где R и W имеют указанные значения
с последуюп им выделением нелепого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
1170970
2. Способ получения производных пиридазина общей формулы
OCH2CHCH2NHCH2CH2NH
он
W
де R, водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, низмий алкил, низший алкенил, низший апкоксиалкил, низший апкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенгш, низший алкоксил, низшая оксиалкилОКСИ-, низшая алкоксиалкилОКСИ-, низшая алкенилокси-, низшая алкинилоксигруппа, циклоапкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил, низпмй алкоксил, низший алканоил, низшая ациламино- или группа NH-CORj., где Ry - морфоли1ГИЛ, пиперидинил, пирролидинил или незамещенная или за- . мещенная уреидо-группа;
R - водород, галоген, гидроксия, нитрогруппа, низший алкил или низшая алкоксилгруппа или низший алкенил; К, - водород или низший апкил
или низший алкоксил; R - водород или низший алкил; .
W - водород, хлор или бром их кислотно-аддитивных солей, личающийся тем, что инение общей формулы IV
О Wy-l -R,
где R и W имеют указанные значения;
Т - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V ,
,
он
где R, R и R. имеют указанные значения.
с последуюш 1М вьщелением целевого продукта, в виде основания или соли,
1
Изобретение относится к способу получения новых производных пиридазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в лечении сердечно-сосудистых-заболеваний.
Известна реакция алкилирования пиридазинилалкиламинов эпокси- или галогенпроизводными с образованием
производных ft -окси-ос-аминоапкилпроизводных пиридазиноЕ ClJ.
Цель изобретения - получение новых производных пиридазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения производных пиридазина общей формулы 1 OCH2CHCH2M где R - водород, галоген, гидрокси нитрогруапа, трифторметил, низший алкил, низший алке« НИЛ, низший алкоксиалкил, низший алкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкаНИЛ с 5-6 атомами углерода, фенил, низший ал koKCRH, низшая оксиалкилок СИ-, низшая алкоксиалкилок СИ-, низшая алкенилокси-, низшая алкинилоксигруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил низший алкоксил, низший алканоил, низшая ациламино- или груп па HN-CO-RJ., где Ry - морф линил, пиперидинил, пирролидинил или незамещенная . или замещенная уреидо-группа;водород, галоген, гидроксил нитрогруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или низший алкенил; RJ - водород, или низший алкил, или низший алкоксил; R - водород или низший алкил; W - водород, хлор или бром, или их кислотно-аддитивных солей. Первый вариант способа заключается в том, что соединение общей формулы И где R , R и Rj имеют указанные зна чения; ,-СН-СН, Z - группа . -СН-СН,-На1, « 6Н где Hal - галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1 ллг о Vr H2lSCH2CH2NH-4 | j , r,CH2NH где R и W имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого .продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соЛи. Другой вариант способа заключается в том, что соединение общей формулы IV ,, Т где R и W имеют указанные значения; Т - хлор или бром, подвергают . взаимодействию с соединением общей формулы V ч OCHjCHCHjNHCH CH NH где R, R, и R имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или соли. Реакцию соединений общих формул.П и Ш проводят обычно в растворителе или диспергаторе. Такими растворителями или диспергаторами являются, например, вода, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; кетоны, такие как ацетон,метилзтилкетон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол, хлористый метилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды, например диметилсульфоксид; третичные амиды кислоты, такие как диметилформамид и N-метилпирролидон. В качестве растворителей предпочитают, в частности, полярные растворители, например спирты. Пригодными спиртами являются, например, метаноп, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д. Реакцию проводят при температурах от до температуры дефлегмации применяемого растворителя или диспергатора. Реакция проходит часто при 60 - 100 С. Целесообразно примепять исходное соединение общей формулы в 10-кратном или еще более высоком молярном избытке. Молярное соотношение между соединениями общих формул П и Ш может составлять от 1: до 1:10 и, в случае необходимости, еще больше, Реакз ига можно осуществлят также в присутствии акцепторов кислоты, когда Z - группа -СН(ОН)-СНС1, таких как .поТаш, сода, три3TjmaMHH и т.д. Без акцептора кислоты обычно получают гидрогалогениды соединений общей формулы 1.
