Способ получения производных @ -аминоалкилиндола или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D209/32 

Изобретение относится к получению новых производных N-аминоалкилиндола, обладающих действием на моторику желудка. Известна реакция алкилирования аминов с помощью алкилгалогенидов Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных N-аминоалкилиндола общей формулы Be.. А J - незамещенный алкил с 1-4 атомами углерода или замещенный фенильным остатком, или ацетильныйостаток i 2 - алкоксикарбонильная группа с 1-4 атомами углерода или циан; А-С,-С5 алкиленовая группа; R, и R одинаковые или различ ные и означают водоро или алкил с 1-4 атома ми углерода или алкиленовые группы, которые вместе с атомом азота образзпот циклическую группу с 5-6 членами-.в цепи; 5 6 одинаковые или различ ные и означают водоро галоген,алкил- или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода или один из Rj и R означает нитрогруппу, а другой -водород, или их солей, заключаюпршся в том, что соль щелоч ного металла индола общей формулы . -i . где R, Rg, Rj и R - имеют указанные значения в среде инертного растворителя посл 62 довательно обрабатывают дигалогеналканом формулы Xi-A имеет указанные значения;Х и X - могут быть одинаковыми или различными и означают галоген, с амином формулы где R, и Нл. имеют указанные значения , или с одним галогеналкиламином формулы ,где . имеют указанные значения j R- и Кц. - имеют указанные значения кроме водорода X - галоген, при температуре от О С до температуры кипения растворителя. При действии дигалогеналкана (III)образуется производное N-(галогеналкил)-индола, которое перед последующим превращением с аммиаком или с алкиламинами может вьщеляться из реакционной среды и в данном случае.перекристаллизовываться. Реакция с амином формулы (IV)может Проводиться в инертном растворителе, как диметилформамид, сульфолан, тетрагидрофуран, 154-диоксан, толуол, диметилсульфоксид, или смеси таковых при нормальном или повьшенном давлении. Температуры лежат между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, преямущественнб между 40 и 60°С. В качестве средства, связывающего кислоту, могут служить карбонаты щелочных или щелочноземельных элементов, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, кроме того .третичные амины, как триэтиламян или пиридин, но также применяемые в избытке амины формулы (IV).Последние используемые в избытке, могут слузкйть также в качестве растворителя.

3

Во втором случае к раствору щелочной соли производного индола формулы (II) добавляется галогеналкиламин формулы (V) и превращение проводится при температурах между комнатной температурой и точкой кипения растворителя,преимущественно между 60 и 90 С, и при нормальном или повышенном давлении.

Целевые продукты вьщелягат в свободном виде или в виде солей. Они показывают выраженное действие при расстройстве моторики в желудочно-кишечном канале,

В эксперименте с животными под их влиянием усиливаются перистальтические волны желудка, причем снижается частота движений в пользу более сильных, глубоко перетянутых волн, в результате улучшается опорожнение желудка,

Фармакологические методы исследования.

1.Острая токсичность

Острая 7-дневная токсичность определяется после одноразового внутр брюшинного применения на белых накормленных NMRI-мышах. Расчет ЛД 0-значений следует через с помощью пробитанового анализа

L.Cavalli-Sj arra. I

2.Проверка перистальтики желудка.

Для определения перистальтики желудка наркотизированным с помощью кетамино-гидрохлорид/ксилазина крысам -весом около 200 г в вену яремную вводится сосудисньй катетер, а в трахею - трахеальный катетер. В желудок вводится желудочный зовд, которьй через трехходовой кран связьгоается с Statham датчиком давления(Р 23 В). Желудок в Pylorus и в Cardta закрывается с помощью лигатуры. Желудок наполниется с 3 мл 059%-ного водного раствора NaCI. Производимые желудком ударные волны непрерьгоно регистрируются с помощью Watanabe-Multicorder (МС 641), Для ощ еделения действия тестовых веществ их, растворенными в физиологическом растворе натрийхлорида или суспендированными в Туlose МН50, применяют внутрибрюпшнно в дозе 20 мг/кг. Сравниваются амплитуды к колеба196064

имя ударных волн желудка, наступающие до и дтосле дачи веществ.

