Способ получения производных изоксазол- @ -карболина Советский патент 1993 года по МПК C07D471/04 A61K31/435 

ND

H Ra Rc

где Re - водород, Ci-Ci-алкил или С1-С4-ал- коксикарбонил;

Rb - водород, С1-С4-алкил, Сб-Су-цикло- алкил, Ci-Cj-алкокси, гидрокси-Ст-С4-алкил, Сг-С4-алкокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси- карбонил или фенил;

RC - водород или С1-С4-алкил;

Rd - водород или RC и Rd вместе образуют простую связь;

RI - водород, С1-С4-алкил или С1-С4-ал- кокси-С1-С4-алкил;

R2 находится в 5- или 6-положении бензольного кольца и означает С1-С4-алкил, Ci- Gi-алкокси, хлорфенокси, бензилокси, пиразинилокси или бромпиридинилокси, или R2 находится в 6-положении бензольного кольца и означает бром, заключающийся в том, что нитрилоксид формулыD

.

.CSN-0

где RI и R2 имеют указанные значения, цик- лизуют с соединением формулы

Ra

Я

/

/

Да

4Ru

где Ra. Rb, Rc и Rd имеют указанные значения.

Циклизацию обычно осуществляют при 0-40°С в апротонном растворителе и заканчивают, как правило, за 4-20 ч. В качестве апротонного растворителя пригодны алифатические и циклические эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диок- сан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорэтан, метиленхлорид, хлороформ, углеводороды, такие как гексан, пентан и диметилформамид, диметилсуль- фоксид и пр.

Если исходные соединения являются газообразными, как, например, ацетилен, то предпочтительно использовать в реакции соответствующие жидкие соединения, которые имеют непосредственно легко отщеп- ляющиеся группы. В качестве легко отщепляющихся групп можно назвать, например, триэлкилсилильную группу.

Отщепление осуществляют перед обработкой реакционной смеси, например, добавлением оснований при комнатной температуре. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды и алкоголяты щелочных металлов, такие как гидроксиды

натрия или калия, метилат или этилат натрия или калия, или фториды, такие как фторид цезия или тетра(н-бутил)аммоний- фторид.

При желании в реакции можно исполь0 зевать также замещенные в положении 9 защитной группой, например тозильной группой,/3-карболины. Эта защитная группа отщепляется при обработке реакционной смеси или непосредственно в результате

5 обработки алкоголятами щелочных металлов.

Нижеприведенные примеры поясняют способ в соответствии с изобретением. Получение исходных соедине0 ний. 6-Бензилокси-4-метоксиметил-/ - карболин-3-карбальдегид.

К суспензии 24,3 г (60 ммоль) 6-бензи- локси-4-метоксиметил-уЗ-карболин-З-кар- боновой кислоты изопропилового эфира в

5 250 мл сухого толуола добавляют 15млхлор- триметилсилана и 48 мл триэтиламина. Реакционную смесь нагревают 1 ч до 50°С и затем испаряют до-78°С, в атмосфере азота добавляют в течение 30 мин 100 мл 1 IB АН

0 1М раствор в толуоле и перемешивают еще 30 мин при -78°С. Затем смешивают с 10 мл этанола, нагревают до комнатной температуры, добавляют 200 мл 0,5 М раствора гид- роксида натрия и 200 мл этанола и

5 перемешивают в течение- ночи. Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и без дополнительной очистки используют в последующей стадии реакции. Аналогично получают /З-карболин-3-кар0 бальдегид.

