Способ получения трийодированных производных 5-аминоизофталевой кислоты Советский патент 1982 года по МПК C07C329/02 A61K31/95 A61P43/00 

Изобретение ОТНОСИТСЯ к способу получения новых трийодированных производных 5-аминоизофталевой кислота .формулы R N-CO-X-CO-W-k-ACO-N низший прямолинейны или разветвленный полиоксиалкильный р диксШ с 2-5 гидрокс льными группами; одинаковые или различные водород или метил; водород; прямолинейный или разветвленный алкилен с 2-8 атомами углерода, который прерван одним или двумя атомами серы или селена и дополнительно может быть прерван атомом кислорода или ди(низший алкил)-силильной группой или тетра (низший алкил)-диснлоксангруппЬй, которые могут найти применение в качестве тенеобразующих веществ и контрастных средств для рентгенодиагностики. Известно получение амидов взаимодействием соответствую1чих хлорангидридов с аминами в различных органических растворителях С ЗЦель изобретения - разработка способа получения новых трийодированных производных 5-аминоизофталевой кислоты, обладакадих ценными свойствами. Поставленная цель достигается способом получения новых соединений формулы 1, заключающимся в том, что тетрахлорангидрид тетракарбоновой кислоты формулы . СОС1СОС1 N-со-XT со-Н Rj Нч

где R, Rt и X имеют указанные эна чения,

подвергают взаимодействию с амином формулы. WNCj, .

где R и RJ имеют указанные значения,

в полярном органическом растворителе при температуре от комнатной до .

В качестве пригодного растворителя используют иoкcaн, т,етрагидрофуран, диметилформамид, диметиладетамид, гексаметанол, а также их смес В связи с тем, что реакция амидировния проходит с выделением тепла, целесообразно слегка охлаждать реакционную смесь для обеспечения возможности поддерживать температуру реакции ниже ..

Хлористый водород, высвобождающийся во время реакции амидироваиия связывают за счет cooтвeтcтвyющeгoJ избыточного количества исходного основания амина или за счет добавле- ния обычного акцептора протонов.

В качестве акцептора протонов для нейтрализации хлористого водорода, образукяцегося при амидировании, выгодно применять третичные амины, такие, например, как триэтиламин или трибутиламин.

Неорганические или органические соли, выпадающие в ходе реакции, отделяют, например, с применением обычной колонки с ионообменнйком или фильтрованием через известные .адсорбенты, такие как Диаион, .Амберлайт, ХАД-2 или ХАД-4.

Пример 1. ТиодипропионовсШ кислота-бис- 3,5-бис (2,3-диоксипропил-Ы-метил-карбомоил)-2,4,6трийоданилид.

А. Тиодипропионовая кислота-бис(3,5-хлоркарбонил) -2,4, б-.трийоданилид,

595,7 г дихлорида 5-амино-2,4,6трийодизофталевой кислоты растворяю при нагревании в бОр мл диоксана. К кипящему раствору добавляют по каплям при перемешивании в течение 20 мин 97,3 мл дихлоридатиодипропионовой кислоты. После этого реакционную смесь перемешивают .4 ч при действии обращенного вниз холодильника (температура бани 120-130 С) . Приблизительно через 1 ч выпадает осадок.

После перемешивания всю ночь при комнатной температуре осадок отсасывают и высушивают при в вакуум над. гидратом окиси натрия, без применения потока воздуха. Выход сырого по степени чистоты продукта 543 г (81,4% теории).Тетрахлорид сырец повторно перемешивают 30 мин

с 750 мл диоксана на паровой бане., после охлаждения до комнатной температуры отсасывают, промывают небольшим количеством диоксана и высушивеиот при в вакууменад гидратом окиси натрия, без применения потока воздуха.

Выход 435 г (61% теории) совместно с 6,5% диоксана; т.пл.253-254 0 (разложение).

Б. Амидирование.

