Способ получения бис-(3,5-дикарбамоил-2,4,6-трийоданилидов) дикарбоновых кислот Советский патент 1982 года по МПК C07C103/78 A61K49/04 

емые соединения как ионного (соли 2, ,6-трийодбензойных кислот) типа, так и неионного {например, Метриэамид-2 (3 aцeтaмидo-5-N-мetил- ацетами до-2 ,,6-трииодбензимидо)-2-деокси-D-глюкоза) типа. Данный способ основан на извест176964ной реакции получения амидов кислот взаимодействием хлорангидридов кислот с аминами 1. 5 Использование в качестве одного из исходных тетрахлорангидрида тет ракарбоновой кислоты общей формулы

где RJ и X имеют вышеуказанные значения, позволяет, получить новые соединения с улучшенными свойствами

Цель изобретения - получение новых соединений общей формулы 1, обладающих рентгеноконтрастными своствами .

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения новых соединений формулы t тетрахлорангид рид тетракарбоновой кислоты общей формулы П подвергают взаимодействию с амином формулы HNR ,,где R и Rj имеют вышеуказанные значени

П р и м е р 1. (2, -диоксипропил-Н-метил-карбамоил)-2,А,6-трииоданилид щавелевой кислоты.

А. Раствор 103 г дихлорангидрида 5-амино-трииодизофталевсй кислоты в 412 мл диоксана на масляной бауе при внутренней температуре 80-90 С в течение 10 мин по каплям и при перемешивании смешивают с 10,3 мл дихлорангидрида щавелевой кислоты. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуру осадок отсасывают и высушивают в отсутствие влаги. Выход сырого ди-(3 Б-дихлоркарбонил-2 ,А ,6-:трииоданилида)щавелевой кислоты составляет 88,5 г (73)6 от теории с учетом

содержания диоксана 10 вес.%) Не разлагается до .

Б. Раствор 88,5 г вышеуказанно0го тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 1,77 л диоксана при комнатной температуре и при хорошем перемешивании смешивают с 90 г N-метиламино-2,3-пропандиола и 177 мл воды и перемешивают в течение «8 ч при,комнатной температуре. Затем эмульсию крнцентрируют досуха. Маслянистый остаток размешивают трижды с изопропанолом, при этом берут каж0дый раз по 900 мл, отсасывают и высушивают. После этого его растворяют в 1 л воды и пропускают через колонну с катионоо менником. Из первых фракций выделяют 102 г масла, которое , растворенное в 1 л воды, пропускают через анионообменник. Из первых фракций после обработки углем и концентрирования получают 5б г (58 от теории) ,5-бис-(2 ,3о -диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2,,6-трииоданйлида щавелевой кислоты; Т.пл. с разложением 307-312 С.

Растворимость в воде более 60 г/100 мл раствора при комнатной температуре.

Данные элементного анализа приведены в табл.1.