Для образования кислотно-аддитивных солей с соединениями общей формулы 1 пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами являются, например, хлористый водород, бромистый водород, О,5)нафталиндисульфоновая кислота, фосфорная, азотная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, муравьиная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая, фенилпропионовая, глюконовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная или адипиновая кислоты.
Предпочитают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Их можно получить тем же способом путем соединения компонентов, в подходящем разбавителе или диспергаторе I
Соединения общей формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обладают, в частности, ярко выраженным -адренолитическим и кардиоизбирательным действием, т.е. соединения обладают более высокой степенью специфичности при блокировании кардиапьных р-рецепторов, чем при блокировании периферических /з-рецепторов, например -рецепторов в бронхиальных мышцах. Кро:е того, они имеют отчасти сильное с -литическое, антиаритмическое и понижающее кровяное давление действие. Поэтому они пригодны для лечения рши предупреждения расстройств и болезней сердца, таких как стенокардия и аритмия, а также для лечения гипертензии без влияния на легкие.
Соединения общей формулы 1 по своему фармакологическому действию заметно превосходят известные соединения со сходной структурой.
Приме р1. 4,9г N-C3-(0-xnopфенокси) -2-оксипрошш этилендиамина растворяют в 50 мл этанола. Прибавляют раствор 3,3 г 4,5-дихлорпири10 дазинона-3 в 50 мл этанола, затем смесь кипятят 12 ч. Раствор концентрируют в вакууме, остаток диспергируют в небольшом количестве этилацетата, отделяют деканта1Ц1ей от этил15 ацетата и полученньй остаток перекристаллизовьгеают из. этанола.
Получают N- 3-(Р-хлорфенокси)-2оксипропил -N -(4-х,пор-3-океопиридазил-5)этилендиамингидрохлорид, 20 выход 78% от теор., т.пл. 2}9°С. C,jH ...O, Вычислено, Z: С 44,0; Н 4,6j
Ci 26,0; N 13,7; 011,7. Найдено, %: С 44,4; Н 4,8;
С1 27,7; N 13,5; О 12,2.
Используемый в качестве исходного продукта (о-хлорфенокси)-2-окси0 пропил атилендиамин можно получить следующим образом: 120 г этилендиамина растворяют в 150 МП этанола, к этому раствору прибавляют раствор 20 г хлорфенилглицидового эфира в40 мп 5 этанола и кипятят смесь 20 ч. Затем в вакууме отгоняют избыточный этилендиамин и этанол, а остаток перегоняют в вакууме . Получают N-D(о-хлорфенокси)-2-оксипропил этилен0 диамин в виде масла, перегоняемого
при 190С/0,4 мм. Используемый в ка- . честве исходногопродукта 4,5-дихлор-пиридазинон-3 можно получить по известному методу, реакцией муко- ; 5 хлорной кислоты с гидразином. П р и м е р 2. 5,1 г (о-этоксифенокси)-2-оксипропил зтилендиамина растворяют в 50 мп толуола и прибавляют 3 г поташа. Затем 0 при перемешивании при комнатной
