Способ получения производных фенилацетонитрила или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов Советский патент 1989 года по МПК C07C120/00 C07C121/78 C07C121/80 

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилацетонитрила общей формулы

OXOlSSOo

где R,, R, R, R, R - одинаковые или различные, водород, низшая алкоксигруппа,

А - имеет следующие значения:

C.N R, C-(CH2)m-N-(CH2) ИЛИ

R.

см

CCH VN-fcH VC

где

Rg - нормального или изостроения С -С -алкилj.

S - линейный С4-С5-алкил5 пит - одинаковые или различные

2 или 3,

- группа формулы

X

-Y-C-ISIZZ 1

11 О

1508956

раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают . . Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на силикагеле (220 г силикагеля-бО, растворитель (элюент): метилеихлорид (4%.метанола). Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и-раствор смешивают с метанольным раствором 0,8 г дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,75 г (87% от теории) кристал15

лов с т.пл. 124-125 с (разложение).

Где один из Z - линейный или разветвленный С,-С4-алкил, циклогексил,низший алкил циклогексил, циклогексил низший а;лкил, а другой Z водород или оба радикала Z вместе образуют гетероциклический азотсодержащий цикл с 5-6 атомами углерода;

Y - линейный С,-С 4--ал кил, или гидратов, или дигидратов их ок- салатов, или цитратов, которые проявляют фармакологическую активность и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - изыскание новых производных фенилацетонитрила, которые по сравнению с соединениями,близкими по структуре, проявляют более высокую активность.

Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

П р и м е-р 1. Дигидрат оксалата 2-метокси-4- 1-циано-1-/метилэтил/- -4-/-N-мeтил -N-/2-/.3,4-димeтoкcйфe- нил/-этил/аминобутйл | /-фенокси-N- -/нитрооксиэтш1/-ацетамида.

3 г 2-Метокси-4-/1-циано-1/метил- этил/-4-/N-мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcи фенил/этил/аминобутил/ /феноксиуксус ной кислоты растворяют в смеси из 60 мл метиленхлорида и 1,27 мл три- этиламина. Туда добавляют при перемешивании и при раствор 1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают далее еще 45 мин при -15 С и после этого добавляют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитра та. Затем при перемешивании и при -15°С прикапывают раствор 2,75 мл

триэтиламина в 25 мл метиленхлорида. Перемешивают еще 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько

0

5

0

5

5 Q

0

5

лов с т.пл. 124-125 с (разложение).

Аналогичным образом получают сле- соединения.

Пример 2. Оксалат 2-мётокси-1. -4-/1-циано-1-/метилэтш1/-4-Ы-ме- тил-М-/2-/3,4-диметоксифенилАэтил/-вми- нобутил/ /-фенокси-К-/2-нитрооксипро- пил/-ацетамид, т.пл. 115-116 0 (разложение) .

П р и м е р 3. Оксалат 2-метокси- -4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/К-ме- тил-К-/2-/3,4-диметоксифенш1/-этил/- -аминобутил/ /-фенокси-К-/3-нитроок- сибутил-2/-ацетамида, т.пл. 136- 137°С (разложение).

Пример 4. 2-Метокси-4-/1- -циано-1-/метилэтил/-4-/Ы-метил-Ы- ; -/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-амино- бутил/-фенокси-/1-метил-3-нитроок- сипропил-2/-ацетамид.

Пример 5. 2-Метокси-4-/1- -циано-1-/метилэтил/-4-/N-MeTmi-/2- -/3,4-диметоксифенш1/-этил/-амино- бyтил/-фeнoкcи-N-/1,3-бис-нитроокси- циклогексил-2/-ацетамид.

Пример 6. Дигидрат 2-ме- токси-4-/1-циано-1-/метилэтш1/-4-.. -/N-мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифeнкn/ . -этил/-аминобутил/ /-фенокси-N- -бис-/нитрооксиэтил/-ацетамид-окса- лата, т.пл. 105-107 С (разложение).

Пример 7. Гидрат 2-метокси- -4-/1-циано-1-/метилэтил/-4-/К-ме- тил-/2-/3,4-диметоксифенил/-этш1/- -аминобутил/ /-фенокси-Н,Ы-бис-2- -нитрооксипропил/-ацетамид-оксалат, т.пл. 118-120 с (разложение).

Необходимая в качестве исходного продукта 2-метокси-4-/1-циане-1-/мe- тилэтил/-4-/N-мeтил-N-/2-/3,4-димe- трксифенил/-этил/-аминобутил/ /фенок- сиуксусная кислота получается следующим образом.

1-я стадия. З-Метокси-4-бензилок- си-и,-изопропилбензилцианид.

150 г З-Метокси-4-бензилоксибензил- цианида вместе с 470 мл 50%-ного раствора гидроксида натрия, 76 мл 2-бромпропана и 6 г бензилтрибутил- аммонийбромида перемешивают в течение 5 ч при 55 С. Затем реакционную

вают от катализатора и выпаривают. Получают 36 г (97% от теории)«i -изопропил-(б//Ы-метил-К-гомоверат- рил/-амино-у-пропил/-3-метокси-4- -оксифенилацетонитрила в виде масл нистого продукта.

4-я стадия. Этиловый эфир 2-мет си-4-/1-циано-1-/метилзтил/-4-/Ысмесь выливают в 4 л воды и экстраги- JQ -мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифeнил/-этш1/-аминобутил//-феноксцуксуснокислоты.

руют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом натрия выпаривают и остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 155 г (90% от теории) 3-метокси-4-бензилокси-(/-изо- пропилбензилцианида, т.кип. 184- 186 С/6« мм рт.сЧ., т.пл. 68- 70 С.

2-я стадия, ui-Изопропил-oi,-/(N- -метил-Ы-гомовератрил)-амино- -про- пил/-3-метокси-4-бензш1оксифенил- ацетонитрил.

36,6 г 3-Метокси-4-бензилокси-( -изопропилбензилдианида растворяют в 150 мл абсолютного диметилформамида. К полученному раствору, добавляют 30,3 г /К-метил-К-гомовератрил/-ами- но- -хлорпропайа и нагревают смесь до . Туда добавляют в течение 1 ч при перемешивании 5,7 г 55%-ного гидрида натрия. По окончании добавления перемешивают еще 2 ч при 50 С и затем реакционную смесь выливают в 4 л воды. Экстрагируют многократно метиленхлоридом, высушивают объе- .диненные метиленхлоридные фазы над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля, растворитель (элюент): метиленхлорид/ 2% метанола). После выпаривания колоночных фракций получают 45г (70% от теории) oL -изо- пропил-о /К-метил-Н-гомовератрил/- -амино- -пропил/-З-метокси-4-бензил- оксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

3-я стадия: об-Изопропил-с / /N-ме- тид-N-гoмoвepaтpил/-aминo-J-пpo- riил/-3-метокси-4-оксифенилацетонит- рил. 45 г Ы -Изопропил-ot-/ /N-ме- . тил-Н-гомовератрил/-амино-2 -пропш1/- -З-метокси-4-бензилоксифенилацето- нитрила растворяют в 400 мл метанола и после добавки 4 г Pd/C (10%-но- го) в качестве катализатора гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Получают 36 г (97% от теории)«i -изопропил-(б//Ы-метил-К-гомоверат- рил/-амино-у-пропил/-3-метокси-4- -оксифенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

4-я стадия. Этиловый эфир 2-меток- си-4-/1-циано-1-/метилзтил/-4-/ЫQ -мeтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифeнил/0

5

0

-этш1/-аминобутил//-феноксцуксусной кислоты.

