8,2 г «-Ацетамино-чС,в1,о -трифторацетофенона, полученного в стадии В, растворяют в 120 мл метанола и д бавляют маленькими порциями 2,85 г боргидрида натрия, поддерживая температуру реакционной среды ниже 10° при помощи бани с холодной водой,. После добавления всего количества р агента смесь выдерживают в течение 1 ч при перемешивании при 10°. Избы ток реагента разрушают путем добавления нескольких мл 50 уксусной ки лоты. Затем разбавляют смесь равным объемом воды и экстрагируют три раза 25 мл эфира.Эфирные экстракты об единяют, промывают водой до нейтрал ной реакции, сушат над сульфатом на трия и упаривают досуха. Получают сухой остаток весом г, который очищают перекристал лизацией из циклогексана. Получают 6,В г 1 - (-ацетаминофенил)-2,2,2трифторэтанола в виде бесцветных кр таллов, нерастворимых в воде, но ра створимых в метаноле и этаноле. Т. пл чистого продукта 157-158 Вычислено,: С 51,51; Н k,32; N 6,00. CioH,oFjN02 233,20. Найдено,%: С 51,33; Н 4,50; N 6,18. П р и м е р 2. 1-( -Изобутираминофенил)-2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанному в примере 1, получают последовательно: -изобутирамино-«)(,о(.,А.-трифтораце тофенон; 1 - (4-изобутираминофенил)-2,2,2трифторэтанол в виде бесцветных Heit растворимых в воде кристаллов. Т. пл. 150°. Вычислено, 55,17; Н 5,0; N 5,36. CizHuFj. N0 261,25. Найдено,%: С 55,17; И 5,6; N 5,0. Примерз. 1-{4-Бутираминофенил)-2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанному в примере исходя из t-аминотрифторацетофенона получают последовательно: -бутирамино-о4, ot, «i, -трифторацето фенон; 1-(4-бутираминофенил)-2,2,2-трифторэтанол; т,пл. 120(метанол). Вычислено,%: С 55,17; Н 5, N 5,36. СГ2 HM РЗ N02 261,25 Найдено,: С 55,52; Н 5,4l; N 5,37. . Пример. 1-( -Пропионаминренил)-2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанному в примере. 1, исходя из «-аминотрифторацетофенона получают последовательно: -пропионамидо-о,««.,-трифтЬрацетофенон;1 - (+-пропионамидофенил) -2,2,2-трифторэтанол в виде бесцветных кристаллов с т.пл, 166-167°(перекристаллизован из воды). Вычислено,I: С 53,tt; Н +,89; N 5,67 Си H,2Fi N02 ,22. Найдено,%: С 53,35; Н ti,89; N 5,67. П р и м е р 5. 1 ( -Хлорбензоиламино)фенил -2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанному в примере 1, исходя из 4-аминотрифторацетофенона получают: (-хлорбензоиламино) , «с о( -трифторацетофенон;1 ( -хлорбензоиламино -фенил -2,2,1-трйфторэтанол с т.пл..175176° (перекристаллизован из воды). Вычислено,%: С 5, Н 3,36; N «4,25; CF 10,75 ,, CEFjNOj, 329,71. Найдено,: С 5,39; Н 3, N ,Э, СЕ 11,1. П р и м е р 6. 1-( -Никотин9Иламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанному в примере 1 (стадия в), исходя из 18,9 г +-амино-о(,Я,сА-трифторацетофенона и 17,8 г никотиноилхлорида получают 13)5 г (-никотиноиламино)-трифторацетофенона. Путем восстановления боргидридом натрия по способу, описанному в примере 1 (стадия с), получают Т-С -никотиноиламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол с выходом 885, т.пл. чистого продукта 21 -215° (вода) .. Вычислено,: С 55,91; Н 3,82; N.9,31. С14 Ни 300,75 Найдено,: С 55,97; Н 3,79; N 9,36. П р и м е р 7. 1- 1-«-( -Метилпиперазинил-) -фенил -2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанно.