Способ получения трийодированных анилидов -метил-дикарбоновой кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07C103/30 

может дополнительно еодержать гидроксильную группу, поскольку алкильная группа содержпт более одного атома углерода. Под мопоалкнло-М п дпалкнлом понимают такие группы, которые в самом моноалкпле и в диалкиле (вместе) содержат до четырех атомов углерода.

Новые трийоднровапные апилиды-К-метилдпкарбоновой кислоты общей формулы 1 могут найти применение в качестве saTennionuix веществ, рентгепоконтрастных препаратов и новых промежуточных продуктов для получения затеняющих веществ.

Способ получения трийодированных анилидов основан на известной реакции взаимодействия соответствующих трийодированных ароматических галондангидридов аминокислот с производными дикарбоновых кислот.

Сущность способа получения трийодированных анилидов R-метилдикарбоновой кислоты общей фор.мулы 1 заключается во взаимпдействии соединения общей формулы 2

COR,

где RI и R2 имеют указанные в формуле 1 значения,

с производным дикарбоновой кислоты общей формулы 3

Hal CO-X-СО-Hal,

где X имеет указанные в формуле 1 значения и Hal означает атом хлора или брома, . при 80-150° С в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта или переводом его в кислоту, эфир илн соль известными приемами.

Предлагаемые N-метиланилиды по сравнению с N-Н-аннлидаМи, полученными по известному способу, отличаются .наличием метильной группы в положении 5 бензольного кольца, тогда как NH-анилиды имеют в этом положении заместителем водород.

Предлагаемые N-метиланимиды имеют значительно меньшую токсичность но сравнению с известными NH-анилидамн и более высокую выделительную способность желчи при использовании в качестве рентгеноконтрастных препаратов.

Пример 1. 144 г гидрохлорида 3-метиламино-2,4,б-трийодбензо илхлорида (т. пл. с разложением), полученного из 148 г 3-метиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты и 595 мл хлористого тионила при 50- 55° С, растворяют в 1,4 л кипящего хлорбензола. Для этого прибавляют раствор 34,5 г дихлорапгидрида дигли.колевой кислоты в 35 мл хлорбензола. После нагревания в течение 3 час с обратным потоком сгущают исходную смесь досуха и .перекристаллизовывают остаток из десятикратного количества тетрагидрофурана. Получают 125 г (86% от теоретического) ди - (3 - хлоркарбонил - 2,4,6 5 трийод-М-метиланилида)днгликолевой кислоты, т. пл. 249-251 С (с разложением).

При м е р 2. В раствор из 35 г 3-метилами ю-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 50 мл диоксана прибавляют при 80° С раствор из

0 6,5 г дихлорапгидрида дигликолевой кислоты в 20 мл диоксана. Через 30 мин гемнерагуру реакции аювыщают до 95°С. Р1сходную смесь выдерживают при этой температуре 4 час, затем вводят в 2,5 л ледяной воды, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой н сущат при 50 С. Для удаления примесей дважды выпаривают каждый раз с 150 мл уксусного эфнра. Остаток сушат при 50° С и суспендируют в 500 мл воды. Добавлением разбавленного раствора едкого натра получают раствор динатрисвои соли, который осветляют 5 г активного угля и обесцвеч1 вают. После фильтрования с добавление.1 соляной кислоты производят осаждение, осадок отсасывают, промывают водой для удаления хлорида и сушат при 50° С.

Получают 21 г (54,5% от теоретического) ди-(3-карбокси-2,4,6-трийод - N - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 260°С (с раз0 ложением).

