Способ получения (арилалкил) алкановых кислот Советский патент 1981 года по МПК C07C323/52 A61K31/10 C07C41/01 C07C43/03 C07C319/14 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (АРИЛАЛКИЛ) АЛКАНОВЫХ

1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе (ариЛалкил) алкановых кислот общей формулы

АгС.Н2СНСОХ

(I) I

CPj R.,

где Z кислород или сера, алкил с 1- атомами углеро- Q Кл да, алкенил с 2-18 атомами углерода или фенил;

Аг незамещенный или замещенный атомом галоида, низшим алкилом, низшим алкилом, низшей щ алкокси-, фенокси-, фенилтиогруппой или алкилениминогруппой, содержащей от k до 7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил, тиенил, 20 фурил, нафтил, индолил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой пирропил;

X гидроксил или ОМ-группа, где М - катион металла,, незаме- «ц КИСЛОТ

щенная или замещенная одной или несколькими гидроксильными группами низшая алкоксигруппа, аминогруппа, алкиленаминогруппа, содержащая от k до 7 атомов углерода, незамещенный или замещенный низшей алкильной группой пиперазинил,

обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения тиоэфиров, заключающийся в том, -что меркаптид щелочного металла подвергают взаимодействию с органическим галогени-. дом П.

Цель изобретения - получение новых фармакологически активных (арилалкил) алкановых кислот общей формулы I, основанный на использовании известной реакции.