6-Бензилокси-4-метоксиметил-/ -кар- болин-3-карбальдегид-оксим 13,5 г 6- бензилокси-4-метоксиметил-/ -карболин- 3-карбальдегида растворяют в 150 мл сухо5 го диметилформамида и добавляют 6 г гид- роксиламин гидрохлорида и раствор 6 г гидроксида калия в 30 мл этанола. Резкци- . онную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и остаток

0 промывают дважды порциями по 20 мл диметилформамида. К фракции диметилформамида добавляют 200 мл воды со льдом, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, выход 9,6 г. Аналогично получают: 6-(2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-/ - карболин-3-карбальдегидоксим,

6-(4-хлорфенокси)-4-метоксиметил-/Ј-к арболин-3-карбальдегидоксим,

5

6-(2-пиридилокси)-4-метоксиметил-/ - карболин-3-карбальдегидоксим,

6-метил-4-метоксиметил -ft- к а р- болин-3-карбальдегидоксим,

6-(5-бромпирид-2-ил)-4-метоксиметил-/3 -карболин-3-карбальдегидоксим,

6- бензилокси-4-метил-Д-карбо- лин-3-карбальдегидоксим.

5-Бензилокси-4-метоксиметил-9-тозил- / -карболин-3-карбальдегидоксим.

500 мг 5-бензилокси-4-метоксиметил-9- тозил-/ -карболин-3-карбальдегида нагревают в 15 мл этанола до 70°С, смешивают с 84 мг гидрохлорида гидроксиламина в 10 мл этанола и нагревают 1,5 ч до 70°С. Непосредственно после этого испаряют до 5 мл, разбавляют до 40 мл водой и отсасывают. Остаток (450 мг) после высушивания без дальнейшей очистки используют в последующей стадии.

Аналогично получают:

5-изопропокси-4-метил-9-тозил-/8-карбо- лин-3-карбальдегидоксим,

5-(4-хлорфенокси)-4-метоксиметил-9- тозил-/5 -карболин-3-карбальдегидоксим,

5-(2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-9- тозил- Д-карболин-3-карбальдегидоксим,

5-(5-бром-2-пиридинилокси)-4-метоксим етил-9-тозил-уЗ-карболин-З-карбальдеги- доксим.

П р и м е р 1. 6-Бензилокси-3-(3-изокса- золил)-4-метоксиметил-/ -карболин.

0,55 г (1,5 ммоль) 6-бензилокси-4-меток- симетил-/ -карболин-3-карбальдегидоксима растворяют в 30 мл сухого диметилформа- мида и смешивают с 0,3т (1,7 ммоль) бром- сукцинимида (растворенными в 5 мл диметилформамида). Реакционную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и затем добавляют 1,5 экв. триме- тилсилилацетилена и 1 мл триэтиламина. Через 4 ч перемешивания при ко мнатной температуре добавляют 5 мл Ш раствора гидроксида натрия и непосредственно после этого перемешивают еще 1 ч. Раствор выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и растворитель отгоняют. Полученный продукт очищают с помощью колончатой хроматографии.на си- ликагеле этлацетатом в качестве элюирую- щего средства. Температура плавления 123-126°С.

П р и м е р 2. 6-Бензилокси-3-(5-этокси- 3-изоксазолил)-4-метоксиметил- карболин.

1,1 г (3.0 ммоль) 6-бензилокси-4-меток- симетмл-Д-карболин-3-карбальдегидоксима растворяют в 40 мл сухого диметилформамида и смешивают с 0,56 г (3,1 ммоль) М0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

бромсукцинимида (растворенных в 5 мл диметилформамида). Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре и затем смешивают с 1.5 экв, эток- сиацетилена и 2 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, непосредственно после этого выливают в виду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют, отгоняют растворитель и остаток очищают с помощью колончатой, хроматографии на силикагеле этила етатом. Температура плавления 139- 140°С.

Аналогично получают:

6-бензилокси-3-(5-гидроксиметил-3-изо- ксазолил}-4-метоксиметил- карболин с гид- роксиметил-ацетиленом, т.пл. 220-221QC;

6-бензилокси-3-(5-метоксиметил-3-изо ксазолил)-4-метоксиметил-/ -карболин с ме- токсиметил-ацетиленом, т.пл. 89-90°С;

с этиловым эфиром пропаргиловой кислоты с помощью колончатой хроматографии 6-бензилокси-3-(5-карбэтокси-3-изоксазо- лил}-4-метоксиметил-/ -карболин с т.пл. 202-203°С;

6-бензилокси-3-(4-карбэтокси-3-изокса золил)-4-метоксиметил-Д-карболин с т.пл, 145-146°С;