Т а б л и ц а 1

3,01 50,23 5,71

26,55 2,23 56, 6,k3 23,«9 25, 2,84 54,81 6,05 Пример 2. 5ис-tЗ,5-биc-(2-oкcиэ илкapбaмoил)-2,Ц,6- ииoдaнйл щавелевой кислоты. Суспензию 28 г ди-(3,5 дихлоркар бонил-2,k,6-трииоданилида)щавелевой кислоты с содержанием диоксана -10 (получено по примеру 1 А) в 400 мл диоксана при перемешивании по каплям смешивают с раствором 6,1Г эта ноламина в 50 мл воды и одновременно с раствором 10 г бикарбоната калия в 50 мл воды. После перемешиван в течение ночи суспензию концентрируюл в вакууме досуха и полученное масло растирают со 100 мл этанола при нагревании. При охлаждении выкристаллизовывается продукт. Его пе ремешивают со 130 мл воды, отсасыва ют и высушивают. Выход бис- р,(2-оксиэтилкарбамоил)-2,й ,6-трииоданилид щаве левой кислоты составляет 2Q,k г (76% от теорий). Не разлагается до 320 С. Пример 3. ,(2окйиэтил-М-метил-карбамоил)-2,4,6трииоданили/1 щавелевой кислоты. Раствор 12,5 г (рассчитано без диоксана) ди-(3 5Диxлopкapбoнил-2 ,,6-трииоданилида)щавелевой кислоты в 1бО мл диоксана смешивают с 10 г N-метилэтаноламина. После перемешивания в течение ночи диоксан декантируют, мазеобразный остаток смешивают с водой и с помощью соляной кислоты устанавливают рН 1. После перемешивания в течение ночи осадок отсасывают. Выход составляет 7, г (52,9 от теории). Разложение от /.goc. Пример k. ,5-(N,N-бис- (2-оксиэтил)-карбамоил)-2,t ,6-тpииoдaнилид щавелевой кис/юты. Получают аналогично примеру 3 из ТО ммоль ди-(3,5 дихлоркарбонил-2,k,6-трииоданилид)щавепевой кислоты и 120 ммоль этаноламина. Обработку проводят аналогично примеру 3- Выход 6Э%- Т.пл. 320 С (с разложением). Пример 5. ,5-бис- (2-оксиэтилкарбамоил)-2 ,,6-трииоданияид щавелевой кислоты. Суспензию. 2,Э г (рассчитано без диоксана) ди-(з,5 ДИхлоркарбонил-2, Ц,6-трииоданилида щавелевой кислоты в 125 мл диметилформамида смешивают с 15 г этаноламина. При саморазогревании до 55°С образуется раствор. После многочасового перемешивания растворитель отгоняют в вакууме, маслянистый остаток смешивают с 250 мл воды и подкисляют соляной кислотой до рН 1. Осадок О7сасывают и перемешивают с водой. Выход 26, г (98,2 от теории) бис 3,(2-оксиэтилкарбамоил) -2,k ,6-трииоданилиДа щавелевой кислоты. Не разлагается до . Пример 6. Бис- з,5 бис-(З-оксипропилкарбамоил) -2 ,ft ,6-трииoдaнилидJщавелевой кислоты. Получают аналогично примеру 5 из 10 ммоль ди-{3,5-Дихлоркарбонил-2, 4,6-трииоданилида щавелевой кислоты и 120 ммоль 3 аминопропанола. Выход 63%, разлагается при температуре выше 280 С. Пример 7. Бис- 3,5-бис- 2-оксипропилкарбамоил) -2 .i ,6-трйиоданилид щавелевой кислоуы. Получают аналогично примеру 5 из 10 ммоль ди-(3,5-дихлоркарбонил-2,,6-трииоданилида)щавелевой кислоты и t20 ммоль .1-амино-2-пропанола. Выход 35% Т.пл. З20с (с разложением) . Пример 8. Бис- 3,5-бис-(2,, диоксипропил-М-метил-карбамоил).-2,4,6-трииод-М-метил-анилид оксагл таровой кислоты. А. Раствор 110 г дихлорангидрида 5-метиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты в ПО мл диоксана при перемешивании по каплям при 80 С смешивают с 18, 5 г дихлорангидрида 2-оксаглутаровой кислоты. Затем в течение,5,5 ч смесь кипятят с обратным холодильником, причем выпадает осадок. ЕГО отсасывают после 20-часовогЬ перемешивания. Выход: 60,5 г (51% от теории) бис- 3,5 бис-хлоркарбонил-2,4,6-трииoд-N-мeтил-aнилидaЗoкcaглyтapoвoйкислоты. Разложение примерно при 300 С, содержание диоксана менее 0,5. . . Найдено,%: СЕ 11,3; 3 57,7. Рассчитано,: С1 10,76) 3 57,73. Б. При интенсивном перемешивании к раствору 39,7 г вь1шеуказанного те рахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 317 мл тетрагидрофурана прикапывают раствор 31,5 r.N-метиламинопропандиола-2,3 в 60 млтетрагидрофурана. Образуется мазеобразны осадок, с которого после перемешива ния в течение ночи декантируют тетр гидрофуран. Осадок растворяют в 400 мл воды и пропускают через колонну с 500 г катмонооБменника (на68пример, IR 120). Сгущенные до объема 400 мл элюаты пропускают через 500 г анионообменника (например, IRA 410). Объединенные элюаты концентрируют, обрабатывают углем и концентрируют досуха. Выход: 37,7. г (В% от теории; ,5бис- (2,3-Диоксипропил-Н-метил-карбамоил)-2,4,6-трииЬд-Н-метил-анилида оксаглутаровой кислоты.- Разложение от 222с. Растворимость в воде выше бОг/ЮОмл раствора. Прим ер 9. ,5-бис-(2, З-диоксипропил-Н-метйл-карбамоил) -2,4,6-трииод-М-метил-анилид малоновой кислоты. А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5 метиламин6-2,4,6-трииодизофта-. левой кислоты в 45 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодильником медленно смешивают с 4,2 г малонилхлорида и нагревают 3ч. После охлаждения осадок отсасывают Выход: 25,8 г (80 от теории) бис-(3,5 бис-хлор-карбонил-2,4,6трииод-М-метил-анилида)малоновой кислоты. Содержание диоксана. 