34,5 г oi-Изoпpoпил-(,,-//N-мeтил- -N-гoмoвepaтpил/-aминo-)l -пpoпил/-3- 5 метокси-4-оксифенилацетонитрила

растворяют в 200 мл диметш1фор1мамида и при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 3,5 г гидрида натрия (55%-ного). Перемешивают дополнительно еще 15 мин и затем прикапывают раствор 9,8 мл этилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл диметилформамида. Температура при этом не должна пре вышать 30 С. По окончании добавления перемешивают , еще 1 ч, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют неоднократно метиленхлоридом. Объединенные метиленклорндные фазы сушат НЕЩ сульфатом натрия и затем выпаривают. |0статок для очистки хроматографирз ют на колонке с силикагелем. (1,2 кг силикагеля; элюент: метиленхлорид/3% метанола). После выпаривания колоночных фракций получают 33,3 г (81% от теории) этилового эфира 2-метокси-4- -/1-циано-1-/метилэтйл/-4-/Ы-метш1- -М-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-ами- нобутил/ /-феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

5-я стадия. 2-Метокси-4-/1-циано- -1-/-метилэтил/-4-/Ы-метш1-М-/2-/3,4- -диметоксифенил/-этил/-аминобутш1/ /-феноксиуксусная кислота.

Этиловый эфир 2-метокси-4-/1-циа- но-1-/метилэтил/-4-/Ы-метил-Ы-/2- -/3,4-диметоксифенил/-этил/-амино- бутил/ /-феноксиуксусной кислоты растворяют в 150 мл этанола. К раствору п прикапывают при перемешивании и при комнатной температуре 125 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. По окончании добавления продолжают перемешивать еще 1 ч при комнатной температуре и после этого выпаривают спирт. Затем добавляют 125 мл 1 н. соляной кислоты-и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфа5

0

5

5

том натрия и выпаривают. Получают 29,5 г (94% от теории) 2-метокси-4- -/1-циано-1-/метилэтил/-4-/Н-метил- -Ы-/2-/3,4-диметоксифенил/-этил/-ами- нобутил/-феноксиуксусной кислоты в виде маслянистого продукта.

Пример 8. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/N-Meтил-N-/2-/3,4-димeтoкcифe- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-/нит рооксиэтил/-ацетамида.

4,5 г 2-Метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил /-4-/Н-метил-Н-/ 2-/ 3, 4-ди- метоксифенил/-этил/аминобутил//-фе- ноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 80 мл метиленхлорида и 1,9 мл триэтиламина. К полученному раствору при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 1,35 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают дополнительно еще 45 мин при -15°С и добавляют затем 2,3 г нитрооксиэтиламмонийнитрата. Затем при перемешивании и при -15 С прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 25 мл метиленхлорида. Перемешивают далее еще 30 минут при -15°С, реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпариваю Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (250 г сили .кагеля, элюент: метиленхлорид/3% метанола).

Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с мета- нольным раствором 1,25 г дигидрата щавелевой кислоты.Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропи ловым эфиром. Получают 4,9 г (78% от теории) кристаллов с т.пл. 127- (разложение).

Аналогично получают следующие с-оединения.

Пример 9. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- (1-метил-Н-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/-фенокси-Н- -/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл, 132-134 С (разложение).

Пример 10. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилл- этил/-4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4-диметокси фeнил/-этил/-aминoбyтил//-фeнoкcи-N

0

5

0

5

0

5

0

5

-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-125 С (разложение).

Пример 11. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/К-метнц-Н-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-Н- -/2-метил-3-нитрооксипропнл-2/-ацета- мидй, т.пл. 125-127 С (разложение).

Пример 12. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-Ы-метил-Н-/-2- /3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-К- -/1,З-бис-нитрооксициклогексил-2/- -ацетамида, т.пл. 140-142°С (разложение) .

Пример 13. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/N-мeтил -N-/2-/3,4-димeтoкcифe- нил/-этил/-аминобутил//-фенокси-Н,К- V. -бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 105-107 С (разложение).

Пример 14. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилзтил/- -4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/-фенокс;и-Н,Ы- -бис-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, г.пл. 118-120 С (разложение).

Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-5-/1-циано-1- -/метШ1Этш1/-4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4- -диметоксифенил/-этш1/аминобутил/ /-феноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-метокси-4-/1-циано-1- -/метилэтил/-4-/М-метш1-Ы-/2-/3,4- -диметоксифенил/-этил/аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты, только вместо З-метоксй-4-бензилоксибензил- цианида в качестве исходного мате- риала используют З-бензилокси-4- -метоксибензилцианид и вводят во взаимодействие с 2-нитрооксипропш1аммо- нийнитратом.

Пример 15. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/М-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси-/нитрооксиэтш1/-ацетамида.

I.

3 г 2-Метокси-4-/2-/М метил-Ы- -/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /феноксиуксусной кислоты растворяют в смеси из 60 мл метиленхлорида-и 1,3 мл триэтиламина. К полученному г раствору при перемешивании и при прикапывают раствор 1 мл эти-, дового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления перемешивают еще

45 мин при -IS С, добавляют 1,6 г нитрооксиэтиламмонийнитрата и затем прикапывают раствор 2,9 мл триэтил- амина в 30 мл метиленхлорида. Перемешивают далее еще 30 мин при -15 С, разбавляют реакционный раствор 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпариваю Остаток для дальнейшей очис.тки хро- матографируют на колонке с силикаге- лем (220 г силикагеля, элюент-мета- нол/4% метиленхлорида),

Полученные колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в мета

ноле и раствор смешивают с метаноль- ным раствором 850 мг дигидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Получают 3,7 г (85% от теории) кристаллов с т.пл. 132°С (разложение) .

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 16. Гидрат оксалата 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтил-N-/4-циaнo- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-Ы-/2- -нитрооксипропил/ацетамида,т.пл. 135 136°С (разложение).

Пример 17. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2- /Ы-метил-К-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэт-ил/-фенокси N- -/3-нитрооксибутил-2-/ацетамида, т.пл. 132-134 С (разложение).

Пример 18. Гидрат оксалата 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтил-N-/4-циaнo- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нип/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- -N-/2-метил-3-нитр ооксипр опил/2/-аце амида, т.пл.

Приме

сн-4-/2-/Н-метил-Н-/4-циано-4-/ме- тилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бу- тил/-аминоэтил/ /-фенокси-Ы-/1,3- -бис-нитрооксициклогексил-2/-ацетами да, т.пл. 90-92 0 (разложение) .