Пример 3. 30 г 3-метиламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 45 мл диоксана прл 80° С. Затем закапывают раствор из 8,5 г дихлорангидрида двухосновной 3,6,95 триоксаундекановой кислоты в 20 мл диоксапа и выдерживают смесь 3 час при 90-95° С. После охлаждения выливают в 2 л ледяной воды, перемешивают 3 час в ледяной бане и отсасывают осажденный осадок. После промывки водой и сушки при 50° С продукт реакции растворяется в водном растворе едкого натра. Раствор пере.мешивают 30 мин. с 5 г активного угля, фильтруют, доводят добавление.м ледяной уксусной кислоты до р.Н 5-

45 5,5, снова обрабатывают 5 г активного угля, фильтруют и осаждают добавлением ко1щентрированной соляной кислоты при рН 1. После отсасывапия осадка, промывки водой и сущ,ки при 50° С получают 23 г (72% от теоретического) ди-3-карбокси-2,4,6-трийод-Н-метилаНИлИ да двухосновной трнО|Ксаунде1кановой кислоты, т. пл. 167-171° С с разложением).

Пример 4. 99,5 г З-метилами.по-5-ацетиламинометил-2,4,6-Т|рнйодбснзойной кислоты су5 онендируют В 350 мл дио.ксана. Нагревают до i80°C И прибавляют 1нри перемешива.нин в течение 10 мин раствор из 16,5 г дихлорапгидрида дигликолевой кислоты в 55 мл диоксана. Затем аыаерживают смесь 4 час при 95°С. После

0 охлаждения до комнатной температуры выливают в 3 .л ледяной воды, дополнительно перемешивают 30 мин, отсасывают осажденный осадок, промывают его водой я сущат при 50° С. Полученный сырой продукт (95 г) сус5 пендируют в 350 мл этанола и растворяют

добавлением 60 мл безводного диэтиламина. После перемешивания в течение ночи отсасывают досуха, растворяют в 1 л воды, добавляют для обесцвечивания 5 г активного угля и доводят раствор после фильтрования добавлением концентрировааной соляной кислоты до рН 1. После многочасового неремешиваН;ия в ледяной бане отсасывают осадок, нромывают его водой и сушат н-ри 50° С. Получают .84 г ди-(3-карбокси-5-ацетиламнно-метил-2,4,6-трийод-Ы - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. нл. 245-248° С (€ разложе«ием).

Пример 5. В раствор из 52,9 г 3-метиламнно-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 75 мл диоксана прибавляют при 80° С в течение 10 мин раствор из 20 г дихлорангидрида тнодигли1колевой кислоты в 40 мл диоксана. Затем выдерживают смесь 6 час при 100° С, охлаждают до комнатной температуры и медленно переносят при перемешивании и охлаждении в 3 л ледяной воды. Дополнительно перемешивают несколько часов при охлаждении льдом и фильтруют затем осажденный осадок. После сушки при 50 С полученный сырой продукт (55 г) суспендируют в 500 мл воды и растворяют добавлением полуконцентрированного раствора едкого натра пр,и рН 11. После фильтрования через 5 г активного угля прозрачный желто-коричневый раствор посредством уксусной кислоты доводят до рН 5,5 н обесцвечивают многократной обработкой по 2 г активного угля. Бесцветный фильтрат добавлением разбавленной соляной кислоты при охлаждении льдом доводят до рН 1, осажденный осадок после многочасового перемешивания отсасывают, промывают водой и сушат при 50° С. Получают 51 г (87,5% от теоретического) дп- (3-карбокси-2,4,6-трийод-М-метиланнлида)тиодигликолевой кислоты, т. пл. 266-268° С (с разложением).

Пример 6. В раствор из 60 г 3-метиламино-5- -метилацет.иламино-2,4,6-трийодбензойной кислоты в 250 мл дноксана при 80°С прибавляют раствор из 18,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 30 мл диоксана. Выдерживают смесь несколько часов до окончания выделения хлористого водорода при 95-100° С. После охлаждения до комнатной температуры смесь при перемешивании выливают в 3 л ледяной воды, осажденный осадок сушат при 50° С. Полученный сырой продукт (63 г) очишают многократной обработкой водным раствором динатриевой соли с активным углем. После осаждения соляной кислотой, отсасывания, промывки водой и сушки при 50° С получают 59 г (91% от теоретического) ди - (3-карбокси-5-Ы-метил - N - ацетиламино2,4,6-трийод - N - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 254-256° С (с разложением).