Поставленная цель достигается согласно способу получения (арилалкил) алкановых кислот общей формулы J, заключающийся в том, что соединение общей формулы ArOCF ,(11) где Z - кислород или сера; Аг - незамещенный или замещенный атом галоида, низшим алкилом, низшим алкоксифенокси,-фенилтиогруппой илк алкилениминогруппой , содерж щей k-7 атомов углерода,или морфолиногруппой фенил, тие нил, фурил, нафтил, индолил, незамещенный или замещ ный низшей алкильной группо пироллил, восстанавливают, и полученное соеди нение общей формулы АгСНСР , 2Н где Аг и Z - имеют указанные значения, переводят в соль щелочного металла и подвергают взаимодействию с соединением общей формулы й сисох , на2 где имеет вышеуказанные значения Hal - хлор, бром или йод, гидроксил или низшая алкоксигруппа, с последующим выделением целевого пр дукта или в случае необходимости пер водят последний в соединение общей формулы I, где X - имеет вышеуказан ные значения, отличные от Х. Соединения общей формулы I могут найти Применение в терапии в качест ве лекарств при липидных перегрузках простых и смешанных гипертриглицидемиях. Они также пригодны в качест медикаментов при клинических проявлениях атероматозной болезни, при недостаточности кровообращения, арте риальной гипертонии и артериопатии низший конечностей. Они также находят применение при лечении сосудистых поражений при ди абете с гиперлипидемией. Пример 1. Этиловый эфир dl-(2,2,2-тpифтop-1-фeнилэтoкcи)-мacл нoй кислоты. Стадия А. Растворяют в 200 мл этанола 5,75 натрия, в атмосфере инертного газа переливают в трехгорлую колбу, в которой содержится 44 г 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола, растворенного в 200 мл этанола, перемешивают в течение часа при комнатной температуре, Затем выпаривают растворитель в вакууме, удаляют сольватированный этанол отгонкой в вакууме при , получают сухой остаток алкоголята, весящий 51,2 г. Стадия В. В трехгорлую колбу загружают 10,3 г алкоголята, полученного на стадии А, и 50 мл .диметилформамида. Когда рмесь станет полностью гомогенной, по каплям прибавляют при охлаждении ледяной баней до раствор 9,4 г этилового эфира 2-бромасляной кислоты, перемешивают при температуре реакционной смеси не выШе 20°С в течение 4 ч. Выпаривают растворитель в вакууме и обрабатывают остаток смесью воды и эфира, отделяют эфирную фазу,, промывают .водой, сушат сульфатом магния, , фильтруют и выпаривают досуха, получают 11,1 г этилового эфира oL -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты, который очищают фракцион ной дистилляцией в вакууме, отбирают фракцию, выкипающую при 140-142с/ Выход 43,5% от теоретического. Пример2. 0 -(2,2,2-Трифтор-1-фенил-1-этокси)-масляная кислота. Растворяют 14,8 г этилового эфира о1 - (2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-мас- . ляной кислоты в 50 мл этанола и прибавляют 28 мл водного 2 н.раствора гидроокиси натрия. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выпаривают этанол. Водный остаток разбавляют водой, экстрагируют эфиром. Водные фазы подкисляют добавлением 6 н. соляной кислоты. Потом экстрагируют образовавшийся маслянистый продукт 100 мл эфира три раза. Собирают эфирные фазы, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают досуха получают 12,6 г d-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты, которую очищают фракционной дистилляцией в вакууме, выход 11,4 г чистой кислоты (85) кипящей при 122-125 С/ /0,01 мм. Полученный продукт представляет собой смесь 1:1 двух диастереоизомеров et и 15 . Пример 3. Этиловый эфир А -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-пропионовой кислоты. 5 Проводят аналогично примеру 1 (стадия Б), исходя из 10,3 г натриевого производного 2,2,2-трифтор-1/-фенилэтанола и 9 « г этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты. Получают 6,2 г этилового эфира d- -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-пропионовой кислоты. Выход составляет 3,5. Продукт кипит при С/20 мм. Пример i. 6t-oi-(2,2,2-Jp4фтор-1-фенилэтокси)-пропионовая кислота. Проводят аналогично примеру 2, исходя из 3,9 г этилового эфира oL -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-пропионовой кислоты. Получают соответст вующую кислоту с выходом ВЦ%. Продукт маслянистой конденсации плавится между 30 и 50°С. Пример S Проводят аналогич но примеру 1 и 2. Получают следующие кислоты,, исходя из соответствующих oLcLoL -трифторацетофенонов: ,2,2-трифтор-1-(п-хлорфенил -этокси -масляную кислоту. Т. кип. 1,2-11 3°С/0,02 мм рт.ст.; ct-l2 ,2 ,2-трифтор-1- ((-метилфенил -этокси1-масляную кислоту. Т. кип. 128-132 С/0,2 мм рт.ст. Этиловый эфир - т. кип. 78-82c/0,t мм; ,2,2-трифтор-1 - ( -метоксифенил)-этокси -масляную кислоту. Т. кип. 1ЛО-155С/0,0 мм рт.ст. Ее этиловый эфир кипит при 105-115 С/ /О,k мм рт.ст. npviMep 6.cL -(2,2 ,2-Трифтор -1-фенилэтокси)-бутирилгидроксамовая кислота (смесь диастереоизомеров). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и ловушкой с натриевой известью, вводят г солянокислого гидроксиламина и б5 мл этанола. Раст воряют продукт при кипячении с обрат ным холодильником. Дают остыть до ко натной температуры и прибавляют раст вор этилата натрия, полученного при действии 1,05 г натрия на 25 мл этанола. Потом полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин и разбавляют ее, добавляя 50 МП этанола. Отфильтровывают осадок хлористого натрия и промывают фильтр нескольким Миллилитрами этанола, которые прибавляют к фильтрату. Раствор гидроксиламина охлаждают до 0°С и добавляют в течение 10 мин к 8,7 г этилового эфира о1/-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты (смеси диастереоизомеров . Потом прибавляют еще раствор, полученный при действии 698 мг натрия на 20 мл этанола, все операции проводят при . Оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Затем выпаривают растворитель. Растворимый в воде остаток состоит из натриевой соли, гидроксамовой кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром, потом подкисляют до рН 1. Кислый раствор три раза экстрагируют эфиром, объединяют эфирные фазы, сушат сульфатом натрия, потом фильтруют и выпаривают досуха, получают кристаллический остаток гидроксамовой кислоты, которую очищают перекристаллизацией из п-пентана. «i- -(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)-бутирилгидроксамовая кислота плавится при 108с (размягчение). Пример 7. - о1-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)-бутирил -морфолин (смесь диастереоизомеров). Растворяют 6 г oL-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты (смесь диастереоизомеров} в tO мл изопропилового эфира и прибавляют Ц,6 г пятихлористого фосфора и 2 мл пиридина, смесь перемешивают Ц ч при комнатной температуре, потом 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем отгоняют избыток реагентов и растворители при пониженном давлении, получают t ,7 г остатка, представляющего собой хлорангидрид oL - (2 ,2 ,2-трифтор-1-фенилэтокси )-масляной кислоты. Экстрагируют этот остаток 20 мл , потом прибавляют раствор 2,95 г морфолина в 20 мл эфира. Перемешивают 3 ч. потом отфильтровывают осадок образовавшегося солянокислого морфолина. Фильтрат промывают несколькими миллилитрами эфира, которые затем присоединяют к фильтрату. Эфирные растворы промывают водой до нейтральной реакции промывных вод,сушат сульфатом магния,фильт-. руют и выпаривают досуха. Получают 3 ,6 г морфолина. Выход составляет б5. Продукт перекристаллизовывают из эфира, он плавится при 75°С (размягчение). Пример 8. 1- о1 - 2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)-бутирил -пиперидин. Проводят аналогично примеру 7, исходя из 3,5 г хлорангидрида о1 -(,2,2 ,2-трифтор-1-фенилэтокси}-масляной кислоты и 2,15 г пиперидина. Получают 3 г пиперидинового производного. Продукт маслянистой консистенции кристаллизуется при длительном стоянии.

