Известен способ получения амидов карбоновых кислот взаимодействием карбоновых кислот и аминов l
Цель изобретения - способ получения соединений формулы 1, которые могут найти применение в качестве регуляторов сердечно-сосудистой системы.
Способ основан на известной в органической химии реакции и заключается в том, что амин формулы
R RjNW(и)
где R и Rn имеют указанныезначения, .
подвергают взаимодействию ссоединением формулы где N - (СН2)т СООН или -0-СН-СООН, йли его функциональным производным, таким как хлорангидрид, бромангидрид, кислоты, сложный эфир, смешанный, ангидрид или имидазолид, где m имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, и в случае, если R является низшим алкилом, замещенным низшим алкенилом, проводят гидратаци и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде соли. Фермацевтически приемлемые аддитивные соли кислот представляют собой соли, образуюи4иеся из кислоты, к торые образуют нетоксические аддитив ные соли кислот, содержащих фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфа или бисульфатj фосфат или кислый фос фат, ацетат, малеат, фумарат, лактат тартрат, цитрат, глюконат, сахарат или п-толуолсульфонатные соли. Противогипертенсивная активность предлагаемых соединений показана по их способности снижать кровяное давление у крыс с самопроизвольно повышенным давлением и у собак с почечным повышенным давлением путем орального введения в дозе до 5 мг/кг Предлагаемые соединения могут вво диться Людям с повышенным давлением оральным или парэнтеральным методами, в типичном случае в форме дозированных единиц. Орально они могут
вводиться дозами 0,5-50 мг в день на среднего взрослого пациента (70 кг) которые дают в один прием или в виде нескольких доз (до 3 отдельных доз).
Предположительно, дозировочные уровни для внутривенного введения будут составлять примерно 1/5-1/10 от дневной оральной дозы. Так, для среднего взрослого пациента, индивидуальные оральные дозы в форме таблеток или капсул будут приблизительно в интервале 0,25-25 мг активного соединения.
Пример 1. Получение -амино-6,7-Диметокси-2-(4-)N-фенэтилкарбамоил(-пиперидино)-хиназолингидрохлорида, НО И-1 арбонилWjfАииллид,азол N,N-Карбонилдиимидазол (2,0 г) добавляют к 4-амино-2-(4-карбоксипиперидино)-6,7-Диметоксихиназолину (2,0 г) в диметилформамиде (100 мл) в присутствии молекулярных сит при 70°С. Раствор перемешивают при в течение 2 ч, затем добавляют 2-фенилэтиламин (1,0 г) и реакцию ведут при 70 С еще 5 ч. Смеси дают стоять при комнатной температуре в течение ночи, затем ее перемешивают при 70С в течение 3 ч. После охлаждения молекулярные сита удаляют фильтрованием и хорошо промывают хлороформом. Фильтрат и хлороформные промывные воды собирают, получающийся в результате раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток берут в минимальный объем хлороформа, обрабатывают эфирным хлористым водородом, твердый продукт собирают, промываю1Т эфиром и кристаллизуют из смеси изопропанола и метанола, получая -амино-6,7-ДИметокси-2(-)N-фенэтилкарбамоил(-пиперидино)-хйназолингидрохлорид (О ,81 г), т.пл. 284-285 С.
Элементный анализ.
Найдено..С 61,0; Н 6,5; N И,5.
ЛЛЛОзНС
. Вычислено, %: С 61,1; Н б,
N 1i,8.
Примеры 2-25 Следующие соединения были получены аналогично примеру 1, исходя из соответствующего карбоксисодержащего хиназолина,
N,N-карбонилдиимидазола и соответствующего амина формулы .
В примерах 20-22, 25, 27-30, tOk3 неочищенный продукт очищался с помощью хроматографии на двуокиси кремния при элюировании смесью хлороформа и метанола. Данные по указанным примерам представлены в таблице..