му в примере1, исходя из 4-фТОр-б1,о1,о1-ТрИфТОрацетофенона и N-метилпиперазина по- . лучают последовательно: 7 А-(4-метилпиперазинил-1)-о4,з(,о1,трифтррацетофенрн с т.пл. 1 -.- (-метилпиперазинил-1) -феНил -2,2,2-трифторэтанол с т.пл 192 ВычисленоД: С 56,93; Н 6,25; N 10,21 C,iH,7F,N.jO 27,29 НайденоД: С 57, Н 6,36; N 10,20. П р и м е р 8 1-(А-н-Гексадециламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол. Стадия А. («-н-Гексадециламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол. «-н-Гексадециламино-2,2,2-трифто ацетофенон. В трехгорлую колбу помещают 30 г п-фтор-о(., с1, oL, - трифторацетофенона, ,5 г свежеперегнанного н-гексадецилаиина, 21,55 г карбоната натрия и 75 мл безводного диметилсульфокси да. Смесь нагревают до 100° при перемешивании и выдерживают при этой температуре в течение 6-7 ч. Затем суспензию оставляют охлаждаться до обычной температуры и выливают ее в UOO мл воды, перемешивают в течение 1 ч и затем смесь экстрагируют 3 раза 30 мл эфира. Эфирные фазы объединяют, промывают водой, сушат упаривают досуха. Получают г маслянистого продукта, состоящего в основном из 4-(н-гексадециламино)-«i, ,((,,в1-трифторацетофенона, который используют в таком виде на следующей стадии синтеза. Стадия В. ( -н-Ге«садециламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол. 5 г -(н-гексадециламино)-о,А,Л трифторацетофенона растворяют в 2бО метанола и добавляют небольшими пор циями г боргидрида натрия, под держивая температуру среды 10° при помощи наружного охлаждения. Реакционную смесь оставляют при перемешивании в течение 4ч, затем избыток реактива разрушают путем добавления укЬусной кислоты. После этого в реакционную смесь добавляют равны объем воды и после перемешивания в течение 1 ч отфильтровывают образовавшийся осадок. Его промывают водо до нейтральной реакции промывных во и сушат при 60 при пониженном давлении. Получают 50,7 г {t-н-гексаде циламинофенил) 2,2,2-трифторэтанола, который перекристаллизовывают для анализа из изопропилового эфира. 8 . чистого продукта 63-6Д . ВычисленоД: С 69,36; Н 9,70; N 3, , N0 ,59. НайденоД: С 69,0; Н 9,39; Н З,. Продукт растворим в разбавленных растворах кислот, например соляной или уксусной. Пример9. - (2,2,2-Трифтор-1 -оксиэтил)- -аминофенйл -1 -(фенил-2-этил)-пиперидин, По способу, описанному в примере 8, исходя из «-фТОр-д1,а1,о(-ТрИфТОрацетофенона и -1-(фенил-2-этил)- -аминопиперйдина получают последовательi - 1(2,2,2-трифтор-1-этанон) -k-at V(нофенил -1-(фенил-2-этил)-пиперидин; Ц- (2,2,2-трифтор-1-оксиэтил)-U-аминофенил -1 -(фенил-2-этил)-пиперидин с т.пл. 120-122(эфир-пентан) . Это соединение растворяют в точно расчитанном эквивалентном количестве 0,1 Н. соляной кислоты. Хлоргидрат выделяют путем упаривания растворителя . Вычислено,%: С 66,65; Н 6,66; N 7,to C2,H,.sF,H20 378, i Найдено,: С 66,68; Н 6,85; N 7,27. П р и м е р 10. 1-(А-Ацетаминофенил)-1-этокси-2,2,2-трифторэтан. 