Обработка данных покаэьгеает, что вскоре после применения веществ 5 согласно изобретению наступаетзаметное увеличение амплитуды.Этот эффект в соединении с различно вьгражающимся снижением частоты ведет к улучшенному прохоящению желуд10 ка.

По описанным методам были иссле, дованы следзпощие вещества,

A.1 -(/i-диметиламиноэтил)-2-меток„сикарбонил-З-метокси-индола гидро15 хлорид,

B.Гидрохлорид 1 - (/5-диметилами- ноэтш1)-2-метоксикарбонил-3-метокси-6-метил-индола,

C.Гидрохлорид 1-(р-диметилами20 ноэтил)-2-метоксикарбонил-3-эток-

си-5-хлор-индола,

D.Гидрохлорид 1-(/з-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-изо- пропилокси-5-метил-индола.

25Е„ 1-(-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-|-бензилокси-5-xлop-индoл-тoлyo | -4-cyльфoнaт.

F,1-(;1-диметиламиноэтил)-2-этоксикарбонш1-3-этокси-6-хлор30 индолтолуол-А-сульфонат.

G.Гидрохлорид Т-Су-изопропиламинопропил)-2-метоксикар бонил-3-метокси-индола.

Н. 1-(сЛ)-диметиламинобутил)-22 метоксикарбонил-3-метокси-индолтолуол-4-сульфонат.

I, Малеинат 1-(Н-пиперидинопропил)-метоксикарбонил-3-метокси- индола,

40 До сих пор не известнЬг соединения индола, обладающие влиянием на подвижность и сокращение желудочно-кишечного тракта. Поэтому для сравнения в приведенной табли45 це указаны данные для метоклопрамида (К-диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-клорбензам1ад) известный под названием Паспертин и используемый для устранения чувст5Q ва переполнения и тошноты.

Из данных таблицы вытекает, что уже небольпие дозы предлагаемых веществ и их солей присоединения кислоты вызывают значительное уси55 ление перистальтических волн желудка, причем высокая эффективность и небольшая токсичность веществ указывает на -хорошую совместимость

таковых. Дальнейшим преимуществом является наблюдаемое быстрое наступлэние действия.

Фармакологически наблюдаемые действия могут заключаться в том,что предлагаемые вещества устраняют у людей расстройства желудочно-кишечной функции, например стенозы привратника, дуоденогастрический рефлекс , а также атонические состояния. Далее, выгодный терапевтический эффект можно ожидать при различных функциональных недугах, которые ведут к болям в подложечной области, тошноте, чувству переполнения и другим неприятным ощущениям. К этому относятся симптомы при язве желудка и язве двенадцатиперстной кишки, при гастрите и нервном раздражении желудка. Также достигается желаемая в р.ентгенодиагностике повышенная желудочная проходимость кон- . трастного вещества.

Пример 1. 20,5 г 2-метоксикарбонил-3-метокси-индола. растворяются в 100 мл диметилформамида и при перемешивании и при ОС порционно смешиваются с 3 г гидрида натрия (80Х-ного). После нагрева до комнатной температуры добавляют 20 г 1-бром-3-хлорпропена, нагревают еще 12 ч до 80°С и удаляют растворитель. Обрабатьгаают смесью этилацетат/вода. Полученный сырой продукт подвергается дистилляции в трубке с шаровым расширением. Получают 24,7 г высадившегося в виде масла 1 - (З-хлорпропил )-2-метоксикарбонил-3-метокси-индола. Его растворяют в 100 мл диметилформамвда и 5 ч нагревают с 20 г } Диэтиламина на .. После удаления растворителя и смешения остатка с 10%-ной соляной кислотой экстрагируется этилацетатом Затем с помощью раствора с.оды водная фаза делается щелочной, экстрагируется эТилацетатом, органическая фаза сушится над сульфатом натрия, фильтруется и упаривается до сзгхогр остатка при пониженном давлении. В качестве остатка получают 25,8 г 81% от теоретического) 1-(j-диэтиламинопропил)-2-метокси- карбо шл-3-метокси-индола в виде масла. Вещество высаживается в осадок в виде малеината в кристалпической форме с т.пл. 110-112 С.