6-бензилокси-3-(4-карбэтокси-4,5-дигид- ро-3-изоксазолил}-4-метоксиметил- -карболин с этиловым эфиром акриловой кислоты, т.пл. 183°С;6-бенэилокси-3-(4-карбэтокси-4,5-дигид- ро-4-метил-3-изоксазолил)-4-метоксиметил- -карболин с этиловым эфиром метакрило- вой кислоты, t.nn. 187-189°C;

6-бенэилокси-3-(5-этокси-4,5-дигидро- 3-изоксазолил)-4-метоксиметил-/3-карболин с винилэтиловым эфиром, т.пл. 149-150°С;

6-бензилокси-3-(5-метил-3-изоксазо- лил)-4-метоксиметил-Д-карболик, т.пл. 160- 162°С;

6-(2-пиразинилокси)-3-(5-метоксиме- тил-3-изоксазолил)-4-метоксиметил -кэрбо- лин, т.пл. 184°С;

6-метил-3-(5-метил-3-изоксазолил)-4-ме- токсиметил- -карболин, т.пл, 178°С:

а 6-мётил-3-(5-метоксиметил-3-изокса золил)-4-метоксиметил-/ -карболин, т.пл. 160°С:

6-(5-бромпирид-2-ил)-окси-4-метоксиме- тил-3-(3-изоксазолил)-)5- карболин, т.пл. 203°С;.

6-(5-бромпирид-2-ил)-окси-3-(5-метил-3- изоксазолил)-4-мвтоксимети л-}3-ка р бо л и н, т.пл. 197-198°С;

6-(5-бромпирид-2-ил)-окси-3-(5-мето- ксиметил-3-изоксазолил)-4-метоксиметил-/3- карболин, т.пл. 164°С.

П р и м е р 3. 6-Бром-3-(3-из6ксазолил}- / -карболин.

1,05 г (5 ммоль)/ -карболин-3-карбальде- гидоксима суспендируют в 50 мл сухого тет- рагидрофурана и смешивают при ОС с 1,8 г N-бромсукцинимида в 20 мл сухого тетра- гидрофурана. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, продолжают перемешивать 95 ч и смешивают с 1,5 экв, триметилсилилацетилена и 2 мл тризтила- мйна. Смесь продолжают перемешивать в течение ночи, выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют. Оставшееся масло растворяют в 10мл диметилформами- да и смешивают с 10 мл 1М раствора гидро- ксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией этилэцетэтом в качестве элюирующего средства. Т.пл. 292-293°С.

П р и м е р 4. 5-Бензилокси-4-метокси- метил-3-(3-изоксазолил)-/ -карболин.

103 мг 5-бензилокси-4-метоксиметил-9- тозил-уЗ-карболин-3-карбальдегиджоксима смешивают в 5 мл метиленхлорида с 22 мг N-хлорсукцинимида и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого добавляют 0,13 мл триэ- тиламина и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Непосредственно после этого смешивают с 1 мл IN едким натром и перемешивают 1 ч при комнатной температуре, выливают в 25 мл воды, экстрагируют 25 мл метиленхлорида и органическую фазу высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток кипятят в 15 мл метанола с 54 мг мети- лата натрия в течение 1,5ч при температуре кипения флегмы. После испарения вносят в 25 мл воды и экстрагируют этилацетатом. После высушивания и фильтрации органическую фазу испаряют и остаток хроматог- рафируют через силикагель элюирующей смесью толуол:этилацетат 1:1.

П р и м е р 5. 5-Бензилокси-4-метОкси- метил-3-(5-метоксиметил-3-из6ксазолил)-/Ј- карболин.