Пример 7. 13,5 г сложного метилового эфира З-метнламино-2,4,6 - трийодбензойной кислоты растворяют в горячем состоянии в 40 мл толуола. Затем в кипящий раствор добавляют раствор из 2,8 г дихлорангидрида

дигликолевой кислоты в 10 мл толуола. Начинается быстрое выделение хлористого водорода, и через некоторое время продукт реакции начинает осаждаться. Для завершения

реакции смесь выдерживают еще 8 час с флегмой, затем отгоняют 20 мл толуола и оставляют на ночь при комнатной тe iпepaтype. Выкристаллизованный продукт конденсации отсасывают, промывают толуолом н сушат

при 50° С. Получают 11,5 г ди-(3-метокснкарбонил-2,4,6 - трийод-К-метиланилнда) днгликолевой кислоты (74% от теоретического), т. пл. 253-256° С (с разложением).

Пример 8. 28,6 г З-метиламино-2,4,6трийодизофталевой кислоты растворяют в горячем состоянии в смеси из 120 мл диоксана и 120 мл толуола. Затем в кипящий раствор добавляют раствор из 5,1 г днхлорангидрида дигликолевой кислоты в 10 мл толуола. Нагревают 6 час с флегмой, охлаждают до ко.мнатной температуры. Отделяют осажденный продукт реакции, промывают горячим толуолом и сушат при 50°С. Полученный сырой продукт (27 г) растворяется в водном .раст.воре как тетранатриевая соль. Раствор обесцвечивают многократной обработкой активным углем. Затем раствор медленно вливают в горячую концентрированную соляную кислоту, причем осаждается белый творожистый осадок. Последний отсасывают, промывают водой и сушат при 50° С. Получают 25 г (81% от теоретического) ди-(3,5-дикарбокси-2,4,6трийод-Ы-метиланнлида)дигликолевой кислоты, т. пл. 257-260° С (с разложепием).

Пример 9. 120 г полученного по примеру 1 ди-(3-хлоркарбонил-2,4,6-тр.нйод- -метиланилида)дигликолевой кислоты растворяют в 1,2 г диоксана при 80° С. Затем добавляют постепенно 500 мл воды и 145 мл концентрированного едкого натра. Смесь перемешивают 1 час при 90° С, добавляют 10 г активного угля, отсасывают и сгущают раствор в вакууме приблизительно до 500 мл. Потом разбавляют 1 л воды и осаждают продукт

омыления при перемешивании и охлаждении в ледяной бане добавлением полуконцентрированной серной кислоты. После отсасывания, промывки водой и сушки при 50° С получают 105 г (90% от теоретического) (3-карбокси-2,4,6-трийод-Ы-метиланилида) дигликолевой кислоты, идентичного с полученным по примеру 2 продуктом.

Пример 10. 14 г полученного по примеру 1 ди-(3-хлоркарбонил-2,4,6-трийод-М-метиланилида)дигликолевой кислоты растворяют с максимально возможной концентрацией в кипящем диметилсульфоксиде. Затем добавляют частями 100 мл метанола и нагревают прозрачный раствор 8 час на паровой

бане. Потом сгущают его досуха и разбавляют остаток 100 мл содового раствора (5 вес. %). После многочасового перемеш 1вания остаток отсасывают, промывают водой н сушат нрн 50° С. Получают 11,9 г (86% от теоретического) ди-(3-метоксикарбонил-2,4,6-трийод-Ы-метиланилида)дигликолевой кислоты, идентичного с полученным по примеру 7 продуктом.