/ч
5
6
8
953982 продолжение таблицы |-Амино-2-(4-к,арбоксипиперидино) -6,7-Диметоксихииазолин(2,3), 1,А г дициклогексилкарбодиимида (ДССД) и 0,8 г N-оксисукцинимида (NHS) перемешивают вместе в сухом диметилфо мамиде (ДМФ) в течение 2 ч при 60 С. Аллиламин (0, г) затем добав ляют к полученной суспензии нагре при 60°С еще в тевание продолжают чение 6 ч. Затем к охлажденной смеси добавляют 5 н. соляную кислоту (50 мл) с последую1чим добавлением хлороформа (50 мл). Смесь встряхивают и разделяют. Водную фазу подще лачивают до рН 12 с помощью 5 н. раствора гидроокиси натрия и экстра гируют хлороформом (2x50 мл). Хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме с получением желтой смолы (1, г), которую помещают в минимальное количество изопропанола и обрабатывают хлористоводородным газом до небольшого избытка. Перекристаллизаци продукта из смеси этилацетана и мет нола дает чистый -aминo-2-()N-aл лилкарбамоил(-пиперидино)-б,7 диметоксихиназолИИгидрохлорид-полугидра .(0,6 г), т.пл. 277С. Элементный анализ. 6,6; N 16, Найдено, С 5,6; Н СиН,,МлОо.НС1 -1/2Н20 - .: С 5,6; Н 6,6; Вычислено, 16,8. Примеры 27-37. Следующие соединения были получены аналогично предыдущему примеру, исходя из с ответствующего карбоксисодержащего пиперидинхиназолина, N-оксисукцинимида, дициклогексилкарбодиимида и соответствующего амина формулы RfRjrNH. Пример38. Получение моногидрата 4-амино-6,7-диметокси-2- (2-метил-2-оксипропил)-карбамоил (-пиперидино)-хиназолингидрохлорида 4-Амино-б, 7-Диметокси-2-()М-(2 -мётилаллил)-карбамоил(-пиперидино) -хиназолин (2,0 г) растворяют в 50 ;-ной водной серной кислоте (100 и раствору дают стоять при температуре окружающей среды в течение ч. Смесь затем охлаждают ледяN V-.CONH ной водой и подщелачивают до рН 8,0 добавлением концентрированного (плотность 0,880) аммиака, после чего ее упаривают досуха. Остаток.суспендируют в горячем этаноле (200 мл), фильтруют для удаления неорганических сГолей, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением белого т вердого вещества (1,6 г). Твердое вещество растворяют в метаноле () и обрабатывают небольшим избытком эфирной соляной кислоты. Перекристаллизация полученного твердого вещества из смеси-этилацетата и метанола дает моногидрат -амино-б ,7 -димeтoкcи-2-(Ц-)N-(2-мeтил-2-oкcиэтилпpoпил)-кapбaмoил (-пиперидине) -хиназолингидрохлорида (0,6 г), т.пл. 232- 0с. Элементный анализ. Найдено, I: С 52-,; Н 6,8; N 15,1. С2оНм 504НС1Вычислено, % С 52,5; Н 7,0; 15,3. Пример 39. Получение гидрохлорида 4-амино-2-(-)М-н-бутилка рбамоилметил(-пи перидино)-6,7 диметоксихиназолина. 4-Амино-2- С -карбоксиметилпиперидино)-6,7-диметоксихиназолин (3,0 г) М,Ы-дициклогексилкарбодиимид 1,83г и N-оксисукцинимид (1,0 г) в сухом ДМФ (50 мл) перемешивают при в течение 2 ч. Затем добавляют н-бутиламин (10 мл) и раствор перемешивают при в течение 4 ч. Охлажденный раствор фильтруют, фильтрат обрабатывают раствором соляной кислоты (5 н., 50 мл)и экстрагируют хлороформом (350 мл). Хлороформный экстракт сушат сульфатом натрия, и растворитель упаривают в вакууме, получая масло, которое помещают в соляную кислоту (10 мл, 2 н.) и встряхивают с этилацетатом. Водную фазу отделяют, доводят до рН 11 . раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом ( мл). Хлороформный экстракт сушат и растворитель упаривают в вакууме. Остаток обр абатываютдиокса ном, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Продукт хроматографируют на кремнеземе (100 г), элюируя хлороформом с последующим элюированием г.