285 г Тиодипропионовая кислотабис-(3,5-з лоркарбонил)-2,4 ,6-трийоданилйда растворяют в 500 мл диметилацетамида и нагревают до . Добавляют по каплям в течение 45 мин, при перемешивании 105 г N-метиламинопропандиола -2,3, растворенного в 300 мл диметилацетамида, причем происходит разогревание до за счет теплового эффекта реакции; Добавля к т 2,37,6 МП трибутиламииа, затем перемешивают 4 Чпри температуре около 50С, з-атем всю ночь при комнатно температуре. После.этого реакционную смесь смешивают с 40 мл концентрированной хлористоводородной кислоты до появления кислой- реакций и по каплям замешивают в 4 .л метиленхлорида. После 30-щ1нутного перемешивания осадок отсасывают, повторно вымешивают 30 мин с 1,5 л метиленхлорида, ьтх асывают и при 40° С высушивают в J вакууме. Выход сырого по.степени чистоты продукта 364 г, 200 г продукта-сырца (рН 4-5) растворяют при нагревании в 2л метанола, фильтруют и пропускают через слабоосновной анионообменник, например Леватит МП 7080. Дают около 5 л. Скорость пропускания по каплям составляет около 1 л/ч. Раствор вытекает при рН около 10. Применяя вращающийся испаритель фильтрат концентрируют до 2 л. Затем полученный метанольный раствор пропускают через слабокислый катионообменник, например Леватит КП 3050. Дают 5 л. Раствор вытекает бесцветнь М, при рН 6. Затем при температуре кипения добавляют по каплям 2,4 л изопропанола. При этом выделяется маслообразное вещество, затвердевающее охлаждении. После перемешивания всю ночь осадок отсасывают, промывгиот небольшим количеством холодного изопропанола и вымешивают этанолом. Твердый остаток отсасывают. После высушивания в вакууме при получают 100 г тиодипропирновую кислоту ,5-бис(2,3-диоксипропил-К-метил-карбомоил)г 2,4,6трийоданилид ;т.го1. 240-260с (разложение) ,

Пример 2. 20 г Тиодипропионовая кислота-бис-t 3,5-бис(хлоркарбонил)-2,4,6-трийодинилида растворяют в 5d МП даметилацетамида и нагревают до . Добавляют по каплям в течение 30 мин при перемешиваний. 6,8 г 1-аминопропандиола-2,3, примем имеет, место незначительный тепловой эффект реакции. Добавляют 17,8 мл трибутиламина и перемешивают 4 ч при , затем всю ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и замешивают по каплям в 300 мл метиленхлорида. После отсасывания и промывания осадка метиленхлоридом высушивают в вакууме при . Сырой по степени чистоты продукт пропускают через обработанную диметилформамидом слабоосновной ионообменник, затем через слабокислотный .катионообменник. Получают почти бесцветный раствор, который концентрируют до 200 мл Затем добавляют около 800 мл изопропанола. Полученный осадок отсасывают, промывают изопропанолом и замешивают небольшим количеством воды. Осадок высушивают при 50 Св вакууме 10 ч. Получают 17,5 .г (75% от теории) тиодипропионовая кислота-бис- 3,5-бис (2,3-диоксипропилкарбамоил)-2,4,6трийоданилидаЗ; т.пл. (разложение).

Пример 3. 20 г тиодипррг пионовая кислота-бис- 3,5-бис(хлоркарбонил)-2,4,6-трийоданилйдаЗ постепенно вносят в подогретую до смесь 200 мл диоксана и 42 г 2-метиламинапропандиола-1,3. Твердый тетрахлорид быстро растворяется при попутном тепловом эффекте. Перемешивают 2 ч при . После охлаждения в суспензию замешивают 200 мл дихлорметана. Декантируют от.маслообразного выделившегося вещества и по- глотают 50 МП метанола. Метанольный раствор вливают в 500 мл изопропанола и отсасывают осадок. Для дальнейшей очистки сырой по степени чистоты продукт растворяют в смеси метанола с диметилацетамидом и очищают, как описано в примере 1. Получают 19,2 г (82% от теории) тиодипропионовая кислота-бис-Гз,5-бис(1,3-ди ,оксипропил-М-метил-карбамоил)-2,4,6трийоданилида ;т.пл. ЗООС (разложение) .

Пример 4. 59,5г дихлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофтапевой кислоты конденсируют с 12 г дихлорида дитиодиуксусной кислоты, как описано в примере 1. Получают 34j,8 г (52% от теории) дитиодиуксусная кислота-бис 3,5-бис(хлор-карбонил)-2,4,6-три йоданилида ; т.ш1. (разложение). 20 г этого тетрахлорида подверг ают реакции обмена с 7,9 г N-метиламинопропандиола-2,3, как описано в примере 1. После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного

и слабокислотного ионообменников и переосаждения из смеси метанола с изопропанолом (1:2), получают 12 г (60% от теории) дитиоуксусная кислота-бисСз,5-бис(2,З-диоксипропил-Nметил-карбомоил)-2,4,6-трийоданилидаj; т.пл. (разложение).