Пример 11. 26,4 г З-метиламино-2,4,6трийодбензойной «ислоты растворяют в 300 мл горячего толуола и смешивают по каплям в течение 10 мин с раствором из 9,8 г дихлорангадрида двухосновяой 4,7,110,13 - тетраоксагексадекановой-1,16-к,И1Слоты в 30 мл толуола. Выдерживают смесь 5 час с флегмой и охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Отделенный продукт реакции суспендируют в 200 мл воды и растворяют добавлением разбавленного едкого натра. Добавляют 5 г активного угля, перемешивают 30 мин, фильтруют, доводят фильтрат добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5,5, обрабатывают снова 5 г активного угля, ф.ильтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1. После многочасового леремеш:ивания в ледяной бане осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 27,6 г (84% от теоретического) ди - (3-карбокси-2,4,6-трийод-Н-метиланилида) двухосновной 4,7,10,13-тетраоксагексадекановой-1,16-кислоты, т. пл. 95° С.

Пример 12. 8,7 г 3-метилам:Ино-5-хлор2,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 20 мл горячего диоксана и по каплям добавляют раствор из 1,75 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 5 лы диоксана. Выдерживают смесь до окончания выделения хлористого водорода с флегмой, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 мл едкого натра (5 вес. %). Сгушают в вакууме досуха, поглощают остаток водой, добавляют 2 г активного угля, фильтруют, доводят фильтрат закапыванием ледяной уксусной кислоты до рН 5, снова добавляют 2 г активного угля, флльтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1. После замешивания полученного сырого продукта с изопропанолом при комнатной температуре получают 7,7 г (81% от теоретического) ди- (3-карбокси-5-хлор-:2,4,6-трийодЫ-метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 21:8-220° С (с разложением).

Пример 13. 3,13 г моноп,ирролидида-5метиламино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты суспендируют в IQ мл диоксана. Нагревают смесь до 95-100° С и прибавляют при перемешивании раствор из 0,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 1,2 мл диоксана. Затем выдерживают смесь .при 95°С 4 час. После охлаждения до комнатной температуры разбавляют водой до 50 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевания, промывают водой и сушат при 50° С. Полученный сырой продукт (2,7 г) пере;кристаллизовывают ИЗ метанола. Получают 2,2 г (б5% от теоретического) ди- (3-карбокси-5-Пирролидинокарбонил-2,4,6-трийод-Н - метиланилида) дигликолевой кислоты, т. пл. 270-27ГС (с разложением).

Пример 14. 16,4 г 3-метиламино-5-Ы-бутиролактамил-2,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в 53,6 мл диоксана. Смесь нагревают до 95-100° С и добавляют в течение 5 5 мин при перемешивании раствор из 2,75 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 5мл диоксана. Затем выдерживают смесь 4 час при 95°С. Погсле охлаждения до ком-, натной температуры разбавляют смесь водой 0 до 250 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевания, промывают водой и сушат при 50° С. Полученный сырой продукт (1:2,9 г) суспендируют в 64,5 мл этанола и растворяют добавлением 29 мл концентрированного водного раствора монометиламина. После перемешива.ия в течение ночи и охлаждения льдом отсасывают осажденную соль монометиламина, растворяют ее в 120 мл воды, добавляют для обесцвечивания 0,6 г ак тивного угля и доводят раствор после фильтрования добавлением концентрнрованной соляной кислоты до рН 1. Через некоторое время отсасывают осадок, промывают водой и сушат при 50° С. Получают 9,0 г (51% от теоретического ди-(3-карбокси-5-Х - буткрола1ктамил - 2,4,6-трийод-1 - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 266-268° С (с разложением).

Пример 15. Получение годного к упот0 реблению раствора.

Компоненты: ди- (3-карбокси-2,4,6-трийодN-.метиламилид) дигликолевой кислоты 425,0 г; N-метилглюкамнн 143,5 г; динатриевая соль этилендиамин - N,N - тетрауксусной кислоты 5 0,1 г; двудистиллированная вода - около 1000 мл.

Раствор соли готовят согласно указанному рецепту (рН 7,0+0,2), а затем наливают (10-20 мл) в ампулы и стерилизуют. Содер жание йода - 280 мг/мл.