1- о1-(2 ,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)-бутирилЗ-пиперидин (смесь диастереоизомеров) плавится при после перекристаллизации из эфира.

Пример 9. Этиловый эфир cL (2,2 ,2-трифтор-1-п-хлорфенилэтокси)-масляной кислоты ( d и {Ь диастереоизомеры).

Смесь диастероизомеров, полученную аналогично примеру 1, разделяют с помощью препаративной ГЖХ, используя прибор фрактовар Р фирмы Карло Эрба и коло.нку высотой 2 м из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1 см, заполненную абсорбентом Газхром Р( меш ), пропитанным трифторпропилметилсиликоном (QFL Доу Корнинг).

Вводят 20 мл раствора эфиров концентрацией 20% в хлористом метилене, температура колонки температура испарителя 210. Давление на входе равно О, бар. В сборнике фракций собирают два продукта - диастереоизомеры о1 и |Ъ . Каждый из диастереоизо меров омыляют по методике, описанной в примере 2.

Диастереоизомер |Ь при омылении дает ct -(2,2,2-тpифтop-1-n-xлopфeнилэтoкcи)-мacлянyю кислоту (диастереоизомер |Ь ) , плавящуюся при после перекристаллизации из эфира.

Диастереоизомер dL получают в аналогичных условиях. Его очищают с помощью жидкостной препаративной хроматографии на колонке Мерк, подготовленной к применению по типу С. Элюируют смесью хлороформ метанол.

Полученные фракции подвергают разделению ГЖХ после силилирования.

Пример 10. Этиловый эфир (з1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислот (диастереоизомеры oU и (Ь

Смесь диастереоизомеров oL и р) полученную в примере 1, можно раздеЛить с помощью препаративной хроматографии в паровой фазе на приборе фрактовар Р. Температура колонки , а испарителя - 200с.

Инжектированное количество составляет примерно 0 мг смеси диастереоизомеров в виде 20 -ного раствора в хлористом метилене.

В сборнике фракций получают два диастереоизомера, которые омыляют в Диастереоизомер и Диастереоизомер (Ь at-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты.

Диастереоизомер cL . , Исходя из 1, г этилового эфира (диастереоизомер cL ) получают 0,7 г oL -(2,2,2-тpифтop-1-фeнилэтqкcи)-мacлянoй кислоты (диастереоизомер cL), которую перекристаллизовывают из 7 мл петролейного эфира. Получают первую порцию, которую сушат в вакууме. Диастереоизомер d плавится при 75-77с.

Диастереоизомер |Ь .

Исходя из 0,5 г этилового эфира (диастереоизомер )Ь ) получают при омылении 0,5 г dL - (2 ,2 ,2-тpифJop-1-фeнилэтoкcи)-мacлянoй кислоты (диастереоизомер (Ь), которая плавится при 100°С после перекристаллизации из эфира.

Пример 11. oi. -(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)бутирамид (смесь диастереоизомеров) ..

Суспендируют 6, г хлорангидрида oL -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты, полученного аналогично примеру 7, в 50 мл концентрированного водного аммиака при перемешивании, поддерживая температуру ниже -10°С. Продолжают перемешивать в течение 2 ч, потом оставляют на ночь.

Отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой до исчезновения хлориjqoB, затем сушат до постоянного веса, получают 5.2 г oL -(2,2,2-тpифтop-1-фeнилэтoкcи)-бyтиpaмидa с выходом 87,.

Продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Чистый.продукт не дпет четкой температуры плавления .

П р и .м е р 12. (2,2,2-Tpифтop- 1-фенилэтокси)-бутирил2-1 -метил-пиперазин (смесь диастереоизомеров).