Пример 5. 59,5 г да1хлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 13,5 г бис-(2хлоркарбонилэтил)-дисульфида, как описано в примере 1. Получают 42,2 г (62% от теории) 4,5-яитиаоктандикидлота-бис- 3,5-бис(хлоркарбонил)2,4,6-трийоданилида); т.пл.252С.

40 г этого тетрахлорида, как описа но в примере 1, подвергают реакции обмена с 15,2 г N-метиламинопропандирла-2,3. После обработки посредством осаждения в метиленхлориде,

удаления анионов и катионов слабоосновными и слабокислотными ионообменниками и переосгикдения из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 30 г (63% о,т теории) 4,5-дитиаоктандикислога-бис-t 3,5-бис(2,3дио1 сипропил-М-метил-карбамоил)-2,4,6трийоданилида ; т.пл.290-292,5°С (разложение).

Пример 6. 59,5 г дихлорида

5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 11,5 г ди.хлорида 2-метил-З-тиаглутаровой кислоты, как описано в примере 1. Полученную смесь 5,5-(2-метил-З-тиаглуторилдиамино)-бис (2,4, б-трийодизофтгшевая

кислота-дихлорида) и 5-(2-метил-3,5диоксопергидро-1,4-тиазин-4-ил)-2,47- 6,трийодизофталевая кислота-дихлорида разделяют хроматографированием на силикагеле. Используя хлороформ как

средство для отмывки из адсорбента сначала отделяют дихлорид 5--(2-метил-3,5-диоксо-пергидро-1,4-тиаэин-4-ил)2,4,6-трийодизофталевой кислоты и затем дихлорид 5,5-(2-метил-З-тиаглутарил-диимино)-бис-(2,4,6-трийодизофталевой кислоты в качестве чистого вещества. Выход составляет 15,5 г (2-4% от теории); т.пл. (разложение) . 10 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 4 г N-метиламинопропандиола-2,3 как описано в примере 1. После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного

и слабокислотного ионообменников и

переосаждения из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 6 г (50% от теории) 5,5 -(2-мётил-З-тиа-глутарилдиимино)-бис-С2,4,6-трийодизофталевая

кислота-(2,3-дирксипропил-Ы-метил)-диамидД; т.пл. 235-320 С (разложение).

Пример 7. 59,5 гдихлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кисло;ты конденсируют с 13,5 г дихлорида |3,6-дитиа-октандикислоты, как описано 8 примере 1. Получают 36,8 г (54% от теории) 3,6-датиаоктан-дикислота-бис 3,5-бисfхлор-карбонил)2,4,6-тpийoдaнилидaJ; т.пл. 27СОС (разложение), 30 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 11,5 : N-метилами нопропандиола-2,3, как описано в примере 1. После обработки осахсдением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредст вом спабоосновного и слабокислотного ионообменников и переосаждения из смеси метанола с иэопропанолом.(1:2) получают 20 г (55% от теории) 3,6дитиа-октандикислота-бис-3,5-бис(2,3 диокси-пропил-М-метил-карбамоил)2,4,6-тийоданилида ; т.пл. (разложение).

Пример 8. 59,5 г дихлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофтапевой кислоты конденсируют с 15,1 г дихлорида 3,8-дитиа-декандикисяоты-бис3,5-бис(хлоркарбонил)-2,4,6-трийоданилида т.пл.. 30 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 11,5 г N-метиламинопропандиол-2,3, как описано и примере 1. После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов с помощью слабоосновного и слабокислотного ионообменников, а также переосаждения из смеси метанола с иэопропанолом (1:2) получают 20 г (55% от теории)3,6-дитиа-октандикислота-бис- З,5-бис(2,3-диоксипропил-Ы-метил-карбамоил)-2,4,6трийоданилида ; т.пл.245с (разложение) .