6,6 г 4-п-ацетаминофенил-2,2,2трифторэтанола, полученного в примере 1, растворяют в 75 мл этанола и к нему добавляют раствор, полученный действием 0,5 г натрия на . , 5 г этанола. Смесь оставляют на Р комнатной температуре, затем упаривают досуха в вакууме. Полученную таким образом натриевую соль растворяют в 30 мл диметил формамида при температуре окружающей среды, затем после полного растворения, раствор охлаждают до Ю и добавляют к нему ,2 мл предварительно охлажденного до 0° этилбромида. При добавлении этилбромида реакционную смесь охлаждают в бане с водой и льдом. Затем дают температуре реакционной смеси подняться до комнатной и продолжают перемешивание в течение ч, После этого смесь разбавляют равным объемом воды и экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Отделяют орга9нические фазы, промывают их 5%-ным раствором карбоната натрия, затем водой, сушат и отгоняют растворитель досуха. Маслянистый остаток постепенно кристаллизуется. Получают 6,35 г .неочищенного продукта, который растворяют в бензоле, затем добавляют циклогексан. Выпавший в осадок 1- (t-ацетаминофенил) -1 -этокси-2,2,2 трифторэтан хроматографируют на колонке с двуокисью кремния и элюирую смесью равных количеств циклогексана и этилацетата. Получают 2,9 г чистого продукта с т.пл. Т32-13 °С. Вычислено,: С 55,17; Н 5,«О; N 5,36. С|2 Ни FJ N0 261.25 НайденоД: С 55,33; Н 5,«в; N 5,. Это соединение нерастворимо в во де, но растворимо в обычных органических растворителях. П р и м е р 11. d8-l-(-Циклобутиламино)фенил -2,2,2-трифторэтан По способу, описанному в примере8, исходя из -фтор-о,о4,о(-трифторацетофенона и циклобутиламина получают ( -циклобутиламино) фенил -2,2 трифторэтанол с т.пл. 90-92. Вь1числено,: С 57,71; Н 5,82; N 5,62 ,, ,75. Найдено,%: С 57,60; Н 5,79; Н 5,31. Пример12. d{-1- (-Циклопентиламино)-фенил -2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанному в примере 8, исходя из -фтор-а1,в(.,Л-трифтораце тофенона и циклопентиламина получаю 1- (U-циклопентил)-фенил -2,2,2-три фторэтанол с т.пл. 100-101°. Вычислено,: С 60,22, Н 6,22; N 5,Ю « 259,27 В б Найдено,%: С 59,96; И 6,, N 5,. Пример13. 1-( -Трет-бутиламинофенил)-2,2,2-трифторэтанол. По способу, описанному в примере исходя из -фтор-й(., 1,а(-трифторацето фенона и трет-бутиламина получают последовательно: 1-(«-трет-бутиламинофенил),о(,Ы .трифторацетофенон (т.кип. ,05 1-( -трет-бутиламинофенил)-2,2,2 трифторэтанол с т.пл. . 7 Вычислено,%: С 53,53; Н 6, IV; N 5,69; F 29,I ,6 F, N0 ,26 Найдено,: С 58,39; Н 6,21; N 5, F 23,09. Фармакологическое исследование соединений проводят следующим образом. Острую токсичность определяют на партиях из 10 мышей, которым испыту емые соединения вводят ррэльно в постепенно возрастаюи(их дозах. Мышей наблюдают в течение 8 сут, и подсчитывают количество мертвых, Вводимые дозы постепенно увеличивают от 80р мг/кг до Ц г/кг, В большинстве случаев смерть констатируют только начиная с доз 1,5 г/кг. Средняя летальная доза находится, как правило, где-то возле 2 г/кг. Противовоспалительное действие определяют при помощи пробы на каррагенин по методу, описанному Винтером. Крысам, предварительно голодавшим, вводят подкожно испытываемое соединение в виде суспензии или в виде раствора в воде. Через полчаса в подошвенный апоневроз правой лапы крысы вводят раствор каррагенина. Объем лапы крысы измеряют через 3 ч после инъекции и сравнивают с объемом необработанной лапы. Изучаемые соединения вводят в дозах от 20 до 320 мг/кг. Как правило, доза, вызывающая уменьшение объема воспаленной лапы на 505 по сравнению с нормальной лапой, составляет приблизительно 150 мг/кг. Болеутоляющее действие соединений определяют методом судорог после перитональной инъекции фенилбензохинона по методу, описанному Хендершо.