В трехгорлую колбу последовательно вводят 3 г N-метилпиперазина, 3,03 г триэтиламина и 0 мл эфира. Раствор охлаждают до 0-5 С и по каплям прибавляют раствор 8,ft г хлорангидрида dL-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты в 30 мл эфира. После прибавления дают образовавшейся суспензии нагреться, до и оставляют на 2 ч. Отфильтровывают осадок и промывают.эфиром. Промывные воды присоединяют к фильтрату. Эфирные растворы промывают водой,,потом бикарбонатюм натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха, получают 8,2 г . -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-бyтиpилJ-1 -метилпиперазина, Превращение в солянокислую соль. Растворяют Ц г полученного основания в 10 мл изопропинола и 25 мл эфира. Прибавляют стохиометрическое количест-ie

во соляной кислоты в виде нормального раствора в эфире. По окончании прибавения (начинает кристаллизоваться солянокислая соль) оставляют на 1 ч в холодильнике. Потом осадок отсасывают , промывают эфиром и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом до постоянного веса, получают г солянокислой соли t-to-(2,2 ,2-тpифтop-1-фeнилэтoкcи)-бyтиpил -1-метиЛпиперазина.

Хроматография в паровой фазе показывает наличие двух пиков, приписываемых двум формам диастереоизомеров продукта в одинаковых количествах.

При замене соляной кислоты на другую минеральную кислоту, такую как фтористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или гипорфосфорная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота, тиенилукоусная кисота, пирролидонкарбоновая кислота, , пироглютаминовая кислота или опиановая кислота, получают соответствующую соль.

Пример 13. Получение ti-фтор-сЛс1 с1.-трифторацетофенона.

В трехгорлую колбу загружают 52,5 г -фтор-1-бромбензола, 60 мл эфира, потом 7,3 г опилок магния.Ополаскивают стенки колбы несколькими миллилитрами эфира. Затем добавляют несколько кристалликов иода. Кипятят с обратным холодильником 2 ч до полного растворения магния. Оставляют реакционную смесь при комнатной температуре, потом очень медленно приливают раствор 11, г трифторуксусной кислоты в 15 мл эфира. Прибавление длится примерно 20 мин, температуру среды поддерживают около 20-30°С с помощью бани с ледяной водой. Оставляют на 15 мин при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют на 12 ч.

Стадия А. J

рают эфирные экстракты, промывают иЭ водой-, сушат, фильтруют и выпаривают досуха, получают 1 ,3 г «-фенокситАДД,-трифторацетофенона в виде вязкой жидкости.

Стадия Б. ( -Феноксифенил)-трифторэтанол.

Загружают в колбу 17,1 г -фенокси-о1,о1 1-рифторацетофенона и 90 мл метанола, охлаждают колбу в ледяной бане. Затем прибавляют малыми порциями ,7 г боргидрида натрия при температуре не выше 15°С. Выдерживают в те- чение часа при перемешивании, потом смесь оставляют при ко|инатной темпеSратуре на 8 ч.

Разлагают избыток реагентов добавлением уксусной .кислоты, потом выпаривают растворитель досуха. Экстрагируют остаток эфиром и про№ 1вают эфирный раствор водой до нейтральной реакции промывных вод.

4-Феноксифенилтрифторэтаиол сушат в вакууме, получают 14,5 г сухого продукта, плавящегося при . Продукт

S перегоняют при 18 -190°C/18 мм рт.ст.

Стадия В. Натриевая соль «-феноксифенилтрифторэтанола.

Готовят раствор этилата натрия в круглодонной колбе из 0,575 г натрия и 60 мл этанола. Потом прибавляют 6,5 г 4-феноксифенилтрифторэтанола Выдерживают в течение часа при перемешивании при комнатной температуре. Потом выпаривают этанол в вакууме и получают 7,8 г натриевой соли.

Стадия Г. Этиловый эфир 2-(-феноксифенил)-трифторэтоксиЗ-масляной кислоты.