Пример 9.59,5 г дихлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты . конденсируют с 15,1 г дихлорида 3,8-дитиа-декандикислоты, как описа но в примере 1. Получают 40,5 г (58% от теории)2i8-дитиа-декандикислота-бис-D,5-бис(хл6ркарбонил)2,4,6-трийоданилидаЗ; т.пл.. 30 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 11,5 г N-метиламинопропандиапа-2,3. После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного и слабокислотного ионообменников и переосаждения из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 22 г (59% от теории) 3,8дитка-декандикислота-бис- f 3 ,. (2,3-Д1(гокси-пропил-М-метйл-карбамоил)-2,3,6-трийоданилида |; т.пл, (разложение).

Пример 10. 59,5 г дихлоида 5-амино-2,4,6-трийодиэофталеой кислоты конденсируют с 14,4 г ихлорида 4-селена-гептанликислоты, ак-описано в примере 1. Получают Ъ (54% от теории) 4-селенаептандикислота-бис-СЗ,5-бис(x/fopарбонил)-2,4,6-трийрданилида}; т.пл (разложение). 30 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена С 11,4 г N-метиламино-пропандиола2,3.После обработки осаждением в метиленхлориде, удаления анионов и катионов посредством слабоосновного и слабокислотного ионообменника и переосаждением из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 16,4 г (46% от теории) 4-селена-гептан-дикислота-бис-СЗ,5-бис(2,3-диокси-про0 пил-К-метил-карбамаил)-2,4,6-трийоданилида ; т.пл.215-26О С (разложение).

Пример 11. 59,5 г дихлорида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 12,9 г дихлорида 3,5-дитиа-гептандикислоты, как описано в примере 1. Получают 41,3 г (61% от .теории) 3,5-дитиа-гептандикислота-бис- 3,5-бис(хлор-карбо20 нил)-2,4,6-трийоданилидаЗ; т.пл. 240-250С (разложение). 30 г этого тетрахлорида подвергают -реакции обмена с 11,7 г N-метиламинопропандиола-2,3, как описано в примере 1.

25 После обработки осаждением в дихлорметане сирой по степени чистоты продукт поглощают водой и перемешивают с углем. Сырой по степени чистоты раствор фильтруют через ад2Q сорбирующую смолу, причем вытекающий водный раствор проверяют на содержание в нем ионов посредством измерения электропроводности. Вещество, адсорбированное на смоле, после исчерпывающей промывки водой элюируют

этанолом. Предварительно очищенное таким образом вещество для очистки фильтруют через ионообменник, обладающий слабоосновными и слабокислотными свойствами. После переосаждеW ния выделенного сырого по степени чистоты продукта из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 24,4 г (69% от теории) 3,5-дитиа-гептан;Дикислота-бис- 3,5-бис(2,3-диокси5 лропил-Ы-метил-карбамоил)-2,4,6-трииода.нилида; ; т.пл. (разложение) .

Пример 12. 59,5 г дихлори- да 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты конденсируют с 14,4 г дихлорида 4,6-дитиа-1юнандикислоты, как описано в примере 1. Получают 37,1 г (53,7% от теории) 4,6-датианонан-дикислота-бис СЗ,5-бис(хлор5 карбонил) -2,4, б-трийоданилида Гг.пл. 20-260 С. (разложение) 25 г этого тетрахлорида подвергают реакции обмена с 10 г Ы-метиламинопропандиола2,3, как описано в примере 1. После О обработки осаждением в метиленхло- . риде, удаления анионов и катионов -посредством слабоосновного и сяабо; кислотного ионообменника и переосаждения полученного сырого по степени чистоты из смеси метанола с изопропанолом (1:2) получают 17,3 г (55% от теории) 4,6-дити о-но найдикислота-бис- 3,5-бис(2,3-диоксипpoпил-N-мeтил-кapбaмoил)-2,4,6трийоданилида ;.т.пл.230-260°С (разложение),

Пример 13. 4-Тиа-пентандикислота-моно- З,5-бис(2,3-диоксипропил-Ы-метил-карбамоил)2,4,6-трийоданилид -моно- З,5-бис(2,3-диокси-пропил-М-метил-карбамоил)2,4,б-трийод-Ы-метиланилидЗ.