При соответствующих реакционных условиях 1 - (т -хлорпропил) -2-метоксикарбонил-3-метокси-индол может превращаться с метиламином или аммиаком и в данном случае путем нижеследующего превращения с кислотой могут получаться следующие соединения

1 - (3-метиламиноцропил) -2- метоксикарбонил-3-метокси-индол,

1-(3-хлорпропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндол получают аналогично примеру 1, и растворяют в диметилформамиде. В раствор при пропускают метиламин, и реакционную смесь перемешивают затем три часа при этой температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают до комнатной температ фы и обрабатывают известным образом, при этом получают 1-(3-метил-аминопропш1)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индол в виде масла. ИК: 1695, 3300 см-- (CO/NH) .

Выход 73%.

1-(3-аминопропил)-2-метоксикарбонил-З-метокси-индол.

Опыт проводят по указанной методике, однако вместо метиламина применяют аммиак. Полученное в виде масла целевое соединение переводят известным способом в его дигидрохлорид. Т.пл. дигидрохлорида 184-186°С.

Выход 71%.

1-(3-пиперидинопропил)-2-метоксикарбонил-З-метокси-индол.

Аналогично примеру 1 раствор получают 24,7 г 1-(3-хлорпро1Шл)-2-метоксикарбонил-3-мет6кси-индола в ТОО мл диметилформамида. Этот раствор смешивают с 25 г пиперидина и нагревают в течение 90 мин до т.кип. флегмы. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатьшают аналогично примеру 1, и полученный 1-(3-пиперидинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-индол переводят в его малеинат. Выход 67%.Т.пл. малеината 104-106 с.