Пример 20. Гидрат оксалата 2- метокси-4-/2-/Н-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1этил/ -4-/3,4-диметоксифе- нш1/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- -N,N-биc-/нитpooкcиэтил/-aдeтaмидa,

122-124 с (разложение), р 19. Оксалат 2-метокт.пл. 110-112°С (разложение).

Пример21. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Н-метил-М-/4-циа- но-4-/мeтшIЭтил/-4/3,4-димeтoкcифe- нил/-бyтил/-aминoэтил/ /-фенокси

т

10

25

зо

508936 О

-N,Ы-бис-/2 -нитрооксипропил/ацетамида, т.пл. 110-112°С (разложение).

Пример 22. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циа- но-4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- -М-/нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 128-130°С (разложение).

Пример 23. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-М-/4-циано- -4-/-метилэтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил/-фенокси-N- -/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 135-136°С (разложение).

Пример 24. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метш1-Ы-/4-циа- но-4-/метилзтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фенокси- 20 -Ы-/3-нитрооксибутил-2/-ацетамида, т.пл. 123-124°С (разложение).

П р и м е р 25. Оксалат 2-меток- си-4-/2-/К-метил-Ы-/4-циано-4-/метш1- этил/-4-/3,4,5-триметоксифенил/-бу- тш1/-аминоэтил/-фенокси-Ы-/1,3-бис- -нитрооксициклогексил-2/-ацетамида.

15

о

5

0

5

0

5

т.пл. 147-149°С (разложение).

Необходимую в качестве исходного материала 2-метокси-4-/2-/N-метил- -Н-/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил/ /-фе- ноксиуксусную кислоту получают следующим образом.

1-я стадия, об-Изопропил-«С-/ /N- -метил-Н-/2-/-3-метокси-4-бензилок- ,си/-этил/ /-амино-у-пропил/-3,4-ди- метоксифенилацетонитрил.

48,5 г «.-изопропил-3,4-диметок- сифенилацетонитрила растворяют в 200 мл диметилформамид-а. К полученному раствору добавляют 40,8 г N- -метил-Ы-/2-/3-метокси-4-бензилок- си/-этил/-М-/у-хлорпропил/-амина и раствор нагревают до 50°С. Туда же в течение 1 ч добавляют 8,15 г гидрида натрия (55%-ного). По окончании добавления перемешивают еще дополнительно 3 ч при 50°С, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,8 кг силикагеляJ элюент: метиленхлорид/3% метанола).

После выпаривания колоночных фракций получают 52,8 г (86% от теории) о -изопропил-сх -/ / -метш1-М-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил//-амино--)С-пропил/-3,4-диметрК Сифенилацето- нитрила в виде маслянистого продук- та.,

2-я стадия. o -Изoпpoпил-oi-//N- -метил-Ы-/2-/3-метокси-4-оксифенил/- -этил//-амино-)С-пропил/-3,4-диметок- сифенилацетонитрил.

47,9 г о6-изопропил-1)-//Ы-метил- -Ы-/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/ /-амине-J-пропил/-3,4-диметоксифенил- ацетонитрила растворяют в 400 мл метанола и после добавки 2 г Pd/C (10%-ного) в качестве катализатора гидрируют. После поглощения рассчитанного количества водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают. Получают 38 г (95% от теории)

/3,4-диметоксифенил/-бутил/-амино- этил//-феноксиуксусная кислота.

36,5 этилового эфира 2-метокси-4- -/2-/N-мeтил-N-/4-циaнo-4/-мeтил- ЭТИЛ/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/- -аминоэтилфеноксиуксусной кислоты растворяют в 150 1Л этанола. К полученному раствору при комнатной температуре и при перемешивании прикапывают 140 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Перемешивают дополнительно еще 1 ч, затем добавляют 140 мл 1 н. соляной кислоты и спирт выпаривают. Водную фазу экстрагируют метиленхло- ридом. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и. выпаривают. Получают 33,7 г (97% от теории) 2- -мeтoкcи-4/.2-/N-мeтил-N-/4-циaнo-4

Изобретение касается замещенных нитрилов , в частности, получения производных фенилацетонитрила общей формулы @ где R₁-R₅ - одинаковые или различные H, низшая алкоксигруппа

A-CR₆(C-N)-(CH₂)_M-NR₇-(CH₂)_N- или -(CH₂)_N-NR₇-(CH₂)_M-CR₆(C-N)- при R₆-H- или изо-C₂-C₁₂-алкил, R₇=H-C₁-C₆= алкил, M и N - одинаковые или различные целые числа 2 или 3

X-Y-C(O)-N(Z)₂, при этом один Z-H= или изо-C₁-C₄-алкил, циклогексил, циклоалкил (низший), а другой Z-H или оба Z образуют 5-6-членный азотсодержащи гетероцикл: Y-H=C₁-C₄ - алкил, или гидратов, или дигидратов их оксалатов, или цитратов, которые оказывают влияние на кровеснабжение сердца. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы 1, в котором вместо XO-N(O)₂-группы содержится -Y-C(O)-O R₈, где R₈-H или низший алкил, с соединением HN-ZZ-ON(O)₂ (Z - см.выше) с последующим выделением основания, нужной соли или нужных гидратов. Новые вещества в отличии от верапамила оказывают непосредственное влияние на коронарные сосуды или снижают кровяное давление с отрицательным инотропным эффектом. 6 табл.

oi-изoпpoпил-oi-//N-мeтил-N-/2-/3-мeтoк-20 -/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- си-4-окси/-этил//-амино- -пропил/- -бутиламиноэтил//феноксиуксусной кис- -3,4-диметокснфенилацетонитрила в виде маслянистого продукта.

Зтя стадия. Этиловый эфир 2-меток- си-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано-4-/ме- ТИЛЭТИЛ/-4-/3,4-диметоксифенил/-бу- тил/-аминоэтил//-феноксиуксусной кислоты.,

37,7 г (5 -изопропил-о.-У/Н-метил- ЗО

-N-/2-/3-мeтoкcи-4-oкcи/-этил//-aми- но- -пропил/-3,4-диметоксифенилаце- тонитрила растворяют в 200 мл абсолютного диметилформамида и при перемешивании смешивают с 3,7 г гидрида натрия (55%-ного). Перемешивают далее еще 15 мин и после этого прикапывают раствор 10,7 г этилового эфира бромуксусной кислоты в 100 мл диметилформамида. Температура при этом не должна превьшать 30° С. По окончании добавления перемешивают далее ., еще 1 ч, реакционную смесь выливают в 4 л воды и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силика- геля, элюентгметиленхлорид /3% метанола) . После выпаривания колоночных фракций пoлyчaюt 36,6 г (81% от теории) этилового, эфира 2-метокси-4- -/2-/К-метил-Ы-/4-диано/-метилэтил/- -4-/3,4-диметоксифенилбутил/-амино- этил//феноксиуксусной кислоты в виде| маслянистого продукта.