. , Растворяют 7,8 г натриевой соли -феноксифенилтрифтсчээтанола в 50 мл диметилформамида. Приливают по каплям в раствор 6,8 г этилового эфира i -броммасляной кислоты и 25 мл диметилформамида. Перемешивают 12 ч при комSнатной температуре, потом выпаривают растворитель в вакууме. Экстрагируют остаток смесью воды и эфира, объединяют эфирные растворы, промывают их 810 В трехгорлую колбу вводят 1,92 г -фтор-(,с)-трифторацетофенона, 50 мя диметилсульфоксида, 1,15 г фенола и 1,35 г безводного карбоната натрия Реакционную смесь нагревают до при перемешивании и выдерживают при нагревании в течение 7 ч. Потом дают охладиться и выливают суспензию в 50 мл воды. Экстрагиру лт образовавшуюся смесь 3 раза 25 мл эфира. Собиводой, сушат, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, получают 8,57 г этилового эфира 2- -феноксифенилтрифторэтокси -масляной кислоты в виде плотной жидкости. Стадия Д. dl-2-П ( Феноксифенил -2,2,2-трифторэтокси)-масляная кислота (смесь диастереоизомеров). Растворяют 8,5 г этилового эфира 2-(k-1-феноксифенил-трифторэтокси)-масляной кислоты, полученного на пре дыдущей стадии, в 22 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и 25 мл этанола. Перемешивают 10 ч, потом выпаривают растворитель. Остаток экстрагируют водой, потом водную фазу экстрагируют эфиром, подкисляют добавлением k н. соляной кислоты и дважды экстрагируют эфиром. Отделяют эфирные фазы, промывают их водой, сушат и выпаривают досуха вакууме, получают 5,5 г d -2- l-{l-феноксифенил) -2,2,2-трифторэтокси} масляной кислоты в виде очень вязкой жидкости. Растворяют ее в стехиометрическом количестве 0,1 н. раствора гидроокиси натрия. При выпаривании получают натриевую соль, которую очищают кристаллизацией из 50%-ного этанола. Пример U. dl-2- 1-{ -Xлopфеноксифенил)-2,2,2-трифторэтокси масляная кислота. Проводят аналогично примеру 13, исходя из -фтортрифторацетофенона, получают последовательно: -хлорфенок Си-о1,с1,о1-трифторацетофенон в виде масла-, 4-хлорфеноксифенилтрифторэтанол в виде золотисто-желтого масла; натриевую соль -хлорфеноксифенилтрифторэтанола этиловый эфир ( -хлорфеноксифенил)-2,2,2-трифторэтокси -масляной кислоты в виде масла; dl-2- l -(-хлорфеноксифенил)-2-трифторэтокси -масляную кислоту (смесь диастереоизомеров) в виде маслянистого продукта, растворимого в О,1 н.гид роокиси натрия. Пример 15. dl 2-1-(Фенилтиофенил)-2-трифторэтокси)-масляная кислота . Проводят аналогично примеру 13 ис ходя из -фтортрифторацетофенона,полу чают последовательно: -(фенилтио)-с1,с1,сАх-трифторацетофеион (выход теоретический); (фенилтиофенил)-о1,с1,о1-трифторэтанол (выход 92,5%), натрие вую соль (фенилтиофенил)-о1,о1,о1-трифто этанола; этиловый эфир (2-1-(фенилтио фенил)-2-трифторэтокси)-масляной кислоты (выход 90); dl-2-(l-(фeнилтиoфeнил)-2-тpифтopэтoкcи)-мacлянyю кислоту (смесь диастереоизомеров), перегоняющуюся при 180-186C/0 ,0 ммрт.ст. Продукт остается пастообразным. , Выход при омылении 58,5%. Пример 16. dl-2-Г1(Пиперидинофенил)-2-трифторэтокси}-масляная кислота. Проводят аналогично примеру 13, исходя из -фторацетофенона и пиперидина, получают последовательно: -пиперидинотрифторацетофенон; f-пиперидинофенилтрифторэтанол; натриевую соль -пиперидинофенилтрифторэтанола; этиловый эфир 2- 1-пиперидинофенил -2-трифторэтокси}-масляной кислоты; dl-2-Cl- (пиперидинофенил)-2-тpифтopэтoкcиj-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров) и ее солянокислую соль. Т.