П р и м ер 2. Аналогично примеру 1 на 20,5 г 2-метоксикарбонш1-3-метокси-индояа, растворенного в 100 мл динетилформамида с 3 г гидрида натрия (30%-ного) и 22 г 1-бром-4-хлорбутана получают 25,1 г 1-( -хлор бутил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола в виде, масла. Его растворяют в 100 мл диметилформамида при , превращают с диметиламином 7 и получают в кристаллической форме виде толуолсульфоната. Получают, 29,4 г (62% от теоретического) толуол-4-сульфоната 1 - (сГ-диметилами нобутил)- 2-метоксикарбонил-3-метокс -индола с т.пл. ПЗ-ПЗ С. Пример 3. 20,5 г 2 метокси карбонил-3-метокси-индола растворяют; в 60 мл диметилформамида. При перемешивании и оклах дении льдом порционно прибавляют- 3 г гидрида натрия- (80%-ного).Через 15 мин доба ляют- 12 г 1-диметиламино-хлорэтан после чего нагревается в течение 2 при и затем упаривается при по ниженном давлении. Остаток подкисля ется с 10%-ной соляной кислотой и экстрагируется этилацетатом. Затем водная фаза с помощью содового раст вора делается щелочной,экстрагирует ся этилацетатом.органическая фаза сушится над сульфатом натрияд фильтруется и упаривается при пониженном давлении, В качестве остатка получают 23,7 г 1-(р-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-метокси- индола в форме масла (86% от теоретического) . Для образования соли масло растворяется В:100 мл метанола и в раст вор пропускается газообразный хлористый водород. Высадившаяся соль отсасывается, промывается метанолом и эфиром и сугштся. Получают назван ное соединение в виде моногидрохлорида с т.пл. 202-203°С (с разложени ем) . Пример 4. Соответственно примерам 1-3 могут, исходя из щелочных солей соответствующих производных индола, получать следуюп{ие соединения: малеинат 1-(р-диэтш1аминоэ тил)-2-э токсикарбонил-3-э токси-индола, т.пл 110-112°С. 1-(р-ДИметш1аминоэтнл)-2-изопропилоксикарбонил-3-метоксииндол, ИК: 1685 см (карбонил) J гидрохлорид 1-(у1-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-изопрот шшокси-5-метил-индола,т.ш1. 206208С;гидрохлорид 1-(-диметиламино- этил)-(2-метоксикарбонил-З-метокси-6-метил)индола, т.пл. 198-200С, гидрохлорид 1-(/з-дршетилакиноэтил)-2-метоксикарбонил-З-этокси-5-хлор-индола, т.пл. 175-177 С-; 6 толуол-4-сульфонат 1-(|3- диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-бензилокси-5-хлор-индола, т.пл. 175177°С;тoлyoл-4-cyJ7ьфoнaт 1-(уз-диметиламикоэтил)-2-этоксикарбонил-3-зтокси-6-хлор-индола, т.пл. 152-154 С; гидрохлорид 1-(р-диметиламиноэгш1)-2-метоксикарбонил-3-метокси-5-бром-индола, т.пл. 190-19lC; 1(р-Динетиламиноэтил)-2-метоксикарбонил- З-метокси-5-нитро-индол, ИК; 1690 см-(), масло; гидрохлорид 1-(| -дим8Tилa iинoэтил)-2-метоксикарбонил-3,5-диметоксииндола, т.пл. 182-184°С; гидрохлорид 1-(/з-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3,5,6-триметокси-индола, т.пл. 203-204 С,гидрохлорид 1-(-диметиламиноэтил)-2-метоксикарбонил-3-метокси-5-бром-6-метил-индола, т.пл. 200202 С-, 1-(/1-Диметиламиноэтил)-2-циано-3-метокси-индол, ИК: 2230 см (нитрил), масло-, гидрохлорид 1-(у-диметиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 154-155°С; гидрохлорид 1-(/1-диметиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 186-188 с; 1-(-ди1|зопропиламинопропш1)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндол, ИК: 1700 см (карбонил), масло; 1-(у-пирролидинопропил)-2-метоксикарбонил-З-метоксииндол, ИК: 1700 см (карбонил) , масло малеинат 1-(-(р-пиперидинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 104-106С, гидрохлорид 1-(2г-изопропиламинопропил)-2-метоксикарбонил-3-метоксииндола, т.пл. 148-149 С. Пример 5. 23,3 г 2-метоксикарбонил-З-ацетокси-индола, растворенные в диметилформамиде, соответственно примеру 2 превращаются с 3 г гидрвда натрия и затем с 1-диметиламино-хлорэтана в 1-(1-диметиламиноэтил)-2-метоксйкарбонил-З-ацетоксииндол с т.пл. 165-167 с. Продукт растворяется в 150 мп метанола, смешивается с раствором 10 г карбоната натрия в 100 мл воды перемешивается в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем рН устанавливается на 8 с помощью разбавлениой соляной кислоты, растворитель отгоняется и остаток обрабатывается смесью этилацетат/вода. 1-(р-диметиламиноэтш1)-2-метокси-карбонил-3-гидрокси-индол кристаллизуется в виде малеината из смеси этилацетат/эфир, т.пл. 156-158 с. Вькод составляет 26,8 г (71% от теоретического). 5

Способ получения производных Н аминоалкилиндола общей формулы ES . R - незамещенный алкил с где 1-4 атомами углерода или замещенньй фенильяым остатком, или ацетильный остаток R, -алкоксикарбрннльная группа с 1-4 атомами углерода или циан; А-С,-С5 -алкиленовая группаj -одинаковые или различные и означают водо-. род или алкил с 1-4 атомами углерода, или алкиленовые группы, которые вместе с атомом азота образуют циклическую группу с 5-6 членами в цепи Rg и ,одинаковые или различные и означают водорород,галоген алкил или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода или один из Rj и R( означает нитрогруппу, а другой - водород, или их солей, от л и чающийся тем, что соль щелочного металла «ндола общей формулы Rp. OPj g имеют указангде R, ные значения, в среде инертного растворителя последовательно обрабатьшают дигалогеналканом формулы - Х - А . - Х2 где А имеет указанные значения i Х и X,j могут быть йинаковыми или различными и означают галоген, с амином формулы т jf 3 H-N( CD Од R4 О Э где Rg и R имеют указанные значения , или с одним,галогеналкиламином формулы /Х-Л-1 в где А имеет указанные значения} RJ и R имеют указанные значения кроме водорода} X - галоген, при температуре от до температуры кипения растворителя с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.