0,8. Т.пл. выше . Б. Суспензию 20 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 2бО мл тетрагидрофурана перемешивают с.раствором 16,3 г N-метиламинопропандиола в 40 мл терагидрофурана в течение 24 ч. Затем мазеобразный сырой продукт- (как и в примере 8 В) путем обработки с помощью ионообменников выделяют в чистом виде. Выход: 22 г (91% от теории) бис- f2,5-6Hc- (2,3-Диоксипропил-М-иетилкарбамоил)-2,4,6-трииод-М-метил-аниЛида малоновой кислоты, т. пл. 233-25/ С. Рас творимостьв воде выше бОг/15 0мл раствора. П р и м е р 10. ,5-бис- (2,3Диoкcипpoпил-N-мeтил-кapбaмoил)-2,4,6-тpииoдaнилидj адипиновой кислоты. А.. В .раствор 221 г дихлорангидридв 5амино-трииодизофталевой кислоты в 320 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодильником -прикапывают 41 г дихлорангидрида адипиновой кислоты. После нагревания в течение 3 ч и после охлаждения в течение ночи получен ный осадок отсасывают. Выход: 1б9 г (67 от теории) бис- (3,5 бис-хлоркар6онил-2,,6-трйиоданилида)адипиновой кислоты с 6% диоксана, разложение от . Б. Аналогично примеру 8 Б раствор 133 г вышеполученного хлорёнгидрида тетракарбоновой кислоты в 1000 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 101 г N-метиламинопропандиола в 300 мл тетрагидрофурана и после перемешивания в течение ночи очищают путем растворения мазеподобного сырого продукта . в воде и хроматографирования через колонны с ионообменниками. . Выход: 98,2 г (6А% от теории) , (2,3 диоксипропил-н-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданйлида адипиновой кислоты, т.пл. 233-24 °С. Растворимость в воде 13. Соединение дает пересыщенные растворы. Пример 11. Бис- 3,5 бис-(1 3-Диоксиизопропилкарбамоил)-2,,6-трииоданияид адипиновой кислоты.. Смесь 27,6 г бис- (3,5-бис-хлоркарбонил-2,k,6-трии6данилида)9дипиново кислоты и 18 г 1,3 диокси-изопрьпил амина в 2бО мл тетрагидрофурана интенсивно перемешивают в течение 48ч затем отсасывают и перемешивают с водой. .. Выход: 21 ,3 г(70 от теории) бйс - З 5-бис- (1 ,3-диокси-:изопропилкарбамоил)-2,4,6-трииоданилида1адипино вой кислоты. Разложение выше 300 С растворимость в воде иже 0,1%. Пример 12. ,5-бис-(2, -диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилид З.б-диокйапробковой кислоты. А. В раствор 119 г дихлорангидрида 5-амино-трииодизофталевой киС лоты в 119 мл диоксана при температуре кипения с обратным холодилы НИКОМ прикапывают 23,8 г дихлорангидрида диоксапробковой кислоты. По ле нагревания в течение 6 ч и охлаж ния в течение.ночи полученный осадо отсасывают. Выход: 75 г (52% от теории) бис-(З,5-бис-хлоркарбонил-2,4,6 ТрииоД анилида)3,6-диоксапробковой кислоты с.6,8% диоксана, разложение при 260-262 С. Б. Раствор 71 г-вышеполученного хлорангидрида тетракарбоновой кислоты и 35 г трибутиламина в 375 мл диметилацетамид нагревают до 50 С и по каплям смешивают с раствором 26 г N-метиламинопропандиола в 200мл диметилацетамида. После перемешивания в течение следующих 4 ч и охлаждения в течение ночи растворитель отгоняют в вакууме и остаток перемешивают с хлористым метиленом. Нерастворимый в хлористом метилене продукт растворяют в 750 мл воды и очищают с помощью колонн с ионообменником аналогично примеру 8 Б. Выход: 45 г (56 от теории-) бисС3,5-бис- (,3-Диоксипропил-Н-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилида13,6-диоксапробковой кислоты. Т.пл.214220С (разложение) Пример- 13. Бис-{3,5 бис-(2,3 Диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2,4,6-трииод-Н-метил-анилид янтарной кислоты.. А. Раствор 30,5 г дихлорангидрида 5метиламино-2,4,6-трииодизофталевой кислоты ,в 50 мл диоксана .нагревают с обратным холодильником, медленно добавляя 4,65 г дихлорангидрида янтарной кислоты, и затем продолжают нагревать в течение 3 ч. По охлаждении осадок отсасывают. Выход бис-(3,5 бис-хлоркарбонил-2,4,6-трииод-М-метил-анилида)янтарной кислоты 25,7 г (78% от теории). Содержание диоксана 1%, т.пл. выше 300°С. Найдено,%: СЕ 11,26, 3 58,Зб Вычислено,: С 10,90, D §8,50 Б. Аналогично примеру 8. Б суспензию из 21,8 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 17,5 г N-метиламинопропандиола-2,3, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, и обрабатывают катионообменником и анионообменником. Выход бис (,5-бис-(2,3-Диоксипропил-Ы-метил-карбамоил)-2,4,6-трииод-N-метил-днилида янтарной кислоты 20,7 г (78,61 от теории). Т.пл. 241-246 С. Растворимость в воде ёЪлее 60 г/100 мл раствора.. Пример 14. ,5-бис-(2,3-Диоксипррпил-М-метил-карбамоил)-2,4,6-трииоданилид метилмалоНОВОЙ КИСЛОТЫ; А. Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трииод-изофталевой кислоты в 30 мл диоксана нагре8аю7 с обратным холодильником, медленно добавляя ,6 г дихлорангидрида метилмалоновой кислоты, и продолжают нагревать еще ч. По охлаждении осадок, отсасывают.