пл. 1б5-170с после перекристаллизации из эфира. Пример 17. dl-2-(1-(Морфолинофенил)-2-трифторэтокси)-масляная кислота. Проводят аналогично примеру 13 исходя из -фторацетофенона и морфолина, последовательно получают: k-морфолинил-о1,с1,о -трифторацетофенон; (-морфолинофенил)-трифторэтанол; нитриевую соль (4-морфолинофенил)-трифторэтанола; этиловый эфир 2-Il-(4-морфолинофенил)-2-трифторэтокси -масляной кислоты; d1-2- 1-(f -мopф6линoфeнил)-2-тpифтopэтoкcиЗ-мacлянyю . кислоту (смесь диастереоизомеров) и ее солянокислую соль. Т. пл. 110110°С после перекристаллизации из эфира. Пример 18. 2-(1-Фенил-2-трифторэтокси)-гексановая кислота. . Исходя из натриевой соли фенил-о1.,с1,о1-трифторэтанола и этилового эфира 2-бромгексановой кислоты последовательно получают: этиловый эфир 2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-гексановой кислоты. Т. кип. 95 - 100°С/ /О ,1 мм рт. ст.; и после омыления d 1 -2- (1 -фенил-2-трифторэтокси)-гексановую кислоту (смесь диастереоизомеров) в виде жидкости, перегоняющейся при 130°С/О,05 мм рт.ст. Пример 19. dI-2-(1-Фeнил-2-трифторэтокси)-фенилуксусная кислота. Исходя из натриевой соли фенил-о1р1,е -трифторэтанола и этилового эфира 2-бром-фенилуксусной кислоты пополучают: этиловый эфир 2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-фенилуксусной кислоты в виде жидкости., перегоняющейся при 135-139°С/0,05 мм рт.ст.; dl-2- f 1 -фенил-2-трифторэтокси -фенилуксусную кислоту (смесь диастереоизомеров) в виде жидкости, перегоняющей ся при ,05 мм рт.ст. Пример 20. dl-2-Г1-(Tиeнил-2)-2 ,2,2-трифторэтокси -масляная ки лота. . Готовят (тиенил-2)-трифторметилкетон конденсацией трифторуксусного ангидрида с тиофеном. (Тиенил-2)-трифторметилкетон представляет собо бесцветную жидкость, перегоняющуюся при б7-70 С/20 мин. При восстановлении боргидридом натрия получают {тиенил-2)-трифторэтанол (т. кип. .ВЗ-ву С), который превращают в его натриевую .соль.Последнюю конденсируют с этиловым эфиром cL -броммасляной кислоты, чтобы получить этиловый эфир (тиенил-2)-трифторэтокси -масляной кислоты, ко торьм при омылении дает dl-2-(THeнил-2)-2-трифторэтокси.-масляную кис лоту (смесь диастереоизомеров). Продукт представляет собой жидкость, перегоняющуюся при 173 С/ /20 мм рт.ст. Пример 21. d1-2- 1-(Фypил-2)-2-трифторэтоксиJ-масляная кислот Получают, исходя и-з фурана и уксу . ного ангидрида, (фурил-2)-трифторметилкетон (т. кип С), восстановление которого боргидридом натрия приводит к (фурил-2-трифторэтанолу). Т. кип. i 0°C/20 мм , 150 С/780 мм. Натриевую соль (фурил-2)-трифторэтанола конденсируют с этиловым эфиром 2-броммасляной кислоты, получают этиловый эфир 2-(1-фурил-2)-2-трифторэтоксиЗ-масляной кислоты в виде жидкости, перегоняющейся при 128 132°С/20 мм рт.ст. Последний омыляют в d1 1-(фурил-2 -2-трифторэтокси -масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), которая представляет собой жидкость, перегоняющуюся при 150-153°С/20 мм рт.ст.; Пример 22. 2-(1-Фенил-2-трифторэтокси)-масляная кислота,эна тиомеры RR и RS. Исходя из 13 г 1-фенилтрифторэтанола R-конфигурации (о1з) 12,2°С 1% бензол),полученного омылением еА.-камфаната, и 12, г этилового эфир i-броммасляной кислоты, получают эт ловый эфир 2-(R)-(фeнил-2-тpифтopэтoкcи)J-масляной кислоты, который омыляют в 2 (R)-(I-фенил-2-трифторэтокси)-масляную кислоту. Последнюю обрабатывают хлористым тионилоМ| Полученный хлорангидрид кислоты этв|эифицируют ментолом. Разделяют ментиловые эфиры хроматографией на приборе Вотере, снабженном колонкой с окисью кремния. Элюируют смесь циклогексанбензол (70-80).После разделения и кристаллизации эпимеров получают чистый оптически активный эпимер, плавящийся при 79С. Из маточных вод выделяют другой практически чистый эпимер. После омыления сложных ментиловых эфиров получают 2-(1-фeнил-2-тpифтopэтoкcи)-мacляныe кислоты конфигураций RR и RS. Пример 23. 