4-я стадия. 2-Метокси-4-/2-/ - -метил-Ы-/4-циано-4-/метилэтил/4-/

Лоты в виде маслянистого продукта. Используемый в первой стадии N- -метил-Н/2-/-3-метокси-4-бензилокси/- 25 -этил/-Ы-/Х -хлорпропил/-амин получают следующим образом.

148 г З-метокси-4-бензилоксибен- з тцианида растворяют в 2,5 л метанола и после добавки 350 мл жидкого аммиака и 16 г никеля Ренея гидри- руют при 100°С и давлении 80 атм.Гидрирование за санчивается спустя 4ч. Отфильтровывают от катализатора,выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (1,6 кг силикагеля, элюент:метилен- хлорид/5% изопропиламина).

После выпаривания колоночных фракций получают 126 г (84% от теории) З-метокси-4-бензилокси- -фенилэтил- амина. Его растворйют в 500 мл толуола и после добавки 48,5 мл бенз- альдегйда нагревают с водоотделителем. По окончании отделения воды охлажда,с ют до комнатной температуры и добавляют 46 мл диметилсульфата. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры. При этом образуются

5Q два слоя. Верхний толуольный слой отделяют и отбрасывают. Нижний слой смешивают с 500 мл 80%-ного этанола и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого отгоняют спирт и остаток обрабатывают ме-тиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу экстрагируют концентрированной соляной кислотой и затем отбрасывают.

35

40

55

-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- -бутиламиноэтил//феноксиуксусной кис-

Лоты в виде маслянистого продукта. Используемый в первой стадии N- -метил-Н/2-/-3-метокси-4-бензилокси/- -этил/-Ы-/Х -хлорпропил/-амин получают следующим образом.

148 г З-метокси-4-бензилоксибен- з тцианида растворяют в 2,5 л метанола и после добавки 350 мл жидкого аммиака и 16 г никеля Ренея гидри- руют при 100°С и давлении 80 атм.Гидрирование за санчивается спустя 4ч. Отфильтровывают от катализатора,выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (1,6 кг силикагеля, элюент:метилен- хлорид/5% изопропиламина).

После выпаривания колоночных фракций получают 126 г (84% от теории) З-метокси-4-бензилокси- -фенилэтил- амина. Его растворйют в 500 мл толуола и после добавки 48,5 мл бенз- альдегйда нагревают с водоотделителем. По окончании отделения воды охлаждают до комнатной температуры и добавляют 46 мл диметилсульфата. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают до комнатной температуры. При этом образуются

два слоя. Верхний толуольный слой отделяют и отбрасывают. Нижний слой смешивают с 500 мл 80%-ного этанола и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого отгоняют спирт и остаток обрабатывают ме-тиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу экстрагируют концентрированной соляной кислотой и затем отбрасывают.

20

25

Водную фазу подщелачивают, при охлаждении, с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия,причем выделяется масло. Его растворяют в ме- тиленхлориде, метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 106 г (80% от теории) ,3-метокси-4-бензилокси-)Ь-фенил-Н-ме- тилэтиламина в виде маслянистого про- Ю дукта.

Его растворяют в 500 мл диметил- формамида и после добавки 132 г поташа и 52 мл 1-бром-З-хлорпропана перемешивают в течение 5 ч при комнат- 15 ной температуре. После этого реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и отсасывают- нерастворимый остаток. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом Метиленхлоридные фазы объединяют,сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для очистки хромато- графируют на колонке с силикагелем (1,2 кг силикагеля, элюентгметилен- хлорид/3% метанола). После выпаривания колоночных фракций получают .48,5 г (36% от теории) Ы-метил-К- -/2-/3-метокси-4-бензилокси/-этил/- -Н-/у-хпорпропил/-амина в виде лянистого продукта.

Пример 26. Оксалат 2-меток- си-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано-4-/метил- ЭТИЛ/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/- -аминоэтил//-фенокси-К-/нитроокси- этил/-ацетамида.

. 4,5 г 2-мeтoкcи-5-/2-.N-мeтил-N-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутш1/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты растворяют в смеси из 80 мл метилеихлорида и 1,9 мл три- этаноламина. В полученный раствор при перемешивании и при -15°С прикапывают раствор 1,4 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл мети- ленхлорида. По окончании добавления перемешивают еще 45 мин при -15 С, добавляют 2,3 г нитрооксиэтйламмо- нийнитрата и затем прикапывают раствор 3,8 мл триэтиламина в 30 мл абсолютного метиленхлорида. Перемешивают 30 мин при -15°С, разбавляют реакционный раствор с помощью 50 мл метиленхлорида и промывают несколько раз водой. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем (220. г силикагеля элюент{

метиленхлорид/ 3% метанола). Колоночные фракции выпаривают, остаток растворяют в метаноле и раствор смешивают с метанольным раствором 1,2 г гидрата щавелевой кислоты. Раствор выпаривают и обрабатывают днизопро- пиловым эфиром. Получают 4,5 г (74% от теории) кристаллов с т.пл. 128130°С (разложение).

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 27. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/Н-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/2- нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 133-135°С (разложение).

Пример 28. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/К-метил-Ы-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- -N-/3-нитpooкcибyтил/-aцeтaмидa, т.пл. 123-125°С,

Пример 29. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/№-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/2-метил-3-нитрсоксипропил/2/-ацета- мас- 30 МИДа, т.пл. 128-130 С (разложение).

Пример 30. Гидрат оксалата 2-мeтoкcи-5-/2-/N-мeтил-N-/4-циaнG- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-Ы- -/1,З-бис-нитрооксициклогексил-2/- -ацетамида, т.пл. 143-145°С (разложение) ..

Пример 31. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/М-метил-М-/4-циано- -4-/метилэтил//-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -бис-/нитрооксиэтил/-ацетамида,т.пл. 110-112 С (разложение).

Пример 32. Гидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано-4- -/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- -бутил/-аминоэтил//-фенокси-Ы-бис-/2- -нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 118-120°С (разложение).

35

40

45

50

Необходимую в качестве исходного

материала 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы- -/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фе- ноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтшI-N-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоте.

0

Необходимую в качестве исходного

материала 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы- -/4-циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-ди- метоксифенил/-бутил/-аминоэтил//-фе- ноксиуксусную кислоту получают аналогично 2-мeтoкcи-4-/2-/N-мeтшI-N-/4- -циано-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметок- сифенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоте.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пример 33. Оксалат 3-/2-/N- -метил-Ы-/4-циано-4-додецил-4-/3,4 -диметоксифенил/-бутил/-аминоэтил//- -фенокси-Ы-нитрооксиэтил/-ацетамида, т.пл. 134-136 С (разложение).

П р им е р 34. Гидрат оксалата 3-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано-4-додецил- -4-/3,4- ДИметоксифенил/-бутил/-амино- этил//-фенокси-К-/2-нитрооксипропш1/- -ацетамида, т.пл. 140-142 С (разложение) .