том. Партии из 10 мышей получают интраперитонально дозу 1 мк/кг фенилбензохинона. Предварительно, до инъекции, мыши получают орально в виде раствора или суспензий в водном носителе испытываемое соединение в постепенно повышающейся дозе от 25 до kQQ мг/кг. Средняя активная доза, которая вызывает уменьшение количества скручиваний на 50% по сравнению с контрольными животными, получавшими только фенилбензохинон, составляет в зависимости от соединений, от 50 до 100 мгк/кг. , В тех же условиях средняя актив я доза-ацетилсалициловой кислоты 119252 составляет приблизительно 150 мг/кг фенилбутазона - 140 мкг/кг и дифенилпирамида - приблизительно 100 MI/KT. Жаропонижающее действие соединений общей формулы I исследуют при помощи 5 теста, описанного Лу и сотр. Этот тест заключается в том, что у крысы вызывают гипертермический криз путем подкожного введения пивных дрожжей.10 Испытываемые соединения вводят орально в виде суспензии в воде, смешанной со смолой, через 19 ч после введения пивных дрожжей. Температуру измеряют через 1-5 ч после is приема соединений при помощи термического зонда. Вводят дозы от 25 до 200 мг/кг. Изменения температуры порядКа 2° наблюдают у животных, полупивших только пивные дрожжи, у живот- 2о ных, обработанных испытуемыми соединениями, наблюдают только ограниченное повышение температуры, а именно через 3 и ч после приема испытываемого Соединения. Самые высокие дозы вызывают понижение температуры животных до начальной. Партия животных получает в тех же условиях водную суспензию парацетамола в дозах от 50 до 500 мг/кг. Полезная доза явно вдвое больше Д(|зы соединений формулы I. Формула изобретения 1. Способ получения производных 1 - (/ -аминофенил) -2,2,2-трифторэтанола общей формулы I -«F,
где Z - водород,С,-б-алкил,низший цик/зралкил,. ацильный остаток (низший алкил) - карбоновой кислоты, хлорбензойной кислоты или пиридинкарбоновой кислоты формулы А
и
И Z -водород
или Z и Zвместе с N образуют остаток N-(низший алкил)-пиперидина или N- фенил -(низший алкил)-пиперидина;35
где Z и Z имеют указанные в формуле I значения, в свободном виде или в виде его соли, и/или соединение общей формулы IV, где Z и Z-водород, ацилируют хлорангидридом (низший алкил)-карбоновой, хлорбензойной или пиридинкарбоновой кислоты общей формулы А в присутствии органического основания и восстанавливают промежуточный продукт боргидридом натрия и/или соединение общей формулы V, . где Z и Z имеют указанные в.формуле I значения, алкилируют (низший алкил) -галогенидом в присутствии этилата натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или его соли. 7 R - водород или низший алкил, а также солей соединений формулы f, отличающийся тем, что амин общей формулы II где Z - водород, С,.б-алкил или низший Zциклоалкил;водород, или Z и Zвместе образуют остаток -(низший алкил)-пиперидина или фенил-(низший алкил) -пиперидина, вводят во взаимодействие с -фторфенилкетоном формулы III выделяют промежуточный 4-аминофенилкетон общей формулы IV где Z и Z имеют указанные в формуле I I значения, восстанавливают его боргидридом натрия и выделяют -аминофенилэтанол общей формулы V -CF:
13 92521 7 k
Источники информации, 2. Бюлер К.. Пирсон Д. Органические принятые во внимание при экспертизе .синтезы. М., Мир, 1973, м.1, с.50«1. Машковский М. Д. Лекарственные. 507. средства. М., Медицина, 1972, т.1, с.109-111.3. Там же, с.223.