температуре прибавляют раствор 3,6 г 2-метил-4,5-дихлорш1ридазинона-3 в 50 мл толуола и смесь кипятят 17 ч при перемешивании. Затем смеси дают 5 остыть до комнатной температуры, отфильтровывают ее от неорганического остатка и концентрируют фильтрат в вакууме. Оставшееся масло, которое быстро затвердевает, перекристаллизовьшают из этилацетата. Получают К-СЗ-(о-этоксифенокси)-2-оксипропш1 N-(2-метил-3-оксо-4-хлорпиридазил-5 этилендиамин. Выход 8А% от теор., т.пл. 120С. C,,H,5C1N,0 Вьмислено,%: С 54,5; Н 6,3; Ci 9,0; N 14,1; О 16,1. Найдено, %: С 54,7; Н 6,3; С1 9,1; N 13,8; О 16,4. Исходные, продукты можно получить по аналогии с примером 1. П р и м е р 3. Смесь 3,8 г 2 , 4 б -триметилфенилглицидового эфира и 7 г Ы-бензил-Ь -(2-бутил-3-оксо-4хпорпиридазил-5)этилендиамина кипятят в 80 МП этанола 1 ч, затем раствор охлаждают и концентрируют в ваку уме. Остаток без очистки растворяют в 120 МП диоксана и затем гидрируютводородом в присутствии палладия на угле при комнатной температуре. Зате льтруют жидкость от катализатора, концентрируют фильтрат в вакууме и. перекристаллизовывают остаток из эта нола, получают (2 , 4, б -триметилфенокси)-2-оксипропил -Ы-(2-бутил-3-оксо-4-хпорпиридазил-5)этилендиамин. Выход 68% от теор., т.пл. . CjjHjjCIN O, Вычислено,%: С 60,5; С1 8,1; С 60,2; Н 7,4; Найдено, 7,: С1 8,3; N 12,7; О 11,3. 4. 5,85 г N-C3-(nПримерпентилоксифенокси)-2-оксипропилЗ этилендиамина и 5,0 г 4,5-дибромпиридазинона-3 кипятят в 60 мл этан ла . Затем полученный раствор фильтруют и концентрируют, получа вязкое масло. Маслянистый остаток перемешивают с 100 мл воды и 5-10 м этилацетата и с помощью водного 2н. содового раствора доводят до рН 9,0 Этот раствор перемешивают до тех пор пока масло полнортью не закристалли зуется, и полученньй твердый продук отфильтровывают (5,4 г, т.е. 58% от теор.). Полученное вещество пербкрис таллизовывают из этанола. Получают 4,2 г Н-ХЗ-(п-пентилоксифенокси)-2оксипропил J-N - (З-окси-4-бромпиридазил-5)этилендиамина, т.п. 173-175 0. С 31,14; Н 6,2; Вычислено,%: N 11,9; О 13,6; Вг 17,0. Найдено, %: С 51,0, Н 6,3; N 11,5; О 13,9; Бг 16,8. Пример 5. 4,13 г N-(3-фeнoкси-2-оксипропил)этилендиамина и 5,0 г 4,5 дибромпиразинона-3 кипятят в 80 мл безводного этанола 30 ч. Полученный раствор фильтруют и фильтрат упаривают. Остается полутвердый продукт, который перемешивают с. 100 мл воды и 10 мл этилацетата. Смесь доводят прибавлением водного 2н.содового раствора до рН 9,0, причем продукт реакции постепенно затвердевает. 3toT продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают N-(3-фeнoкcи-2-oкcипpoпил)-N -(3-оксо-4-бромпиридазил-5)-этилендиамин, т.пл. 165С, выход 3,9 г (52% от теор.). C..O, С 47,0; Н 5,0; Вычислено, %: N 14,6; О 12,5; Вг 20,9. Найдено,%: С 46,8; Н 4,7; N 14,6; О 12,9; Вг 20,8. Примерб. 2г Ы-(4-хлор-3оксопиридазил-5)этилендиамина и 1,95 г о-хлорфенилглицидилового эфира в 20 мп безводного этанола перемешивают сначала 24 ч при комнатной температуре, затем 40 ч при кипячении с обратным холодильником.. Затем смесь охлаждают и вьщелившийся осадок отфильтровьшают. Полученный продукт перекристаллизовьтают из этанола. Получают 3,1 г (78,3% от теор.) (о-хлорфенокси)-2-оксипропил N-(4-хлор-3-оксопиридазил-5)этилендиамина, т.пл. 170-172°С. С ,jH ,вС1, N,03 Вычислено, %: С 48,24; Н 4,86; С1 19,02; N 15,01; О 12,86. Найдено, %: С 48,3; Н 4,8; С1 19,2; N 15,5; О 12,6. Использованный К- 4-хлор-3-оксоирпдазил-5 этилендиамин получают ледующим образом.
К раствору 400 г этилендиамина в 100 МП абсолютного этанола прибавляют 11 г 4,5-дихлорпиридазинона-З и смесь выдерживают в автоклаве 12 ч при . После охлаждения полученный раствор упаривают досуха и остаток перекристаллдзовывают из этанола /воды. Выход 9 г (71,6% от теор.).