К 155 мг 5-бёнзилокси-4-метоксиметил- 9-тозил-/ -карбояин-3-карбальдо- ксимгидрохлорида в 6 мл абсолютного тет- рагидрофурана по каплям добавляют 1,4 мл раствора натрийгипохлорита при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Перемешивают до тех пор, пока не

исчезнет оксим (контроль с помощью тон слойной хроматографии) в течение 1 ч при комнатной температуре, затем по каплям добавляют 210 мг метилпропаргилового

эфира и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки рас- творителя смешивают со смесью этилацетат - вода и органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и испаряют. Остаток растворяют в 8 мл метанола, смешивают с 54 мг метилата натрия и нагревают 1 ч до температуры кипения флегмы. После испарения и соединения со смесью этилацетат - концентрированный

раствор поваренной соли органическую фазу высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток хроматографируют через силикагель Элюирующей смесью толуол:этилацетат 1:1. Соответствующие фракции объединяют и кристаллизуют из этилацетата. Получают 70 мг целевого продукта с т.пл. 133-135°С (этилацетат). Аналогично получают: 5-(4-хлорфенокси)-4-метоксиметил-3-(5метоксиметил-3-изоксазолил)-/ -карболин с т.пл, 176-177°С(изопропанол);

6-бензилокси-4-метоксиметил-3-(5-изо- пропил-3-изоксазолил)-/3-карболин, т.пл. 125-126°С (изопропанол);

6-бензолокси-4-метоксиметил-3-(5-цик- лопентил-3-изоксазолил)-/3-карболин, т.пл. 128-129°С (изопропанол-гексан);

6-бензилокси-4-метоксиметил-3-(5-фе нил-3-изоксазолил)-/ -карболин, т.пл. 173175°С;

5-изопропокси-4-метил-3-(5-метоксиме тил-3-изоксазолил)-/3-карболин, т.пл. 159- 160°С.

Новые соединения общей формулы I являются фармакологически активными соединениями, которые отличаются, среди прочего, действием на центральную нервную систему и пригодны, в частности, в качестве психофармацевтических средств для

лечения эпилепсии и чувства страха у людей.

. Биологическую активность соединений изучали по сродству к бензодиазепиновым рецепторам, а именно по интенсивности замещения Н -флунитразепама для рецепторов бензодиазепина.

Активность замещения соединений согласно изобретению указана в таблице как значения ICso и EDso. Значение 1Сбоуказывает концентрацию, которая вызывает 50% вытеснение удельной связи ЗН-флунитразе- пама (1,0 нМ, 0°С) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны, например, крыс.

Активность замещения определяли в тесте In vivo следующим образом: 0,5 мл суспензии необработанного головного мозга крысы инкубировали в 25 мМ КН2Р04 при рН 7,1 (5-10 мг ткани на пробу) в течение 40-60 мин при 0°С с Н3-флунитразепамом (удельная активность 87 Cl/моль, 1,0 нМ). После инкубации суспензию фильтровали через фильтровальную перегородку из спекшихся частиц стекла, остатки дважды про- мывали холодным буферным раствором и радиоактивность измеряли при помощи специального сцинтилляционного счетчика. После этого испытание повторяли, причем таким образом, что перед добавкой радио- активно-меченого бензодиазепина добавляли определенное количество или избыточное количество соединения, активность замещения которого нужно определить. На основании полученных данных вычисляли значение ICso.

Значение EDso представляет собой дозу исследуемого вещества, которое вызывает снижение удельной связи флунитразепама на бензодиазепин-рецепторе в живом мозгу до 50% контрольного значения.

Тест In vivo проводили следующим образом: группам мышей вводили subcutan - исследуемое вещество различными дозами. Через 15 мин мышам вводили внутривенно Н3-флунитразепам, Через следующие 20 мин мыши были умерщвлены после чего с переднего мозга была удалена оболочка и ее радиоактивность была замерена вышеназванным прибором. Значение EDso опре- делили при помощи кривой доза/действие.

Как видно из приведенных в таблице данных, в противоположность известному соединению новые, производные изоксазо- ла демонстрируют значительно более ин- тенсизное замещение Н3-флунитразанами для рецепторов бензодиазепина. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением обладают не только высоким специфическим сродством к бензодиазепи новым рецепторам, но и очень низкой токсичностью.

Соединения в соответствии с изобретением можно применять при одноразовой дозировке от 0,05 до 100 мг активного веще- ства в. физиологически совместимом носителе, Дневная доза может составлять 0,1-300 мг, предпочтительно 0,1-20 мг.