Выход ,5-6ис-(хлоркарбонил)-2,,6-трииоданилида метилмалоновой кислоты 13,8 г (kQ% от теории). Содержание диоксана 7,8. Т.пл. 278-28оС.

Найдено,: сг 11 ,20, 3 59 ,36.

ВычисленоД: (t 11,U; 3 59,73

Б. Аналогично примеру 12 Б 2, г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 76 мл диметилацетамида и 22,8 г трибутиламина подвергают взаимодействию с 10,1 г К-метиламинопропандиола-2,3.

Выход бис- р;5-бис-(2,3-Диoкcипpoпил-N-мeтил-кapбaмoил)-2,t,6-тpииoдaнилидaj метилмалоновой кислоты и,8 г (50% от теории).Т.пл. 2б9271 С (с разложением). Растворимость в воде более 60 г/100 мл раствора.

Пример 15. ,5-бис-(2,3-Диoкcмпpoпил-N-3-мeтилкapбaмoил)-2,4,6-тpииoдaнилид 3-мeтил адипиновой кислоты.

А. Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5 амино-2,4,6-трииод-изофталевой кислоты в 30 мл диоксана нагревают с обратным холодильником, медленно добавляют 5,9 г дихлорангидрида 3-метиладипиновой кислоты и затем продолжают нагревать t ч. По охлаждении осадок отсасывают.