2-(1-Фенил-2-трифторэтокси)-масляные кислоты конфигураций SR и SS, т. пл. которых соответственно равны SoL и S(x WC Аналогично примеру 21, исходя из 15,Г 1-фенилтрифторэтанола конфигурации S/oijf +12,9°C }% бензол, получают (S) 2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-масляную кислоту, которую превращают в ее ментиловый эфир. Из 1,2 г смеси ментиловых эфиров, хроматографированной на колонке с окисью кремния, получают 0,3 г смеси эпимеров, 0,4 г ментилового эфира эпимера А и 0,25 г ментилового эфира эпимера Б. При хроматографии в тонком слое эпимер А имеет R 0,09,эпимер Б ,13. При хроматографии впаровой фазе время удерживания на колонке CAR с внутренним диаметром 2 мм при 200°е, давлении азота на входе 3,5 бар равно для эпимера А 15б с, для эпимера Б 192 с. Омыление каждого из этих эпимеров дает 2-(1-фенил-2-трифГорэтокси)-масляную кислоту кон(| 1гурации SR и SS. Пример 2t.dl-oL- (Нафтил-1)-2,2 ,2-трифторэтокси -масляная кислота (смесь диастереоизомеров). Аналогич,но примеру 13, исходя из 11 г бромнафталина, получают последовательно: с1,с1х,А.-трифторэтилнафтилкетон е1Д,еЬ-трифторнафтилэтанол, этиловый эфир d - 1(нафтил-1)-2,2,2-трифторэтокси -масляной кислоты (снесь диастереоизомеров) j d- - С(нафтил-1 )-2,2,2-трифторэтокси -масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), т. кип. ,05 мм рт.ст. Пример 25. f(1-Нафтил-2)- -2,2,2-трифторэтокси -масляная кислот Проводят аналогично примеру 13 и исходя из 10,5 г fb -бромнафталина,получают последовательно: |Ь -{2,2,2-три фторэтил)-нафтилкетон; J -(2,2,2-трифт9р)нафтилэтанол; этиловый эфир 1-(нафтил-2)-2,2,2-трифторэтокси -масляной кислоты (смесь диастереоизо Njepos) ; 1-(нафтил-2)-2,2,2-трифторэтоксиj-масляную кислоту (смесь диаст реоизомеров), т.пл. 80°С (пентан). . П р и м е р 2б. 1-(N-метилпирропили-2 ,2 ,2 ,2-трифторэтокс11/1-масляна кислота (смесь диастереоизомеров). Исходя из (М-метилпирролил)-трифто метилкетона последовательно получают: (М-метилпирролил-2)-с1,с51,о1-трифторэтанол; этиловый эфир 1-(Ы-метилпирролил)-2 ,2,2-трифторэтоксиЗ-масляной кислоты (смесь диастереоизомеров); - (N-мeтилпиppoлил-2)-2,2,2-трифтор7 этоксиТ-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), плавящуюся при 15б-157°С. .Пример 27. d1 (1-Гeкcaмeтилeниминo)фeнил}2 ,2,2-трифторэтокси1 масляная кислота (смесь диастереоизомеров). Аналогично примеру 13 и исходя из 4-фтор-а Д,еЬтрифторацетофенона и гексаметиленимина, последовательно получают: -(гексаметилнимино-1)-ci|OL,ct-трифторацетофенон; 4- (гексаметиленимино-1 )-о1|с1,сЛ.-трифторфенилэтанол; этиловый эфир 2{ (гексаметиленимино-1 )-фенил}-2,2,2-трифторэтокси -масляной кислоты (смесь диастереоизомеров) ; 2 f- (1 -гексаметиленимино-1 )фенил 2,2 ,2-трифторэтокси}-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров) , т.пл. 95-105с. Пример 28. dlf-Z- -(гептаметиленимино-1)фенил -2,2,2-трифторэтокси -масляная кислота (смесь диаст реоизомеров) . Аналогично примера 13 и исходя из -фтор-е1,с1,«3ь-трифторацетофенона и гептаметиленимина, последовательно получают: f-(гептаметиленимино-1 )-о1(е1,А,-трифторацетофенон; -(гептаметиленимино-1 )-о1|с1|оЬтрифторфенилэтанол; этиловый эфир { (4-гептаметиленимино-1)-фенил -2,2,2-трифторэтокси1-масляной кислоты (смесь диастереоизомерощ); 2 (-гептаметиленимино-1) -фенил -2,2,2-трифторэтокси -масляную 816 .кислоту (смесь диастереоизомеров), т.