Используемый в качестве исходного продукта N-бeнзил-N -(2-бутил-З-оксо 4-хлорпиридазил-5)этилендиамин можно получить по аналогии с примером 2, подвергая 2-бутил-4,5-дихлорпиридазинон-3 реакции с бензилэтилендиамином в присутствии 1 моля поташа в кипящем толуоле.
П р и м е р 7. 4,4 7 4-н-бутоксифенилглицидного эфира и 5,6 г N-(3oкco-4-бpoмпиpидaзил-5)этилeндиaминa кипятят 1 ч с обратным холодильником в 80 МП этанола. Реакционную смесь, затем охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор получают гидрохлорид. Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из-этанола. Выход 7,0 (71% от теор.) (4бутоксифенокси)-2-оксипропилJN -(3-оксо-4-бромпиридазил-5)этилендиамингидрохлорида, т.пл. 221 С.
Вычислено,%: С 46,4; Н 5,74;
N 11,4; О 13,02; Общее количество галида 23,5.
Найдено, %: С 46,5; Н 5,70; N 11,5; О 12,2; Общее количество гало ида 23,4.
Примере. 4,3 г 1-(2,4-диметилфенокси)-3-хлорпропан-2-ола, 5,9 г Ы-(2-метил-3-оксо-4-бромпиридаЗИЛ-.5)этилендиамина и 2,1 г поташа в 100 МП этанола перемешивают 2 ч при 35-40 0, затем кипятят 1 ч с обратнь1м холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают в горячем виде затем ее охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный осадок растворяют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде .гидрохлорида Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид растирают в ступе с 25 мл раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровьшают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, остаток с фильтра сушат, получа ют 5,3 г (57% от теор.) (2,4диметилфенокси)-2-оксипропил -N -(2метил-3-оксо-4-бромпиридазил-5)эти лендиамина, т.пл. .
.-
Вычислено,%: С 50,8; Н 5,9;
N 13,2; О 11,3; Вг 18,8.
Найдено, %: С 51,ОН 6,0;
N 13,0; О 11,1; Вг 18,5.
Пример 9. 4,6 г 4-хлор-2этоксифенилглицидного эфира и 3,7 г N-(З-оксопиридазил-5)этилендиамина кипятят 1 ч с обратным холодильником в 80 МП этанола. Затем реакционную смесь охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный, остаток растворяют в 100 МП этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенньй этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают з виде гидрохлорида Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученньй гидрохлорид растирают в ступе с 25 MJI раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровьгоают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, остаток на фильтре сушат. Получают 4,8 г (65% от теор.) (4- . хлор-2-этоксифенокси)-2-оксипропил N-(З-оксопиридазил-5)-этилендиамина т.пл. 168С.
