полного отсутствия сульфатных ионов. В результате получают 196,3 г (+) -2-(.6 -метокси-2 -нафтил) пропиб- ., новой кислоты что составляет 98% от теоретического выхода в расчете на соль и 85,16% от теоретического выхода в расчете на исходный рацемат .д Температура плавления 156-157 С, U320 +65,2t Содержание 99,4%. Количество побочных продуктов по данным .тонкослойной хроматографии незначительно. Потери при высушивании 0, Качество продукта, получен 4|)го таким способом (naproXeh), отвечает (ПО. величине оптического вращения) требованиям,предъявляемым к нему согласно фармакопеи -tdj (+63)-(+68,5 ) (British Pharwocopeia приложение 75 . Пример 4. Регенерация (-) -2- (б -метокси-2 -нафтил пропионовой кислоты (А) и N -метил-1)-глюкамина {Б). Регенерация (А) . Метано.пьные маточные растворы, полученные после разделения изомеров в соответствии с примером 3, упаривают досуха. Остаток растворяют в 2300 мл воды при . В результате подкисления раствора 290 м 4н, серной кислоты, охлаждения, фил рации и высушивания, осуществляемых аналогично примеру 3, получают 255 ( - )-2- (б -метокси-2 -нафтилМропионовой кислоты, которую затем рацемизируют известным способом и возвр щают в процесс. Матери- Выход {+)- и(-)-2-(б-метокг. альный си-2-нафтил пропионовых баланс кислот ,B-,..w..««. IP- .H. Исходный материал рацематРегенерация Б . Водные маточные растворы, полученные после выделения (+)- и(-)-2- 1 6-метокси 2-нафтил/пропионовой кислот в примере. 3, содержавшие сульфат W -метил-1)-глюкамина объеди няют и медленно добавляют к нему суслензию гидрата окиси кальция, полученного при гашении 63,7 г оки си кальция (т.е. из расчета 105% от носительно использованной серной кислоты)(250 мл воды. В результате образуется сульфат кальция, большая часть которого выпадает в осадок, его отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат концентрируют до небольшого объема, вновь выпадающий осадок сульфата кальция отфильт ровывают и промывают небольшим коли чеством воды. Фильтрат вновь концентрируют путем выпаривания его в вакууме при 85-95°С .досуха. Остаток после выпаривания раство ряют в 2400 мл кипящего 95%--ного эт нола с обратным холодильником, горя чий раствор фильтруют и охлаждают затем до 15°С. В результате выпадают кристаллы Н-метил-1)-глюкамина Количество полученного Ы-метил-D-глюкамина составляет 351 г. Выход: 90% от теории. Содержание М-метил-0-глюкамина в полученном продукте соста.ляет 99%. Температура плавления 127-128С Id -1б,95 Пример 5. Регенерация N-м тил-1)-глюкамина с помощью аминообм ной смолы. Для разложения N -метил-Д)-глюка миновых солей (+) - и (-)-2(б -мет си-2-нaфтиJ пропио новой кислот и осаждения (+)- и (-}-2-(б-мeтoкcи -2 -нафтил) пропионовой кислот можн также использовать вместо серной кислоты, как в случае примеров 3 и 4 (,А) , соляную кислоту. Тогда ги рохлорид Ы-метил-В-глюкамина остае ся в растворенном состоянии в водной фазе, из которой ионы хлора значительно более легко, чем ионы сульфата, могут быть удалены с помощью ионообменной смолы. Маточные растворы, полученные в реззультате осаждения (.+ )- тл(-)-2-( б -метокси-2 -нафтил пропионовой кислот при переработке 2 моль исходного рацемата и содержащие гидрохлорид N -мeтиjГI-l -глюкaминa, нейтрализуют аммианом, до рН 7 и затем пропускают через колонку с 1,6 л ионообменной смолы Atnberlit nR-120, после чего ионообменную смолу проМ111вают 3,2 л деионизованной воды. Вьдтекающий раствор, содержащий ионы хлора удаляют. Н-Метил-Ь-глюкамин вымывают из ионообменной смолы, пропуская через нее 2400 мл водного раствора аммиака l2,5VI) и 3,2 л деионизованной воды. Вытекающие растворы объединяют и концентрируют путем упаривануля досуха. Остаток после выпаривания перекристаллизовывают, как это описано в примере 4, из 2400 мл 95%-ного этанола. В результате получают 351 г N-метил-ЗЗ-глюкамина. Выход:90%. Содержание Ы -метилЧ)-глюкамина в полученном продукте составляет 99,1%. Температура плавления 127-128 С. Ceil ,0 -17 Пример 6. 4,6 г d1 2-(,6-метокси-2 -нафтил)пропионовой кислоты нагревают с 1,01 г триэтиламина 0,5 эквивалента в 20 мл 6%-ного раствора толуола в метаноле до температуры кипения растворителя с обратным ;;олодильником для растворения d 2-(6 -метокси-2 -нафтил пропионовой кислоты. К полученному раствору доеавляют 1,95 г Н-метил-1)-глюкамина ,0,5 эквивалента) и охлаждают его до комнатной температуры (примерно до 20-23 с). В результате получают 3,52 г продукта, обогащенного N-метил-Р-глюкаминовой солью (+) 2-(6 метокси-2 -нафтил)пропионовой кисло1Ъ1, который затем растворяют в 25 мл воды, обрабатывают соляной кислотой до кислотности, при которой из раствора Выпадают кристаллы продукта, обогащенного {+) 2-(б -метокси-2-нафтил) пропионовой кислотой. Кристаллы отделяют путем фильтрования ад + 48,8° . 1,00 г продукта, обогащенного И-метил-Р-глюкаминовой солью +) 2-( 6-- етокси-2 -нафтил пропионовой кислоты, перекристаллизовывают из 10 мл метанола и 20 мл этанола, раствор концентрируют, отгоняя ий него 5 мл растворителя, и охлаждают. В результате получают 0,85 г перекристаллизованной соли, которую обрабатывают соляной кислотой, как это описано

1. СПОСОБ ВЕВДЕДШНИЯ ( + )-2-