Формула изобретения

Способ получения производных изоксэ- зол-/3-карболина общей формулы

. R . К,

н «а V

где Ra - воДород, Ci-Сд-ал кил или С1-С4-ал- коксикарбонил;

Rb - водород, Ci-Ci-алкил, Сб-Сг-цикло- алкил, С1-С4-алкокси, гидрокси-С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1 С4-алкил, С1-С4-алкокси- карбонил или фенил;

RC - водород или С1-С4-алкил;

Rd - водород, или RC и Rd вместе образуют простую связь;

RI - водород, С1-С4-алкил или С1-С4-ал- кокси-С1-С4;алкил;

R2 находится в 5- или 6-положении бензольного кольца и означает С1-С4-алкил, Ci- С4-а/11кокси, хлорфенокси, бензилокси, пираз инилокси или бромпиридинилокси или Ra находится в 6-положении бензольного кольца и означает бром, отличающийся тем, что нитрилоксид общей формулы

где RI и Ra имеют указанные значения, циклизуют с соединением общей формулы

а Л

X где Ra, Rb, Re и Rd имеют указанные значения.

Приоритет по признакам: 28.08.87 при Ra - водород или Ci-Gi-ал- коксикарбонил;

Rb - водород С1-С4-алкокси, гидрокси- С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С1-Сч-алкил или С1-С4-злйоксикарбонил; Rc, Rd и Ri имеют указанные в формуле изобретения значения; Ra находится в 5- или 6-положении бензольного кольца и означает Сч-С4-алкокси, бензилокси или пиразинилокси или Ra находится в 6-положении бензольного кольца и означает бром.

09.09.87при Ra - водород, СгСд-алкил или. С1-С4-алкоксикарбонил; Rb - водород, СгС4-алкил, СгС4-алкокси или Сч-С -алкок- сикарбрнил; RC) Rd, Ri и R2 имеют указанные в формуле изобретения значения.

26.08.88при Rb - Сз-Ст-Циклоалкил или фенил; Ra, Rc. Rd, Ri и R2 имеют указанные в формуле изобретения значения.

Активность замещения Н3-флунитразепама для рецепторов бензодиазепинэ соединениями формулы

-: ft

-Т1 N-0rЈ L%

N

I

Н

RoRc Rb

Изобретение касается производных изоксазол-/ -карболина, в частности получения соединений общей ф-лы I: R, ,.. Ri N. i -oRd а «с Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных/ -карболина, замещенных в положении 3 производными изоксазолина или изокса- зола, которые обладают действием на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине для лечения людей. Целью изобретения является получение новых замещенных в положении 3 произгде Ra- Н, Ci-4-алкил, Ci-4-алкоксикарбонил; Rb - Н, Ci-4-алкил, Cs-7-циклоалкил, Ci-4-ал- кокси, гидрокси-С1-4-алкил, Ci-4-алкокси- Ci-4-алкил, Ci-4-алкоксикарбонил или фенил; Rc - Н, Ci-4-алкил; Rd - Н, или Rc и Rj вместе - простая связь; RI - Н, Ci-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил; R2 (в 5-м или 6-м по- ложении)-С1-4-алкил, Ci-4-алкокси, хлорфе- нокси, бензилокси, пиразинилокси, бромпиридинилокси, или R2 - 6-Вг, влияющих на центральную нервйую систему, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией нитрооксида ф-лы II с соединением R2 ,1 © ArON-O CO С RaRcC CRbRd. Новые соединения более эффективны, чем известные, при замещении Н -флунитрозама для рецепторов бензоди- азепина и имеют очень низкую токсичность. 1 табл. водных ft -карболина, обладающих более высокой эффективностью действия при пониженной токсичности. Эта цель достигается предлагаемым, основанным на известной в органическом синтезе реакции получения производных иэоксазолина циклизацией нитрилоксида с алкеновым соединением способом получения производных изоксазол-/ -карболина формулы 00 00 о ы о Ю СО