Пример 35. Гидрат оксалата 3-/2-/Н- метил-Н-/4-циано-4-додецил- -4-/3,4,5-триметоксифенш1/-бутш1/.-ами ноэтил/-фенокси-Н-(2-нитрооксиэтил)- -ацетамида, т.пл. 127-129°С (разложение) .

П р и. м е р 36. Оксалат 3-/1-циа- но-1-гексил-4-/Ы-метил-Н-/2-/3-меток- сифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси- -Ы-/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 134-136 С.

Пример 37. Оксалат 3-/1-циане- 1 -гексил-4-/Ы-метил-Ы-/ 2- /3-меток- сифенил/-этил/-аминобутил//-фенокси- -Ы-/нитрооксиэтил/-ацетамида5 масло.

Пример 46. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметш1/-пиперидш1амида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метШ1этил/- -4-/К-метил-Н-/2-/3,4-диметоксифеПример 38.. Дигидрат оксала- 30 нил/-этил/-аминобутш1//-феноксиуксуста 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/Ы-метил-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/-фенокси-Ы-/2,2- -диметил-3-нитрооксипропил/1/-ацет- амида, т.пл. 140°С (разложение).

Пример 39. Дигидрат оксалата 2-метокси-5-/2-/-метил-К-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/2,2- диметш1-3-нитроокси 1ропил-1 /- -ацетамида, т.пл. 140°С (разложение).

Пример 40. Дигидрат оксалата 2-метокси-4-/1-циано-1-/метил- этил/-4-/Ы-метил-Н-/2-/3,4-диметок- сифенил/-этш1/-амннобутил//-фенокси- -Ы-/2,2-диметил-3-нитрсоксипррпил-1/- -ацетамида, т.пл. 140°С (разложение).

Пример. 41. Дигидрат окрала- та 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циа- но-4-/метилэтил/-4-/3,4-диметокси- фенил/-бутил/-аминоэтиЛ(/-фенокси-К- -/З-нитрооксипропил/1/-ацетамида, т.пл. 132-135 С (разложение).

Пример 42. Гидрат, цитрата 4-/ог.-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/2-/М-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифенил/- -бутил/-аминоэтил//-феноксиуксусной

35

40

45

ной кислоты, т.пл. 142-145 С (разложение) .

Пример 47. Гидрат цитрата 4-/Ы-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/Ы-метш1-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 144-146 С (разложение) .

Пример 48, Гидрат цитрата 2-метокси-5-/2-/Ы-М етил-К-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- -N-/3-нитpooкcипpoпил-1-/-ацетамида, т.пл. 141-142.С (разложение).

П р и м е р 49. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пйперидила ина 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4 /метш1этил/-4-3,4,5-триметокси- 50 Фенил-/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 139-142°С (разлож ение) .

Пример 50, Гидрат цитрата 4-/с|6-иитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1Этил/-4-/3,3,5-триметокси- фенил/-бутил-/аминоэтил//-фенокси- ук су с ной кислоты, т.пл. 143-144 С разложение).

55

кислоты, т.пл. 142-145°С (разложение) .

Пример 43. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтйл/-4-/3,4-диметоксифе- нил / -б у тип / - аминоэ тил //-феноксиуксус- ной кислоты, т.пл. 146-147°С (разложение) .

Пример 44i Гидрат цитрата 4-/нитр ооксиметил/-ПИП еридиламида 2-метокси-4-/2-/Ы-метш1-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- 5 нил/-бутш1/-аминоэтил//-феноксиуксус- ной кислоты, т.пл. 144-146°С (разло- женив). .

Пример 45. Гидрат цитрата 4-/N-нитр ооксиэ тил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/К-метШ1-Ы-/4-цнано- -4-/метилзтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-феноксиуксус- ной кислоты, т.пл. 143-144 С (разложение) .

0

Пример 46. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметш1/-пиперидш1амида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метШ1этил/- -4-/К-метил-Н-/2-/3,4-диметоксифе нил/-этил/-аминобутш1//-феноксиуксус

5

0

5

ной кислоты, т.пл. 142-145 С (разложение) .

Пример 47. Гидрат цитрата 4-/Ы-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилэтил/- -4-/Ы-метш1-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- нил/-этил/-аминобутил/ /-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 144-146 С (разложение) .

Пример 48, Гидрат цитрата 2-метокси-5-/2-/Ы-М етил-К-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- -N-/3-нитpooкcипpoпил-1-/-ацетамида, т.пл. 141-142.С (разложение).

П р и м е р 49. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пйперидила ина 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4 /метш1этил/-4-3,4,5-триметокси- 0 Фенил-/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 139-142°С (разлож ение) .

Пример 50, Гидрат цитрата 4-/с|6-иитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1Этил/-4-/3,3,5-триметокси- фенил/-бутил-/аминоэтил//-фенокси- ук су с ной кислоты, т.пл. 143-144 С разложение).

5

17

П р и м е р 51. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметил/-пиперидиламида 2-метокси-4-/2-/К-метил-М-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4,5-триметокси- фенил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 142-144°С (разложение).

Пример 52. Гидрат цитрата 4-/нитрооксиметш1/-пиперидиламида- -2-метокси-4-/1-циано-1-/метилэтил/ -4-/Ы-метил-К/2-/3,4-3,4-диметокси- фенил/-Этил/аминобутил//-фенокси- уксусной кислоты, т.пл. 145-147°С (разложение).

Пример 53. Гидрат цитрата 4-/о6-нитрооксиэтил/-пиперидиламида 2-метокси-4г/1-циано-1/метилэтил/- -4/Ы-метил-Ы-/3,4-диметоксифенил/- -этил/аминобутил/-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 143-145°С (разложение) .

Пример 54. Гидрат, оксала- та 3-/2-/Н-метил-Ы-/4-циано-4-гек- сил-4/3-метоксифенил/-бутил/аминоэтил/ /-фенокси-Н-/нитрооксиэтил/- -ацетамида, т.пл. 134-135°С (разложение) ..

Пример 55. Гидрат океала- та 3-/2-/Н-метил-Ы-/4-цианогексил- -4-/3-метоксифенш1/-бутил/-амино- этил/ /-фенокси-Ы-/2-нитрооксипро- :пил/-ацетамида, т.пл. 136-137°С (ра . ложение).

Пример 56-. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/Ы-метил-Н-/4-циано- -4-/метш1этил/-4-/3,4-диметоксифе- нш1/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-Ы- /S/, /+/-2-нитрооксипропил/-ацетами да, т.пл. 134-135 С (разложение).

Пример 57. Гидрат оксалата 2-метокси-4-/2-/-М-метил-Ы-/4-циано -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифени -бyтшI/-aминoэтил//-фeнoкcи-N-/R/- -/2-нитрооксипропил/-ацетамида, т.пл. 126-128°С (разложение). ; Пример 58. Гидрат 2-метокс -4-/2-/Ы-метил-М-/4-циано-/мети;л- этил/-4-/3,4-диметоксифенил/-бутил/ -aминoэтил//-фeнoкcи-N-/мeтшI-/2- -нитрооксициклогексил//-цитрата, т.пл. 144-146°С (разложение).