А. 115 г дихлорида 5-метиламино2,4,6-триродизофталевой кислоты растворяют при комнатной температуре в 80 мл диметилацетамида. К этому раствору добавляют по каплям 44,6 г монометилатмонохлорида тиодипропионовой кислоты, причем температуру поддерживают на уровне ниже . После 24 ч перемешивания выпавшие в осадок побочные продукты отсасывают и фильтрат сокращают в объеме в вакууме. Маслообразный остаток хроматографируют с применением метилёнхлорида через силикагель. Фракции, содергкацие чистое вещество, собирают . Раствор сокращают в объеме и остаток вымешивают с 10 мл сухого эфира. Получают. 71 г (47% от теории) дихлорида 2,4,6-трийод-3- М-метил-М(метокси-4-тиа-пимелоил) аг1ино -изофталевой кислоты jT.mi.. 31,2 г этого сложного полуэфира суспендирую в 300 мл смеси диоксана с водой (1:1 и при смешивают с 1 эквивалентом (120 ммоль) растворенного гидрата окиси на.трия. Через 4 ч дают остыть, продолжают перемешивание всю ночь и сокращают в объеме в вакууме. Остаток поглощают небольшим количеством метанола и замешивают в достаточном количестве ацетона. Полученный осадок отсасывают и высушивают 3 ч в вакууме при . Получают 17,2 г (54% от теории) 2,4,6-тpийoд-3- tN-мeтилчМ-(окси-4.-тиа-пимелоил) амино изофталевОй кислоты в виде тринатриевой соли, имеющей т.пл. (разложение) . 15 г этой тройной кислоты суспендируют в 150 мл толуола и имеющуюся в наличии воду отгоняют в виде азеотропной смеси. При 10°С вносят 17,9 г пятихлористого фосфора и перемешивают 2 ч. Затем раствор, в котором проводили реакцию, упаривают в вакууме при температуре около Получают 17,5 г. (108% от теории) сырого по степени чистоты дихлорида 2,4,6-трййод-3- М-метил-К-(хлор-4-тиа-пимелоил)аминоЗ-изофталевой кислоты. :

17 г сырого по чистоте, чувствительного к действию влаги, хлорида три-кислоты вносят отдельными порци,ями (в атмосфере азота) в раствор 42,8 г дихлорида 5-амино-2,4,6-трифод-изофталевой кислоты в 25 мл диметилацетамида. Перемешивают 16 ч при и отсасывают выпавший в осадок тетрахлорид. Сырой по степени чистоты продукт растворяют в -150 мл трихлорметана и фильтруют через силикагель. Получают 15,3 г 4-тиогентандикислота-моно 3,5-бис(хлор-карбонил)-2,4,6-тpийoд-N-мeтилaнилидЗ-мoнo- 3,5-бис(хлор-карббнил)2,4,6-трийоданилида (тетрахлорида);

0 т.пл.240-260С (разложение).

.Б. Амидированйе.

15 г тетрахлорида вносят в 21 г подогретого до 50-60 С, находящегося под слоем азота, N-метилпропандио51ла-2,3, Реакционную смесь оставляют на 4 ч при этой температуре, а затем смешивают с 25 мл сухого диоксана. Декантируют диоксан, поглощают остаток 50 мл метанола и высаживают

0 посредством 250 мл изопррпанола. Выпавший в осадок сырой по степени чистоты продукт отсасывают и освобождают от ионов аналогично примеру 1. Получают .11,2 г 4-тиа-пентан5дикислота-моноСЗ,5-бис(2,3-диоксипропил-М-метил-карбамоил)-2,4,6-триноданилид -моно- 3,5-бис(2,3-диоксипропил-Ы-метил-карбамоил)-2,4,6-трийод-М-метиланилид ; т.ш1.250С

0 I (разложение).

Пример14. 20 г тиодипропионовая кислота-бис-.3,5-бис(хлоркарбонил)-2,4,6-трийоданилида рас- / творяют в 50 мл димeтилфopмa -tидa и

5 при комнатной температуре добавляют по каплям 29,2 г метилглюкамина, суспендированного с 50 мл диметилформамида. Реакция сопровождается тепловым эффектом. Перемешивают 4 ч при , дают остыть и замешивают

0 реакционную смесь в 500 мл изопропанола Выпавший продукт отсасывают, поглощают смесью метанола с диметилформамидом и очищают, как описано в примере 1. Получают 21 г (70% от те5ории) тио-дипропионовая кислота-бис 3,5-бис(2,3,4,5,б-пента-оксигексил.М-метил-карбамоил )-2 ,4,6-трийоданилида ; т.пл.230С (разложение).