месью хлороформа и метанола. (30:1) Фракции, содержащие продукт, собирают, концентрируют и остаток в хлороформе превра111ают в соль соляной кислоты с помощью обработки эфи ным раствором хлористого водорода. Перекристаллизация из смеси метанола и диоксана дает полугидрат гцд рохлорида -амино-2-(4-)М-н-бутилкарбамоилметил(-пиперидино)-6,7-диметоксихиназолина (0,25 г), т.пл.23 239°С. Элементный анализ. Найдено, %; С 5б,5; Н 7,3; N 15, НС1- 1/2 HgO Вычислено, %: С 5б,4; Н 1,k; N 15,7. Пример 0. Получение гидрохлорида 4-амино-6,7-диметокси-2-(N-(2,2-диметилпропил)-карбамоилметил(-пиперидино)-хиназолина. -/ -Амино-2-(4-)карбоксиметил -пиперидино)-6,7диметоксихиназолин (3,0 г), N,N-диниклогексилкарбо-. диимид (1,83 г) и N-оксисукцинимид (1,04 г) в сухом диметилформамиде перемешивают при 70°С в течение 2,5 ч„ Затем добавляют 2,2-диметилпропиламин (0,78 г) и смесь перемешивают в течение 4 ч при 50°С. Охлажденный раствор фильтруют и филь трат концентрируют в вакууме. Остаток помещают в хлороформ (50 мл), экстрагируют раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат сул фатом натрия, и растворитель упа,ривают в вакууме. Остаток хроматографируют на кремнеземе (120 г) и элюируют хлороформом, а потом смесью хлороформа и метанола 20:1. Фра ции, содержащие продукт, объединяют концентрируют и остаток в хлороформе превращают в гидрохлоридную соль с помощью обработки эфирным раствор хлористого водорода. Перекристаллизация твердого вещества из смеси метанола и диоксана с последующей перекристаллизацией смесью метанола и ацетонитрипа дает |-амино-6,7 Диметокси-2-(4-)М-(2,2-диметилпропил) -карбамоилметил-(пиперидино)-хиназолин, полугидрат гидрохлорида (0,45 г), т.пл. 228-231 0. Элементный анализ Найдено, %: С 57,3; Н 7,8; N 15,3 C2jHj,NfO. НС1 -1/2 Н2.0 Вычислено, %: С 57,3; Н 7,7; N 15.2. П р и м е р 41, Получение гидрохлорида 4-амино-6,7-Диметокси-2-(4-) N-н-пропилкарбамоил(-пиперидино)-хиназолина. Продукт получают аналогично предыдущему примеру из 4-амино-2-(4-карбоксипиперидино)-6,7-Диметоксихиназолина и Н-пропиламина, но без хроматографической очистки. Полу гидрат гидрохлорида перекристаллизуют из смеси метанола и изопропанола, а затем из этанола Он имеет т.пл. 2бЗ264 С. Элементный анализ.« Найдено, :..С 54,4; Н 6,6; N 16,8, CigH j NjO -HCr- 1/2 HgO Вычислено, %:.С 54,5; Н 7,0; N 16,7. Некоторые исходные материалы, используемые в предыдущих примерах получают следующим образом. Приготовление А. Получение моногидрата 4-амино-2- -(4-карбоксипиперидино)-6,7-димет- оксихиназолина. Указанное соединение приготавливалось аналогично примеру 1,, исхо- . дя из 4-амино-2-хлор-6,7 диметоксихиназолина и 4-карбоксипип.еридина, и имело ТоПл. . Элементный анализ. Найдено, %; С 5,9; Н 6,0; N 16,1. Вычислено, %: С 54,8; Н 6,4; N 16,0, Приготовление В, Получение 4-амино-2-(4-карбоксиметилпиперидино)-6,7-диметоксихиназолинхлоргидрата, 4-Амино-2-хлор-6,7-Диметоксихиназолин(17,3 г), хлоргидрат пиперидин-4-уксусной кислоты (12,0 г) и триэтиламин (20 мл) в н-бутаноле (500 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 Чр Смесь затем охлаждают до и отделенный продукт собирают Твердое вещество смешивают с ацетоном (100 мл), фильтруют перемешивают с хлороформом (100 мл), фильтруют и промывают простым эфиром, получая хлоргидрат 4-амино-2-(4-карбоксиметилпиперидино)-6,7-диметоксихиназолина (19,0 г). Пробу перекристаллизовывают из уксусной кислоты, она имеет т,пл, 250252.С. Элементный анализ Найдено, %: С 53,1; Н 6,; N И, Вычислено, %: С 53,3; Н 6,1; N 1i.6, Приготовление С. Получение хлоргидрата 4-амино-2- (-{2-карбоксиэтил(-пиперидино)-6, 7 диметоксихиназолина. |-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (2 г) и хлоргидрат 3(пи перидинил)-пропионовой кислоты (20 г в н-бутаноле (1000 мл) перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Горячую суспе зию фильтруют и нерастворимое вещество отделяют. Фильтрат охлаждают в смеси льда с водой, осажденное твердое вещество собирают и фильтра упаривают в вакууме. Получающееся в .