Пример 59. Гидрат цитрата 2-метокси-5-/1-циано-1-/метилзтил/- -4-/Н-метил-Ы-/2-/3,4-диметоксифе- НИЛ/-ЗТИЛ/-аминобутил//-фeнoкcи-N- -/мeтшI/2-нитpooкcициклoгeкcил//

-ацетамида, кие).

т.пл. 142-143°с (разложе

- ,

/-

10

15

20

25

508956

Пример 60. Гидрат цитрата 2-метокси-5-/2-/Ы-метил-Ы-/4-циано- -4-/метилэтил/-4-/3,4-диметоксифе- нил/-бутил/-аминоэтил//-фенокси-N- -/метил-/2-нитрооксициклогексш1/- ацетамида, т.пл. 80°С (разложение). Необходимая в качестве.исходного материала феноксиуксусная кислота получается аналогично описанным примерам.

Элементный анализ и выход предлагаемых соединений по примерам 1-60 приведен в табл.1.

Фармакологические исследования.

Испытание на действие, подобное нитрату, проведенное на наркотизированных крысах.

Принцип действия всех органических нитратов - это отщепление нитро- группы, способствующей посредством различных промежуточных стадий образованию СМР в стенке сосуда и расширению соответствующих областей, снабжаемых данным сосудом, в результате чего усиливается кровоснабжение, а сердце подвергается менее сильной нагрузке.

.Для доказательства денитрирова- ния, которое представляет собой принцип действия всех органических нитратов, скорость денитрирования оценивают в отношении к скорости известного терапевтически используемого нитрата - изосорбийдинитрата (ISDN). Для этого крыс умерщвляют под действием наркоза, а печень ре- перфундируют с помощью эквимоляр- ного раствора ISDN соответствующей концентрации или испытуемых веществ в течение 4 мин, и в персульфате определяют выделивщееся количество нитрата. Величины указывают относительное денитрирование по сравнению с ISDN - метаболитом - 1S-5-MN, денитрирование которого находится примерно около 1. Высокие величины означают быстрое денитрирование, небольшие величины - медленное дёнит- : 50 рирование. Быстрое отщепление нитро- группы означает поэтому короткое, медленное денитрирование, зато более длительное действие р ассматривается как желательное.

Испытание Са-антагонистического . действия.

Данное испытание проверено в сравнении с верапамилом. На изолированные бьющиеся спонтанно предсердия

30

35

40

45

55

морских свинок добавляют испытуемые вещества в различных концентрациях и на основе кривых действия концентрации определяют ту концентрацию, которая вызывает 30%-ное восстановление сократительной силы сердца, и ту -концентрацию, которая вызывает торможение частоты предсердий. Соотношение обеих коне нтраций действия указывает на то, обеспечивает ли вещество более сильное восстановление частоты и сокращаемости. Как желательным рассматривается снижение частоты предсердий при функции сокращения сердца, на которое не оказывает влияние действие концентрации (вещества),

Результаты представлены в табл.2.

Как видно из данных табл.2, верап мил как Са-антагонист не показывает денитрирования без нитратной группы. Напротив, при применении ISDN вплоть до границы растворимости 1 ммоль не обнаруживается ни существенное влияние сократимости, ни частоты. Исследованные вещества показывают относительное денитрирование, которое очен отчетливо находится ниже денитрирования ISDN, таким образом, обнаруживает более длительную продолжительность действия, чем при этом веществе. , .

Верапамил в концентрации, которая в 2,2 раза меньше, вызывает 30%-ное торможение сократимости предсердий как частоты сердечных сокращений. В предлагаемых веществах величины соотношений смещаются в пользу более силь- о лагаемые соединения снижают среднее.

ной частоты или меньшего восстановления сократимости. Таким образом,предлагаемым соединениям Свойственны и Са-антагонистическое действие и дей-. ствие, которое проявляет ISDN.

Испытания, иллюстрирующие биологическое действие соединений на среднее артериальное давление крови и на скорость повышения давления в левом желудочке.

После наркоза с помощью пентобар- битала натрия крысам с нормальным кровяным давлением имплантируют в бедренную артерию (для измерения кровя ного давления) и в бедренную вену (для 55 Давления, измерительный зонд электровнутривенного введения испытуемых соединений) катетеры. Кроме того, через артерию carotis в левый желудочек сердца вводят катетер с микрокончимагнитного расходомера вокруг аорты для непрерывного измерения расхода крови через сердце и подкожные электроды для ЭКГ-измерений. Испытания

5

0

5

0

5

ком Миллара. С помощью этого катетера можно измерять давление в левом желудочке и, в частности, скорость увеличения давления dp/dt. Перед введением испытуемого соединения блокируют автономную нервную систему путем введения пропранолола (1 мг/кг, внутривенно) и атропина (1,5 мг/кг, внутривенно с последующим длительным вливанием со скоростью 40 мкг/кг/мин.). После этого осуществляют вливание испытуемого соединения. В случае большинства соединений в первые 10 мин вливают 1 мг/кг и в последую- 10 мин еще 2 мг/кг. В отдельных - случаях вливают только -половину указанной дозы, т.е. 0,5 мг/кг в первые 10 мин и 1 мг/кг во вторые 10 мин.

Результаты представлены в табл.3, где приведены данные по влиянию полученных соединений на кровяное давление и скорость увеличения давления (измеренку10 при 50 мм рт.ст.) в левом желудочке сердца, обозначенную dp/dt/. Уменьшение скорости возрастания давления означает отрицательное, а увеличение - положительное инотропное действие.. В табл.3 ук азано также количество подопытных яшвотных (п), на которых проводят опыты, исходные - значения давления и значения после вливания 1 и 3 мг/кг (т.е. через 10 и соответственно 20 мин после начала вливания).. Приведенные величины представляют собой средние значения, (i) означает среднее отклонение от средней величины.

Как следует из данных, все пред5

0

кровяное давление и снижают скорость увеличения давления, т.е. оказывают отрицательное инотропное действие. / Наблюдаемый эффект в случае всех соединений зависит от дозы. При введении 3 мг/кг эффект выше, чем после вливания 1 мг/кг.

Операционным путем собакам имплантируют катетер в аорту для непрерывного измерения кровяного давления, катетер Б бедренную вену для внутривенного введения исследуемых соединений, катетер в правое предсердие для непрерывного измерения в нем кровяного

Давления, измерительный зонд электромагнитного расходомера вокруг аорты для непрерывного измерения расхода крови через сердце и подкожные электроды для ЭКГ-измерений. Испытания

21

соединений начинают не ранее, чем через .8-10 дней после операции. С этой целью собак помещают в специальную клетку-катетеры, а также электромагнитный измерительный зонд и ЭКГ-электроды подсоединяют к соответствующим регистрирующим системам. После того, как животные привыкают к лабораторным условиям, регистрируют исходные значения измеряемых параметров и после этого вводят испытуемые соединения внутривенно в увеличивающихся дозах. Интервал между двумя инъекциями составляет 15 мин. Кро- MSf того, проводят опыты при оральном введении соединений. Для этого их суспендируют в метилцеллюлозе (1%-ная суспензия) и с помощью желудочного

15

зонда вводят суспензию непосредствен- 20 ДОзе 1 мг/кг снижает кровяное давно в желудок.