0

Пример 15. 59,5г дихлорида 5-амино-2,4,6-трийодиз6фталевой кислоты конденсируют с 12,7 г дихлорийа З-окса-6-тиа-октандикислоты, как описано в примере 1. Получают

5 34 г (50,6% от теории) З-окса-6-тиа-октандикислоты-бис р,5-бис хлоркарбонил)-2,4,6-трийоданилидаЗ i т.пл.272-. ( разложение;. 23 г этого тетрахлорида подвергают реак0ции обмена с 7,8 г )4-метиламинопропиндиола-2.3. Раствор, в котором проводили реакцию, замешивают в 1 л изопропанола. Выпавшее вещество отсасывают, промывают изопропанолсж и высушивают. Сырое по степени чис5тоты вещество растворяют в метаноле и очищают, как описано в примере 1, посредством фильтрования через ионо обменник и.переосаждения,из смеси метанола с изопропанолом (). Пол чают 11,7 г (49% от теории) 3-окса6-тиа-октйндИкислота-бис 3,5-бис (2,З-диоксипропил-Ы-меткл-карбамоил)-2,4,б-трийоданилида ; т.пл.285290 С (разложение). Пример 16. 4,4,6,6-Тетрамвтил-4,6-дисила-5-окса-нонандикислота-бис- 3,5-бис(2,3-диокси-пропил-Н-метил-карбамоил)-2,4,6-трийоданилидЗ. А . 4,4,6 ,6-Тетраметил-4,6-дисила-5-окса-нонандикислота-бис- 3,5 бис(хлор-карбонил)-2,4,6-трийоданилидЬ (тетрахлорид). 19,4 г дихлорида 5-амино-2,4,6-трййодизофталевой кислоты растворя в 20 МП горячего диоксана и к этому раствору в течение 10 мин добавляют по каплям 6,2 г дихлорида 4,4,6,6тетраметил-4,6-дисила-5-окса-нонандикислоты при кипении, (йлесь выдерживают 4 ч при температуре действия обращённого вниз холодильника и затем оставляют стоять на ночь при Ко натной температуре. Далее отсасываю остаток после фильтрования повторно промывают небольшим количеством холодного диоксана и перекристаллизовывают из бензола. Получают 9,25 г тётрахлорида 4,4,6,6-тетраметил-4,6-дисила-5-окс нонандикислота-бис-С 3,5-бис-хлоркйрбонил-2,4,б-трийоданилида ; т.пл 212-:213С; выход 40% от теории. Б. 7 г те-грахлорида добавляют по каплям к раствору 6,14 г N-метил аминопропандиола-2,3 в 25 мп диметил ацетамида (ДМА) при., Затем выдерживают раствор 2 ч при 0°С и замешивают в 250 мл изопропилового эфира. Маслообразный осгшок растворя ют в небольшом количестве метанола, повторно осаждают в изопропшювом эфире для удаления остаточного количества ДМА и осадок отфильтровывают Для. дальнейшей очистки растворяют остаток в 350 мл метанола и раствор фильтруют сначала через слабоосновно анионообменник (Леватит МП-7080), затем через слабокислотный катионообменник (Леватит КП 3050). После, упаривания получают 7,8 г 4,4,6,6тетраметил-4,6-диcИлa-5-oкca-нoнaндикиcлoтa-биc-CЗ,Б-биc(2,3-диoкcипpoпил-N-мeтил-кapбaмoил) 2,4,6-трийоданилидаЗ; 93% от теорииj т.пл. 220с (разложение). П р и. м е р 17. 5,5-Диметил-5сила-нонандикис:лота-бис 3,5-бис(2, 3диокси-пропил-Ы-метил-карбамоил)2,4,6-тройоданилидТ|. A.5,5-Диметил-5-сила-нонандикислота-бис-СЗ,(хлор-карбонил)- 2,4,6-трийоданилидЗ(тетрахлорид). 8,4 г дихлорида 5-амино-2,4,6трийодизофталевой кислоты растворяют при нагревайии в 9 мл диоксана и при кипячении добавляют по каплям 4,5 г дихлорида 5,5-диметил-5-сила-нонандикиспоты. Полученную смесь нагревают еще 3,5 ч при действии обращенного вниз холодильника и оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затем отсасывают, остаток после фильтрования промывают небольшим количеством холодного диоксана и подлежащее испытанию вещество перекристаллизовывают из бензола. Получают 4,76 г тётрахлорида (49% от теории); т.пл.225-230х: (разложение). B.Из 4,75 г тётрахлорида и 4,3 г Ы-метиламинопропанднола-2,3 получают, как описано в примере 1, 5,1 г 5,5-диметил-5-сила-нонандикислота-бис-ЕЗ,5-бис(2,3-диокси-пропилN-метил-карбамоил ) - 2 ,:4,6-трийоданилида1 (90% от теории) ;т.пл. (разложение). Пример 18. 4,4-Диметил-4-сила-гептанди кислота-бис-СЗ, 5бис(1,.3-диокси-пропилкарба1«эил)2, /4,6-трийоданилид) . А. 4,4-Диметил-4-сила-гептандикислота-бис-ГЗ,5-бис(хлор-карбамоил)-2,4,6-трийоданилкдJ (тетрахлорид). 6,3 г ди.хлорида 5-aминo-2,4,6-тpийoдизoфтaлeвoй кислоты и 1,5 г дихлорида 4,4-диметш1-4-сила-гептановой кислоты, как описано в примере 2, подвергают реакции обмена, причем получают 2;9 г тётрахлорида (40% от теории); т.пл. около 215С (разложение). . Б. Полученный тетрахлорид (2,9 г), как описано в примере 1, подвергают р|еакции обмена с 2,3 г 2-аминопропан-диола-1,3 и получают 2,69 г 4,4-диметил-4-сила-гептандики слота-бис-Сз, 5-бис(1, 3-диоксипропилкарбамоил)-2,4,6-трийоданилида, 80% от теории, .230°С (разложение). . Предлагаемые соединения общей формулы 1 пригодны в качестве веществ, образующих тень в составе контрастных средств для рентгеновского исследования. Кроме того, водный раствор соединения: формулы 1 пригоден , также для непосредственной и косвенной лимфографии. Под непосредственной лимфографий подразумевают все способы, при оторых тёнеобразующие вещества приеняют, например, путем введения в ожу и подкожно, в слизистую обол04у, паренхиматозные и непаренхиматозныё органы, серозные и кавитарные полости, мускулы, хрящи и кости.