Выход ,5-бис-(хлоркарбонил)-2 ,,6-трииоданилида 3-метиладипиновой кислоты 21,9 г (63,2% от теории.). Содержание диоксана 5,1%. Разложение от .

Б. Аналогично примеру 12 Б 20 г вышеуказанного тетрахлорангидрида тетракарбоновой кислоты в 61 мл диметилацетамида и 18,1 г трибутиламина подвергают взаимодействию с 8 г Ы-метилами.нопропандиола-2,3 и перерабатывают далее.

Выход ,5-бис-(2,3-Дйокси- . пропил-N-метил-карбамоил) -2,t ,6-трииоданйлида 3-метиладипиновой кислоты 15,6 г (6,5% от теории). Т.пл. 2 1-265 0.

Найдено,%: О 48,3Вычислено, 3 А7,88.

Растворимость в воде более бОг/мл раствора.,Пример 16. ,5-бис-fl , 1-бис- (гидроксиметил 1-метилкарбамоил -2,4,6-трииоданилид} 3,6,9-триоксаундекандикарбоновой кислоты.

Раствор 29,8 г дихлорангидрида 5-амино-2 , ,6-трииодизофталевой кислоты в 30 мл диметилацетамида при 60 .С,смешивают с 7,8 г дихлорангидрида ,9-тpиoкcayндeкaндиkapбdнoвoй кислоты и перемешивают 5 ч при 60 С. После разбавления 9 мл диметилацетамида добавляют по каплям . при 50 С 23, г серинола в 75 мл диметилацетамида, добавляют 38 г трибутиламина и перемешивают ч при 50°С. После добавления 20 мл кон-;

5 центрированной соляной кислоты

раствор смешивают с хлористым метиленом. Нерастворимый в хлористом метилене продукт растворяют в 300мл воды и очищают в ионообменных колонках аналогично примеру 8.

Выход бис- 3,5-бис- l , 1 -бис- (гидроксиметил)-метилкарбамоил -2 , ,6трииоданилида}з ,6,3 триоксаундекандикарбоновой кислоТы (33,3% от ,

теории). Т.пл. 180-188 C. Растворимость в воде более 60 г/10 мл раствора .

Пример 17. ,5-бис0 (,A,5,6-пeнтaoкcигeкcил- i-мeтилкapбaмoил -2 ,4,6-тpииoдaнилид aдипинoвoй кислоты.

В нагретую до суспензию 98 г N-метилглюкамина в 250 мл диметилацетамида по каплям добавляют суспензию б5,1 г ,5-биc-(xлopкap. бонил)-2,,6-трииоданилида в 180мл диметилацетамида. Реакционную смесь размешивают 4 ч при 50 С, причем после временного раствора образуется осадок, и в течение ночи размешивают при комнатной температуре. Под конец подкйсляю т 11 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший Nметилглюкамин-гидрохлорид отсасывают, промывают диметилацетамидом и отбрасывают. Фильтраты вместе упаривают в вакууме при 5 мм рт.ст. Остаток растворяют в 650 мл воды и аналогично примеру 1 подают через катионои анионообменник. При концентрировании элюата образуется остаток, который размешивают с 650 мл этанола 5 ч при .комнатной температуре.