В та бл.4 приведены результаты,, гемодинамического эффекта,полученного при введении бодрствующим собакам верапамила.

Как видно, в зависимости от дозы происходит снижение систолического ,и диастолического кровяного давления. В правом предсердии при дозах от 0,2 мг/кг не происходит значительного статистического изменения кровяного давления (тест wilcoxon). При дозах же 0,7 и 2 мг/кг происходит увеличение кровяного давления в правом предсердии. Это увеличение свидетельствует об отрицательном ино тропном действии верапамила. Периферийное сопротивление с.осудов (вычисленное в виде отношения среднего артериального кровяного давления к объ ему сердца в данный момент времени и приведённое в процентах от исходного значения, принятого за 100%) существенно не меняется. Полученное из данных ЭКГ PQ-время, начиная с дозы 0,7 мг/кг, существенно возрастает. В случае максимальных вводившихся доз в отдельных случаях наблюдаются признаки блокирования дыхательного . объема третьей степени. Частота сердечных сокращений имеет небольшую тенденцию к возрастанию.

В табл.5 указан гемодинамический эффект для соединения 16 на. бодрствующих собаках, из которой видно, что предлагаемое соединение по величине систолического и диастолического к ровяного давления сравнимо с верапамилом, однако в случае использова15

0895622

ния соединения 16 наблюдается уменьшение периферийного сопротивления сосудов, величина котор.ого зависит от дозы.

Кроме того, имеет место уменьще- ния кровяного давления в правом предсердии. И только при максимальной дозе со единения 16, как и в случае верапамила, происходит увеличение кровяного давления в правом предсердии.

В табл.6 указан гемодинамический эффект для соединения 45, из которой видно, что указанное соединение по действию на систолическое и диастоли- ческое кровяное давление находится на уровне с верапамилом, но в отличие от верапамила при использовании

10

5

0

5

0

ление в правом предсердии.

Таким образом, предлагаемые соединения проявляют антагонистическое действие (подобно верапамнлу), непосредственно воздействуя на коронарные сосуды, или снижают кровяное давление, обеспечивая отрицательный инотропный эффект. Но в отличие от верапамила он действует как типичные органические нитраты - изосорбийди- нитрат, снижающие предварительную нагрузку (кровяное давление в правом предсердии).

Таким образом, предлагаемые соединения не только снижают кровяное давление, увеличивают PQ - время, но и снижают кровяное давление в правом предсердии..

Формула изобретения

f Способ получения производных фенилацетонитрила общей формулы

45

рхоког

CEN

одинаковые или различные

водород, низшая алкоксигруппа;

имеет следующие значения:

R7

С-((СНг ИЛИ «6

CSN

-(C%VN-(CH2)

Re

RR, де Rg - нормального или изо- строения С -С -апкнп., линейный С -С -алкилу тип - одинаковые или различные, 2 или 3} X - группа формулы

-Y-C--NZZ ,

11 О

де один из Z - линейный или разветвленный С,-С -алкил, циклогексил, низший алкил циклогексил, циклогексил-низший алкил, а другой Z .водород или оба радикала Z вместе образуют гетероциклический азотсодержащий

53,93 . Н 6,5 N 7,86

54,13 Н 6,44 N 7,8

,2.Нг04-0,5Иг.О (699,7)

С 56,6 Н 6,72 N 8,01

С 56,44 Н 6,87 N 8,01

СгНг04 (704,8)

С 57,94 Н 6,86 N 7,95

С 57,47 Н 7,0 N 7,87

Сг.Н2.04 (704,8)

С 57,94 Н 6,86 N 7,95

С 57,91 Н 7,06 N 7,93

С5, (791,8)

С 54,6, Н 6,24 N 8,84

С 54,49 Н 6,32 N 8,79

(801,8) С 50,93 Н 6,4 N 8,73 С 51,23 Н 6,21 N 8,58 . (821,8) С 53,26 Н 6,58 N 8,63 С 53,02 Н 6,47 N 8,47 . (694,7)

С 55,32 Н 6,67 N 8,06 С 55,24 Н 6,75 N 8,09

цикл с 5-6 атомами

углерода,

Y - линейный С,-С -алкил, или гидратов, или дигидратов их ок- салатов, ил-и цитратов, отличающийсящей формулы

тем, что соединение об

где , А, Y имеют указанные зна- чения}.

R,g - водород, или низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы

HN2ZONO,

где Z имеет указанное значение, с последующим вьщелением целевого про- дукта в свободном виде, или в виде гидратов, или дигидратов их оксала- тов, или цитратов.

Таблица 1

87 5 Т 51 56 62 60 52

78

25 15089562

Продолжение табл.1

Вычислено: С 55,9 Н 6,83 N 7,91 59 Найдено: С 55,65 Н 6,81 N 7,75

10С ,, (740,8) Вычислено: С 55,1 Н 7,1 N 7,652 Найдено: С 55,4 Н 6,87 N 7,58

(722,8)

Вычислено: С 56,6 И 6,97 N 7,75 63 Найдено: С 56,73 Н 7 N 7,71

12Cj H NgO -CiH O -HjO (809,8) Вычислено: С 53,39 Н 6,35 N8,65 Найдено.: С 53,58 Н 6,41 N 8,41

13 Cj.H45N50j, . (783,8)

Вычислено: С 52,1 Н 6,3 N 8,9466

Найдено: С 52,02 Н 6,32 N 8,72 , С Н204-Н О (811,8)

Вычислено: С 53,26 Н 6,58 N 8,6352

Найдено: С 53,42 Н 6,75 N 8,48 .

15C3oH42N;Og- C,iHj,04. (694,7).

Вычислено: С 55,32 Н 6,67 N 8,0585

Найдено: С 55,18 Н 6,56 N 7,91

16С, Н Н Ов-СгНеО,. НгО (708,7).57 Вычислено: С 55,9 Н 6,83 N

Найдено: С 55,94 Н 6,71 N 7,85.