пл. 110-125°С. Пример 29. Получение/(бензил- 1-индолил)-31 1 трифтор-2,2,2-этокси -2-масляной кислоты. Конденсацией трифторуксусного ангидрида с индолом получают индолил-З-трифторметилкетон, точка плавления . Затем его бензилируют бромистым бензолом в ацетоне при температуре кипения в присутствии карбоната калия, получают (бензол-1-иидолил)-3-трифторметилкетон, , т..пл. 97 . . Восстановлением борогидридом натрия (бензол-1-индолил)-3 трифторметилкетона получают (бензил-1-индолил-З)-1-трифтор-2,2,2-этанол, т. пл. 85-86°С, который затем превращают в соль. Эту соль конденсируют с d -этилбромбутиратом, получают (бенрил-1 ндолил)3 трифтор-2,2,2-этокси -2-этилбутират, омыление которого дает Г(бензил-1-индолил-3) -1-трифтор-2,2,2-этокси1-2-ма,сляную кислоту, т. пл. 112-112 С. Пример 30. Получение |(метил-2-метокси-5-р-хлорбензил-1-индолил)-3 -1-трифтор-2,2,2-этокси|-2-масляной кислоты. Исходя из метил-2-метил-2-метокси-5-индола (т.пл. 190°С с сублимацией) получают последовательно (метил-2-метоксй-5-индолил)-3 трифторметилкетон, т.пл. 160°С; (п-хлорбензил-1-мeтил-2-мeтoкcи-5индoлил-3)-Jupифтор-2,2,2-этанол (т.пл. и его натриевую соль; (п-хлорбензил-1-метил-2-метокси-5 индолил)-3-трифтор-2,2,2-этокси -2-этилбутират; Г(п-хлорбензил-1-метил-2-метокси-5 -и ндолил)-3 1-трифтор-2,2,2-этoкcиJ -2-масляную кислоту, т.пл. 15В-160 С. Пример 31. Получение {-(Ц-морфолинофенил)-2,2,2-трифторэтанола. 1 г (о,0385 моль) i-морфолинил-cL,eLpt-, трифтор-ацетофенона растворяют в 20 мл безводного этанола, добавляют О ,2 г паллодия на угле и гидрис руют при атмосферном давлении, измеряя при помощи ротаметра объём израсходованного водорода. После поглощения теоретического объема (86, мл) фильтруют катализатор и выпаривают досуха фильтрат, получают 1 г остатка (теоретический выход), который представляет чистый 1-(-морфолинофенил)-2,2,2-трифторэтанол. 17 Формула изобретения Способ получения (ар 4лалкил) алк новых кислот общей формулы I АгСнгснсох . где Z кислород или сера; алкил с 1- атомами углероR, да, алкенил с 2-18 атомами углерода или фенил незамещенный или замещенный атомом галоида, низшим алкилом, низшей алкокси-,фе 1окси фенилтиогруппой или алкилениминогруппой, содержащей от 4 до 7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил,тиенил, фурил, нафтил, индолил незамещенный или замещенный низшей алкильной группой пирролил, X - гидроксил или ОМ-группа, где М - катион металла, незамещенная или замещенная одной или нёсколькими гидроксильны группами, низшая алкоксигруп па, аминогруппа, алкиленаминогруппа, содержащая от k до 7 атомов углерода, незамещен ный или замещенный низшей ал кильной группой пиперазинил, отличающийся тем, единение общей формулы Л Лг(срг что,со где Аг и Z - имеют указанные значения, восстанавливают, и полученное соединение общей формулы IIJ ArCHCFj где Аг и Z - имеют указанные значения, переводят в соль щелочного металла и подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П/ Q CHCOX Но где R - имеет указанные значения, Hal - хлор, бром или йод, Х - гидроксил или низшая алкоксигруппа, с последующим выделением полученного целевого продукта или, в случае необходимости, переводят последний в соединение общей формулы Т, где X - имеет указанные выше значения, отличные от Х. Приоритет по признакам: 07.10.77 Аг - незамещенный или атомом галоида, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или алкилениминогруппой, содержащейот 5 до 7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил, тиеНИЛ, фурил, нафтил, индолил, незамещенный или замещенный низшей алкильной группой пирролил. 27.0.78 - Аг - замещенный феноксиг фенилтио-, или пирролидиногруппой |фенил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. .