Соединения формулы 1 очень хорошо растворимы в воде, причем отсутствует усиленная диффузия через стенки лимфатических сосудов, поэтому полученные лимфограммы характеризуются отличным изображением, резко ограниченным от окружающих тканей.

Лекарственные формл, содержащие контрастное средство для рентгеноскопии на основе предлагаемых соединении чрезвычайно устойчивы, не чувствительны к воздействию воздуха и света. Вещество, находящееся в растворенном виде, не проявляет нежелательного отцепления йода.

При применении препаратов по изобретению отсутствует риск эмболии. .. Способность к накоплению у контрастного средства по данному изобретению в системе лимфатических сосудов при прямом и косвенном применении характеризуется хорошими показателями. Уже через 5-20 мин по ходу лимфангий и лимфатических узлов достигается оптимальное контрастирование. .

Контрастное средство после применения остается в лимфатической системе по меньшей мере на 45 мин и примерно через 24 ч практически полностью выделяется почками.

Поскольку при использовании соответствующего изобретению контрастного средства для рентгеноскопии для лимфографии необходамое ранее испытание на пригодность не требуется, желательную лимфограмму можно получить с применением данного средства без подготовки в стационаре. В результате длительность лечебной обработки сокращается до 1-4 ч.

Кроме того, возможно получение косвенного изображения лимфатической систекы при первоначальном, по меньшей мере, состоянии и частично также при вторичном состоянии.

Это позволяет осуществлять раннее распознавание болезнетворны:): изменений, например метастатического заболевания, и планомерную борьбу с ним. Кроме того, соединения, соответствующие изобретению, в водном растворе обладают желательной для используемого в рентгеноскбпии контрастного средства низкьй вязкостью. Это позволяет использовать более тонкие полые иглы при введении контрастного средства.