Вычислено, %: С 55,63; Н 6,32; N 15,27; О 13,09; С1 9,68. С 55,7; Н 6,4; Найдено, % N 15,2; О 13,0;С1 9,5. р 10. 4,9 г Ы-ГЗ-((Примехлорфенокси)-2-оксипропил}этилендиj амина растворяют в 50 мл этанола. Затем добавляют раствор 2,9 г 2-ме тил-5-хлор-пиридазинона-З в 50 мл этанола и кипятят смесь 12 ч с обратным холодильником. Затем смесь концентрируют в вакууме, остаток ди пергируют с небольшим количеством этилацетата, отфильтровьгоают от этил ацетата, остаток на фильтре дополни тельно промывают небольшим количест вом свежего этилацетата. Кристаллический продукт дважды перекристапли зовывают из этанола, получая 5,7 N- 3-(о-хлорфенокси)-2-оксипропил М-{2-метил-3-оксопиридазил-5)этиле диамингидрохлорида, т.пл. 200-205 С (с разл.). С,, С 49,3; Ff 5,70; Вычислено, %: С1 18,2; N 14,4; О 12,3. Найдено, %: С 49,5; Н 5,5; С1 18,5; N 14,0; О 12,1. Используемый в качестве исходног продукта 2-метил-5-хлорпиридазинонможно получить путем декарбоксилирования 2-метил-5-хлорпиридазин-3он-6-карбоновой кислоты или же путем взаимодействия 2-метил-5-метоксипиридаэинона-3 с фосфороксихлоридом Пример 11. г фенилглицид ного эфира и 3,7 г М-(Ч-пн-гпштрипя-; зил-5)этилендиамина кипятят Г ч с обратным холодильником в 80 мл эта нола. Реакционную смесь затем охлаждают и растворитель упаривают в ваку уме. Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осажда;ют в виде гидрохлорида. Полученнвш осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовыпают из этанола. Получеиньй гидрохлорид растирают в ступе с 25 мп2н. раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной „температуре . Затем взвесь отфильтровывают, промывают дистиллиро7012ванной водой до нейтральной реакции, остаток с фильтра сушат. Получают 3,7 г (61% от теор.) N-(3-фeнoкcи-2оксипропил)-(3-оксопиридазил-5)этилендиамина, т.пл. 151-153 , С75 : С 59,2; Н 6,6; Вычислено, N 18,4; О 15,8. С 59,5; Н 6,7; Найдено, %: N 18,1; О 15,5. Используемый в этом примере N-(3оксопиридазил-5)этилендиамин можно получить следующим образом. 15 г Ы-(3-оксо-4-хлорпиридазш1-5) этилендиамина растворяют в 40 мл метанола, затем добавляют 1,5 г палладия на угле (10%) и при комнатной температуре гидрируют при атмосфер-, ном давлении. После прекращения поглощения водорода добавляют столько теплой воды, чтобы реакционный продукт растворился полностью; затем реакционную массу отфильтровывают от катализатора, прозрачный фильтрат концентрируют. Полученный твердый продукт затем снова отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола/воды (50:50). ВЫход 11,4 г. (75% от теор.) К-(3-оксо-4-хлорпиридазил-5)-этилендиамингидрохлорида, т.пл. 335°С. Свободное основание можно получить из этого продукта путем обработки разбавленным раствором соды при комнатной температуре. П р и м е р 12. 4,9 г (oхлорфёнокси)-2-оксипрош-1л}этилендиамина растворяют в 50 мп этанола, добавляют раствор 3,5 г 5-бромпиридазинона-3 в 50 мл этанола и затем смесь кипятят 12 ч с обратным холодильником. После этого смесь концентрируют в вакууме, остаток диспергируют небольшим количеством этилацетата, отфильтровывают от последнего, остаток на фильтре дополнительно промывают свежим этилацетатом. Кристаллический продукт растирают в ступе с 25 мл 2 н. раствора соды и 1 ч диспергируют при комнатной температуре. Взвесь перемешивают вместе с 50 мл этилацетата 10 мин в скоростном смесителе, -дают осесть взвеси, а органическую фазу отделяют. Полученньв этилацетатный раствор дважды промывают дистиллированной водой и сушат безводным сульфатом магния. Путем добавления по каплям
13
спиртового раствора хлористого водорода в высушенньв1 этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде гидрохлорида. Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовыпают из этанола, получая 5,3 г (o-хлорфенокси)-2-оксипропил J-N-(3-оксопиридазил-5) этилендиамингидрох-порида, , т.пл, 219°С. С.гН, CbN,0
1f
С 48,00; Н 5,4; Вычислено,
С1 18,9; N 14,9;
О 12,8.
С -48,3; Н 5,6;
Найдено, % С1 18,5; N 14,5; О 12,5.
С1
( ОН
014
Выход 70% от теор. 5-Бром-пиридазинон-З получают путем взаимодействия метилового эфира /3 -бром-/3-формилакриловой кислоты с гидразингидратом.
Аналогично получают, соединения, представленные в табл. 1.
Превосходство предлагаемых соединений над известным соединением того же действия и сходной химической - структуры - метопрололом - подтверждается следующими сравнительными
данн111ми.