Пример 16. Получение годного к употреблению раствора.

Компоненты: ди- (З-карбокси-5-ацетиламино.метил-2,4,Б-трийод - N - метиланилид) дигликолевой кислоты - 256,0 г; N-метилглюкамин - 40,0 г; гидроокись натрия - 7,8 г; динатриевая соль этилeндиaмин-N,N-тeтpayксусной кислоты - 0,1 г; двудистиллированная вода - около 1000 мл.

0 Раствор соли готовят согласно указанному рецепту (рП 7,0+0,2), а затем наливают в пузырьки по 100 мл и стерилизуют. Содержание йода - 150 мл/мл.

Пример 17. В горячий раствор 32 г 3 метиламино-5 - ацетиламинометил - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты в 400 мл диоксана при перемешивании прибавляют по каплям раствор 8 г 3,6,9-триоксаундекандиоилхлорида в 10 мл толуола и реакционную смесь нагре0 вают в течение 5 час на паровой бане. На следующий день маточный раствор отделяют, а остаток нагревают с ацетоном при температуре кипения. Получают 28,4 г (77% от теоретического) ди - (З-карбокси-5-ацетиламино65 метил-2,4у6-трийод-К-метиланилида-3,6,9 - триоксаундександикарбоновой кислоты; т. пл. 201-221°С (с разложением).

Для дальнейшей очистки кислоту в виде 25%-йоге раствора аммонийной соли хроматографируют на колонке, занолиенной окисью алюминия. Основная фракция содержит 21 г (57% от теоретического) указанного вещества с т. пл. 210-222° С (с разложением).

П р ,и м е р 18. Аналогично примеру 19 30 г З-метиламино-5 - ацетиламинометил-2,4,6трпйодбензойной кислоты -в 350 мл днаксана вводят во взаимодействие -с 6 г 3,6-цио:ксао«тандиоилхлорида на иаровой бане. Выделившуюся в осадок кислоту (28,6 г) растворяют в виде а.ммонийной соли в 150 мл 50%-кого водного метилового спирта, два раза производят обесцвечивание углем (при рН 7 и рН 4) и затем продукт осаждают концентрированной соляной кислотой, влажный осадок вновь растворяют в виде аммонийной соли в 200 .ил воды, обрабатывают углем и производят осаждение. Получают 25,2 г (75% от теоретического) ди - (З-карбокси-5-ацетиламинометил-2,4,6-трийод-М - метиланилида) - 3,6диоксаоктандикарбоиовой кислоты, т. нл. 235-239°С (с разложением).

Предмет изобретения

Способ получения трийодированных анилидов N-метилдикарбоновой кислоты общей формулы 1 N-CO-X-CO-N - атом водорода или галогена, карб -моноациламино-, N-алкил-, N-ацилН,-диацнл амино-, N-ациламиномесо

RO

лС -- (/ала

сн:Г R4

иричем А означает алкиленовый радикал с 2 или 3 атомами углерода, который может быть прерван атомом кислорода, и Rs и R, одинаковые или различные, означают атомы водорода, низщие алкильные или оксиалкильные группы или Rs и R4 вместе с атомом азота означают гетероциклический радикал, который может содержать другой гетероатом;

R2 - галоген, окси-, низщая алкокси-, оксналкокси- или алкоксиалкоксигрунпа;

X - нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 2-14 атомами углерода, который может быть прерван одним или несколькими атомами кислорода или серы,

а также их солей,

отличающийся тем, что соединения общей .формулы 2

COR. где RI и Ra имеют указанные в формуле 1 значения, подвергают взаимодействию с производным дикарбоновой кислоты общей формулы 2 Па1-СО-X-СО-Па1, где X имеет указанные в формуле 1 значения и Hal означает атом хлора или брома, при 80-150 0 в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта или переводом его в кислоту, эфир или соль известными приемами.