В таблице сопоставлено сравнительное действие соединений по изобретению при лимфографии иа примере тиодипропионовой кислоты-бис- 3,5-бис (2,3-диокси-пропил-метил-карбомоил)2,4,6-трийоданилида1 (соединение А) и 4,4,6,6-тетраметил-4,6-дисила-4окса-нонандикислоты-бис-СЗ,5-бис(2,3диoкcи-пpoпил-N-мeтил-кapбaмoил)2,4,6трийоданилидаД (соединение Б) в сравнении со сложным этиловым эфиром жирной кислоты йодированного макового масла (соединение В). ,/, Результаты испытаний определены {a собаке посредством обычных для лимфографии методов испытаний, после прямого и косвенного применения.

Соединения по изобретении применили не только для лимфографии. По причине их физических свойств (хороая растворимость в воде и пониженное осмотическое давление), а также фармакологических свойств (чрезвычайно малое диуретическое действие) изобретенные соединения в качестве образующих тень веществ, пригодны

также для рентгеновского исследования . Особенно успешно изобретенные соединения применим для получения изображения находящихся в организме полостей (отводящих мочевых путей,

включая ретроградную урографию, желудочно-кишечного тракта, полостей суставов,, цереброспинальной и трахебронхиальных систем), для контрастной рентгеноскопии и рентгенографий матки и фалопиевых труб, рентгеновского исследования желудочно-кишечного тракта и бронхов. Во всех случсшх достигается особенно хорошая распознаваемость деталей структуры получаемого изображения.

Новые контрастные средства на основании соответствующих изобретению соединений получают известным образом, например путем совмещения образующего тень вещества с обычными для фармацевтических препаратов добавками, например стабилизаторами

Снатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, физиологически переносикый буфер, хлористый натрий, пропилекгликоль.

этанол и т.д.) в пригодной для применения форме. Кбнцентрация в водной среде нового контрастного средства для рентгеновского исследования определяется способом рентгенодиагностики. Предпочтительные концентргщии и дозировка новых соединений находятся

в пределах 20-400 мг йода/мл для концентрации и 5-500 мп для доэиров.ки. Особенно предпочтительными я,вляются концентрации 100-400 мг йода/мл.

Водные растворы контрастного средства готовят, например, следующим Ьбразом: соответствукзщее активное вещество замешивают при комнатной температуре в предназначенную для инъекции воду

до полного растворения вещества. На

свойства раствора в желательной форме его применения можно воздействовать путем добавления спирта, основания, кислоты или о&лчной буферной систег 1.

Оценочный параметр Возможность примеПрямая лимфография нения Устойчивость Чувство к действию света и воздуха (отщепление йода)

Риск эмболии Никакой эмболии Недели до месяцев Часы

Изображение лимфатической системы отсутствует

Длительность подПо меньшей мере 3 сут готовки

Для данной области применения предпочтительные концентрации и дозировки находятся в пределах 200-400 мг йода/мп для концентрации и 1-50 мл для дозировки.

:i

А+Б

Изображение .лимфатической системы по меньшей мере до первых лимфатических узлрв

Самое большее 4 ч .Прямая и косвенная лимфография Устойчиво

Формула изобретения Способ получения трийодированных производных 5-аминоизофталевой кислоты формулы со- .Г ,-# N - со-х-СО-К-ts -СО-1 3 R. А Т . низший прямолинейный или разветвленный поли- JQ оксиалкильный радикгш с 2-5 гидроксильньйда группами; и R.- одинаковые или различные водород или метил; R - водород; X - прямолинейный или разветвленный алкилен с 2-8 атомами углерода, который прерван одним или двумя атомами серы или селена и дополнительно может быть прер- . ван атомом кислорода или диСнизший алкил)силильной группой или 45 от тетр кисл где под фор где в по при П зн 2 тетра(низший алкил)-дисилоксангруппой, личающий с я тем, что, ахлорангидрид тетракарбоновой оты формулы N-CO-X-CO-Я KS в, и X имеют указанные значеRjRния, ергают взаимодействию с амином улы , R и R j имеют указанные значения, лярном органическом растворителе температуре от комнатной до . риоритет по п р и акам:RJ имеют значения, 8.06.79 R. указанные в фор муле изобретения; - прямолинейный или разветвленный алкилен с 2-8 атомами уг02.05.80 RJ-Кд 17 96915618 лерода, которыйные вформуле прерван однимизобретения. или двумя ато-Источники ииформации, мами серы илиприиятые во внимание при экспертизе селена, . Бишер К. и Пирсон Д. Органии X имеют все эна-ческие синтезы. М., Мир, 1973, чения, указан-ч.2, с.388-389.