результате твердое вещество и осажденное твердое вещество объединяют и кристаллизуют из изопропанола, по лучая хлоргидрат 4-амино-2-(4-(2-/н бyтoкcикapбoнил/-этил)-пипepидинo)-6,7-Диметоксихиназолина (27,0 г) с т.пл. 250-252°С. Элементный анализ. Найдено, %: С 58,0; Н 7,3; N 12, CjjHjjN O -НС1 Вычислено, %: С 58,3; Н 7,3; N 12,-4. Данный н-бутиловый сложный эфир (20 г) в растворе метанола (50 мл) и гидроокиси натрия (50 мл, 5 н.) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический раство ритель упаривают, водный остаток по кисляют 2 н„ соляной кислотой и охлаждают. Осажденное твердое вещество собирают, сушат, перемешивают с эфиром и фильтруют, получая гидрохлорид 4-амино-2- ((2-карбоксиэтил)-пиперидино)-6,7-диметоксихиназолина (17,9 г). Образец вещества перекристаллизовывают из воды с последующей перекристаллизацией из ДМФ. Он имеет т.пл. 238-2 I C. Элементный анализ. Найдено, %: С 5,2; Н 6,3; N 14, НС1 Вычислено, %: С 5,5; Н 6,4; N 1.4,1. Приготовление D. АО Получение этилового эфира 2-(1-ацетилпиперидин-4-окси)-фенилуксусной кислоты. М-ацетил-4-оксипиперидин (27,5 г в сухом ДМФ (too мл) добавляют меденно к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (25 г, дисперсия в минеральном масле) в ДМФ (150 мл) и диметоксиэтане (10 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем медленно при охлаждении смесью льда с водой добавляют 2-бромфенилуксусную кислоту (45 г) в ДМФ (250мл Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч затем добавляют изопропанол, и растворитель упаривают в вакууме. Остаток помещают в воду, подкисляют до рН 1,2 н. соляной кислотой и экстрагируют 4 раза хлороформом (300 мл). Объединенные хлороформные экстракты.промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Остаток в безводном этаноле (450 мл)с концентрированной серной кислотой (9 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Охлажденный раствор осторожно нейтрализуют водным раствором карбоната натрия и органический раствотель упаривают в вакууме. Водный остаток доводят до рН 10 раствором, карбоната натрия .и экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме Перегонка остатка дает этиловый эфир 2-(1-ацетилпиперидин-4-окси)-фенилуксусной кислоты (37,2 г), т.кип. 190194°С (Oj8 мм рт.ст.). Элементный анализ. Найдено, : С 66,4; Н 7,8; N 4,5. CiyHj NO Вычислено, %: С 66,9; Н 7,6; N 4,6. В. Получение гидрохлорида 2-(пиперидин-4-окси)-фенилуксусной кислоты. Этил-2-( 1-ацетилпиперидин-4-окси)- -фенилацетат (10,0 г) в метаноле (50 мл) и растворе гидроокиси натрия (30 мл, 5 н.) нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Органический растворитель упаривают в вакууме, водный остаток подкисляют до рН 2 раствором соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, обрабатывают толуолом и опять упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают изопропанолом (50 мл), фильтруют и твердое вещество промывают изопропанолом. Фильтрат и промывные воды объединяют и
растворитель упаривают в вакууме. Остаток растирают с ацетоном, более твердое вещество собирают и кристаллизуют из изопропанола, получая хлоргидрат 2-(пиперидин-4-окси)-фенилуксусной кислоты, т.пл. 180-182 (5,05 г).
Элементный анализ.
Найдено, I: С 57,4; Н 6,8; N 5,5
Вычислено, %: С 57,5; Н 6,7; N. 5,2.
С. Приготовление 4-амино-2-(1-карбокси-1-фенилметокси)-пиперидино)-6,7-Диметоксихиназолина.