Выход-бис- 3,5-бис-(2,3,.5,6 -пентаоксигексил-Ы-метилкарбамоил) -2, ,6-трииоданилидг(} ддипиновой кислоты 65Г (75. от теории). Т. пл. 192-20ГС. 3 Пример 18. Получение изо нического раствора с соединением примера 8. Бис-(3,5-бис-(2,3 диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2,А,6-трииод- N-метил анилид оксаглутаровой кислоты б2,7 г NaCt0,2 г Са ,Ма|-эдетат 0,01 г Бидистйллированная водаДо 150 м 1 н. раствор NaOH для установления рН7 Раствор разливают во флаконы и ампулы и стерилизуют. Содержание иода 300 мг/мл. Осмотичность при 290 m Osm, соответственно 7,5 атм. Пример 19. Получение изо нического раствора, содержание ка тионов в котором соответствует со держанию в человеческой сыворотке . - (2 ,.3 дирксипропил-М-метил-карбамоил)-2,,6-трииоданилид) щавелевой кислоты59,890 ,022 КС10,032 MgCli6HiO0,017 NaHCO О«050 NaCl0,170 Naj-здетат0,010 1 н. раствор NaOH для уста- новления рН 7 Раствор заполняют стерильным или стерилизуют затем. Содержание иода 300 мг/мл. Ос ютичность при 290 m Osm, соответственно 7,5 атм. Новые соединения общей формулы 1 обладают пониженным осмотическим давлением по сравнению с известными соединениями подобного действия, В табл.2 «привведены концентрация, осмотическое давление и рсмотичность в растворах с одинаковой концентрацией иода (300 мг иода/мл) для соеди: нений различных типов. Таблица 2

1591769616

Новые соединения отличаются благо- атом, меглуминиокарматом или метридаря своей незначительной токсичности, как показано в табл.3 на примере соединений Д, Е Ж и И по сравнению с известными препаратами - меглуминамидотризоатом, меглуминиоталам

Определено с помощью пересыщенного раствора.

I.Совместимость после внутривенной инъекции..

Испытываемые контрастные бещества вводят путем инъекции внутривенно в виде растворов, в общем, ионных в виде солей меглумина в концентрации 300 мг иода/мл и в дозе 10 г йода/кг со скоростью инъекцирования 0,8 мл/мин 6-10 мышам весом 20-22 г. Показано, что после инъекции ионных контрастных веществ все животные погибают и после инъекции метризамида погибает 1 животное. При введении нового соединения Д выживают все мыши.

II.Связывание протеинов. Связывание контрастных веществ

с протеинами плазмы человека определяют при конечной концентрации в плазме 1,2 мг иода/мл с помощью метода улырафильтрацим, Новый, неионзамидом, рядом других полезных свойств: совместимостью после внутривенной инъекции, малым сродством

к протеину, незначительным действием 5 на эритроциты.

ный димер Д связывается только в . очень незначительной мере (1 ,,). Сравнительные вещества проявляют, напротив, более высокое сродство к протеину. Связывание протеинов нежелательно для контрастных веществ, применяемых в ангиографии,

5 урографйи и миелографии.

III. Влияние на эритроциты. Растворы контрастных веществ с концентрацией 300 мг иода/мл смешивают в соотношении 1:6 с гепаринизированной кровью. Конечная концентрация контрастного вещества составляет 43 мг иода/мл. В качестве оценочных 1(ритериев служит изменение естественной формы эритроцитов через

S эхиноциты.в сфероциты. Оценочное число для интактных (неповрежденных) эритроцитов составляет О, оценочное число для максимальной степени пов7at 7696

реждения - 5- Новый, неионный димер, Д вызывает самое минимальное с расстоянием повреждение эритроцитов .

Co-x-Co-N/ Яъ

де низший, имеющий прямую или разветвленную цепочку моноили полиоксиалкильный остаток с 2-6. атомами углерода с 1-5 оксигруппами; R.- атом водорода или остаток низшего алкила с 1-2 атомами углерода, замещенный или незамещенный гидроксильной группой

CoCt

а -Со

CtCo

3 где X имеют указанные выше значения, приводят во взаимодействие,. с амином формулы ., где R и R. имеют указанные выше значения. ;

Формула изобретения Способ получения бис-(3 5-дикарбамоил -2,1,6-трииоданилидов)дикарбоновых кислот общей формулы 1

-RA

-II/

Co-N

Яг

Rj- атом водорода или метильная

группа; X - простая связь или (CHt) при

п от 1 до (.)л

при п 1 до 3t или

-СН -СН-СН -СНгСНз

чающийся тем, что

о т л и

хлорид тетракарбоновой кислоты общей

Ърмулы II

k Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер;К., Пирсон И. Органические синтезы. Ч. 2, М., Мир , 1973, с. 388.