Структура сравниваемых соединений. Предлагаемое соединение:
НзС-0-СН2-СН2
0-СН2СНСН21ЯСН(СНз)2 IН
он Действие соединений на кровообращение находящейся под наркозом собак Блокирование -рецепторов. У собаки, находящейся под пентобарбитальным наркозом, предлагаемое соединение тормозит обусловленное из преналином увеличение силы и частоты сокращений сердца при , 0,003 мг/к внутривенно, в то время как аналогич ное значение для метопролола составляет 0,14 мг/кг. Таким образом, предлагаемое соеди нение оказывает влияние на сердце примерно в 40 раз более активно, чем метопролол, и в 11 раз более активно, чем пропранолол. Сравнение тормозящего действия на кардиальные /з-рецепторы и на /Ь-рецепторы сосудов ЭДу (сердце)/ (сосуд), которое считается критерием кардиоизбирательности, показало соотношение 1:76 для предлагаемого соединения и 1:18 для метопролола. Таким образом, кардиоизби рательное действие предлагаемого соединения заметно вьше. Гемодинамика. Гемодинамический профиль действия предлагаемого соединения на собаку, находящуюся под -пентобарбитапьным наркозом, характеризуется заметным понижением кровяного давления (-35 мм рт.ст. при 0,05 мг/кг внутривенно, для метопролола - 5 мм рт.ст.), пресистолического давления в левом желудочке (LVEDP - 2 мм рт.ст., метопролол + 2 мм рт.ст.) и суммарного периферического сопротивления току крови (TPR - 1191 дин. сек. см , метопролол - 135 дин. сек. см) без одновременного уменьшения сократимости сердца, которое сильно выражено при действии метопролола, особенно при высоких дозах. Снижению сократимости и работоспособности сердца при применении предлагаемого соединения препятст- вует умеренная внутренняя симпатикомиметическая активность (ISA), которая примерно в 3 раза ниже, чем y пиндолола. Таким образом, предлагаемое соединение имеет более выгодный гемодинамическин профиль действия, чем метопррлол, так как оно, с одной стороны, путем снижения суммарного периферического сопротивления уменьшает нагрузку на сердце при изгнании а с другой стороны, уменьшает нагрузку на сердце при наполнении, не имея при этом отрицательного инотропного действия.. Действие на бодрствующую собаку с почечной гипертонией. Метопролол при дозе 3,0 мг/кг орально практически не ; n-c/fHgO Приведенные в табл. 2 значения внутренней симпатикомиметической активности (ISA) установлены относительно пиндолола, который рассматривается как эталон. Фармакологические данные показыва ют, что предлагаемые соединения по сравнению с известными отличаются особенно выгодным спектром действия. Кроме -блокирующего действия, повышелного по сравнению с известными со динениями по меньшей мере на 100%, главным преимуществом предлагаемых соединений является понижение кровяного давления, в частности весьма уравновешенная внутренняя симпатиком 11 вызывает ост- f5 соединения формулы ОСНхСН-СН НСН СН ЗнД х1 IN 0 рого понижения кровяного давления у бодрствующей собаки с почечной гипертонией (л кров. давл. сист. 6 мм рт. ст., 4 кров, давл. исхст3 мм рт. ст.), в то время как предлагаемое соединение уже при дозе 0,2 мг/кг орально понижает систолическое кровяное давление на 28 мм рт. ст. и диастолическое - на 15 мм рт. ст. В табл. 2 приведены данные, полученные при аналогичном испытании других предлагаемых соединений, а также известного и. похожего по структуре lj N-СНз метическая активность (ISA), которая препятствует уменьшению сократимости сердца, но не вызывает нежелательного увеличения частоты сердечных сокращений. Кроме того, улучшена совместимость предлагаемых соединений с тканями. Таким образом, например, при внутривенном применении в значительной мере исключаются местные раздражения. Предлагаемые соединения пригодны для лечения и профилактики инфаркта миокарда. Суточная доза для взрослых составляет 5-30 мг. Она может быть принята однократно или распределена на 2-3 приема. Соединение вводят орально или внутривенно. Таблица 1
/-OCH,CHCH,NHCHzCH2NH-C.i,
w
-N-R,