4-Амино-2-хлор-6,7Диметоксихиназолин (4,8 г), хлоргидрат 2-(п.иперидин-4-окси)-фенилуксусной кислоты (4,9 г) и триэтиламин (5 мл) в н-бутаноле (100 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Смесь охлаждают и выпавшее в осадок твердое вещество собирают и промывают эфиром. Пробу твердого вещества (0,7 г) перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Полученное в результате твердое вещество промывают эфиром, получая 4-амино-2 -(4-карбокси-1-фенилметокси)-пипepидинo)-6.7-l дим токсихиназолинацетат (0,5б г), т„пл. 271-274°С.
Элементный анализ.
Найдено, : С 60,0; Н 6,0; N 11,
C2.jHj(,N405-CHoC02H
Вычислено, I: С 60,2; Н 6,1; N 11,2,
Оставшийся продукт смешивают с горячим изопропанолом, фильтруют, твердое вещество промывают изопропанолом и простым эфиром, получая 4-амино-2-(4-(1-карбокси-1-фенилметокси) -пиперидино) -6 ,7-диметоксихиназолин (6,46 г).
Приготовление Е,
Получение моно-М-(метансульфонил)-этилендиамина,
Метансульфонилхлорид (16,8 г) в сухом хлороформе (25 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору MOHO-N-ацетилэтилендИамина (15 г и триэтиламина (15 мл) в сухом хлороформе (25 мл) при о-Со Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Реакционную смесь затем экстрагируют эфиром (350 мл), объединенные водные фракции встряхивают вместе с хлороформом и разделяют. Водная фрация упаривается в вакууме, а остаток в метаноле (100 мл)и концентрированной соляной кислоте нагревают при температуре дефлегмации в течение 12 ч. Растворитель затем упаривается в вакууме и остаток обрабатывается метанолом при нагревании с обратным холодильником. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают и удаляют. Фильтрат упаривают
в вакууме и остаток обрабатывают хлороформом при нагревании с обратным холодильником. Растворитель декантируют ,оставляя монометансульфонилэтилендиаминхлоргидрат в виде полутвердого вещества, содержащего также хлоргидрат триэтиламина Продукт используют при приготовлении продукта примера 18 без дальнейшей очистки,
Амины, используемые в примерах
(кроме амина, используемого в примере 18, приготовление которого описано), являются известными соединениями
Формула изобретения
, Способ получения производных 4-амино-2-пиперидинхИназолина общей формулы 1:
CHjQ
СН/)
NW,
где X -представляет собой группу (CH2)fn - или - О - CHCONR R.,,
фенил где m - О,1 или 2,
водород или -низший алкил, низший алкил, фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы и галогена, Сз-С- -циклоалкил, низший алкил, замещенный фенилом, причем указанная фенильная группа необязательно замещается одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси и галогена, С -Су-циклоалкилом, галогеном, гидроксилом, низшим алкокси, низшим алкеНИЛОМ, низшим алкинилом, низшим алкоксикарбонилом, фенокси, возможно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила,
низшего алкокси и галогена или группы формулы NRjRij,. где Rj и R4 представляет собой водород, низший алкил, низший алканоил или низший алкилсульфонил, при условии, что любой из атОмов кислорода, азота или галопена в Rj отделен по крайней мере двумя .атомами углерода.от атома азота, к которому присоединен Rj, или RJ 2 взятые вместе с атомами азота, к
которому они присоединены, образуют морфолиногруппу, необязательно за ещеиную одной или двумя низшими алкильными группами, или 1,2,3, тeтpaгидpoизoxинoлильнyю группу, необязательно замещенную в части бензольного кольца одной или двумя низшими алкоксигруппами, или их солей,заключающийся в том, что амин формулы И
R.RaNH,
где RI и R имеют указанные значения.
подвергают взаимодействию с соединением ,общей формулы ,1Уг
СН, } CHjOUi - N
I
гоенил
т.
где t - (CHjJmCOOH или обнСООН, или с его функциональным производным, таким как хлорангидрид, бромангидрид кислоты, сложный эфир-, смешанный ангидрид или имидазолид, где m имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, ив случае, если Rj Iявляется, низшим алкилом, замещенным низшим алкенилом, проводят гидратацию и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Источники инфopмaциvt, принятые во внимание при экспертизе 1, Бюлер К,, Пирсон Д. Органи- ческие синтезы. М,, Мир, 1973, W. 2, с. 384-388. .