17C5jH46N40e.C,Hi04. (722,8)

Вычислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,75 65 . Найдено: С 56,5 Н 6,75 N 7,82

18С. (722,8)

Вьиислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,7561

Найдено: С 56,37 Н 6,87 N 7,64

19C,H4,N50,,- СгН,,07 (791,8)

Вычислено: С 54,6 Н 6,24 N 8,84 55 Найдено: С 54,72 Н 6,89 N 8,92

20C,.jH45N504-C- HjO+ HgO (787,8)

Вычислено: С 52,1 Н 6,3 N 8,9454

Найдено: С 52,1 Н 6,26 N8,72

21C H gNjOj,- СгНг04-2НгО (829,8) Вычислено: С 52,1 Н 6,7 N 8,4460 Найдено: С 52,23 Н 6,61 N 8,29

22C3,,-C,H 04-2Hj,0 (742,7)

- Вычислено: С 53,5 Н 6,78 N 7,566

Найдено: С 53,71 Н 6,92 N7,69

23С j2.H46N40,,- (756,7)

Вычислено: С 53,9 Н 6,9 N 7,459

Найдено: С 54,15 Н 6,8 N 7,54

,eN40, C2 H 04 2HaO (770,8)

Вычислено: С 54,5 Н 6,9 N 7,2 51 . Найдено: С 54,47 Н 6,71 N 7,4

,- СгНг.04 (821,8)

Вычислено: С 54,08 II 6,25 N 8,521 57 Найдено: С 53,95 Н 6,38 N 8,31

26C, (676,7}

Вычислено: С 56,8 Н 6,55 N 8,28 74 Найдено: С 56,97 Н 6,59 N 8,28

271508956 28

Продолжение табл.1

I.:....LI.

Сз, ,H204.(708,7)

Вычислено: С 55,9 Н 6,83 N 7,94 69 Найдено: С 55,75 Н 6,61 N 7,81

Cj H 6N40a-C H 04 HjO (740,8)

Вычислено: С 55,1 Н 7,1 N 7,656

Найдено: С 55,13 Н 6,93 N 7,57

. C. (722,8)

Вычислено: С 56,5 Н 6,97 N 7,75 54 Найдено: С 56,54 Н 6,84 N 7,68

0,4 H4TNs04-C2H204-HjO (809,8)

Вычислено: С 63,39 Н 6,45 N 8,6571

Найдено: С 53,18 Н 6,3 N 8,5

(783,8)

Вычислено: С 52,1 Н 6,3 N 8,9461

Найдено: С 51,96 Н 6,19 N 8,83

,, GjHeO.HgO (811,8) Bычиcлeнo: С 53,26 Н 6,58 N 8,6369 Найдено: С 53,5 Н 6,69 N 8,57

. C,gIl5gN407 0,5 С,,Нг07-НгО (745,9)

Вычислено: С 62,8 Н 8,27 N 7,5155

Найдено: С 62,62 Н 8,7 N 7,63

G,gHgoN70T C H204-IUQ (804,9)

Вычислено: С 61,2 Н 7,9 N 6,9959

Найдено: С 61,42 Н 7,91 N 6,99

. C gHgoN Og. (820,9)

Вычислен : С 59,97 Н 7,85 N 6,82 57 Найдено: С 59,85 Н 7,95 N 6,9

,gN406- C;,H 04-H;iO (690,7)

Вычислено: С 59,4 Н 7,29 N 8,1163

Найдено: С 59, 7,29 N 7,93

С.Н СцОб-С Н О -НгО (676,7)

Вычислено: С 58,67 Н 7,15 N 8,2858

Найдено: С 58,68 Н 7,33 N 8,43

C;,. 0 11264 2НеО (754,8.).

Вычислено: С 55,69 И 7,21 N 7,4553

Найдено: С 55,55 Н 6,97 N 7,29 C2 2H48N40g CiH204- 2Н5,0 (754,8)

Вычислено: С 55,6У, Н 7,24 N 7,45 59. Найдено: С 55,83 Н 7,28 N 7,33

C,3H4eN40s;C Ha04-2H20 (754,8)

Вычислено: С 55,69 Н 7,21 N 7,45-59.

Найдено: С 55,48 Н 6,94 N 7,28

Cj,H44N40g C2H.i04-2H20 (726,8) Вычислено: С 54,54 Н 6,84 N 7,7145 Найдено:. С 54,87 Н 6,76 N 7,82

С,Н5оЫ40в-C HgO HaO (867,9)

Вьиислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,4870

Найдено: С 57,07 Н 7,2 N 6,42

C,H aN40a C6Hg07-H20 (850,9)

Вычислено: С 56,46 Н 6,87 N 6,5866

Найдено: С 56,64 Н 7,06 N 6,58

. СбНдОт- (850,0)

Вычислено: С 65,46 Н 6,87 N 6,58 63 Найдено: С 56,4 Н 6, 78 N 6,4

3

I

29150895630

Продолжение табл.1

-- Т-;-

-

. (867,9)

Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,48 61 Найдено: С 56,84 Н 6,82 N 6,3

C H eN Oe-CgHgO H O (850,9)

Вычислено: С 56,46 И 6,87 N 6,5855

Найдено: С 56,24 Н 6,86 N 6,46 С„Н5„Ы40а.СбК804-НгО (864,9)

Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,4859

Найдено: С 56,67 Н 6,94 N 6,29 С 5 5гоМчО CgHgO HgO (880,9)

Вычислено: С 55,9 Н 6,9 N 6,3651

Найдено: С 56,34 Н 6,96 N 6,28 C,,6H5.,N40,. CgHeO HgQ (894,98)

Вычислено: С 56,37 Н 6,98 N 6,2650

Найдено: С 56,67 Н 7, 14 N 6,2 СзбН5гМ40,. СбНзО.НгО (894,98)

Вычислено: С 56,37 Н 6,98 N 6,2658.

Найдено: С 56,29 Н 7,18 N 6,12

C jHsoN Og-CgHeO - (880,9).

Вычислено: С 55,9 Н 6,9 N 6,3659

Найдено: С 55,74 Н 6,84 N 6,27

C H gN Oe CgHgO HeO (850,9)

Вычислено: С 56,76 Н 6,07 N 6,58. 63

Найдено: С 56,36 Н 6,7 N 6,73

CjyHsoN Oe. CgHaOj. (864,9)

Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,7863

. Найдено: С 56,74 Н 6,84 N 6,41

С,,,Н4,Н70б-С- Н От (658,7)

Вь1числено: С 60,17 Н 7,04 N 8,558

Найдено: С 59,85 Н 7,21 N 8,7

C,,,H46N406 C2Hi04 H20 (690,7)

Вычислено: С 59 Н 7,29.N 8,11 -55

Найдено: С 58,84 Н 7,2 N 8,21

С ,08-С.2.11 04-24,2.0 (726,8)

Вычислено: С 54,54 Н 6,94 N 7,7157

Найдено: С 54,5 Н 6,72 N 7,88

С, H N Og-C2 Hj,04 2Н20 (726,8)

Вычислено: С 54,54 Н 6,94 N 7,7155

Найдено: С 54,47 Н 6,81 N 7,57

CjjHsoN Og. С НвОт-НгО (864,9)

Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,48 51 Найдено: С 56,85 Н 7,03 N 6,64

CjsHs N Og. CfcHgO. HjO (864,9)

Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,7859

Найдено: С 56,97 Н 6,85 N 6,49

С55Н5оН408-СбН807-НгО (864,9)

Вычислено: С 56,93 Н 6,99 N 6,4856

Найдено: С 57,1 Н 6,96 N 6,45

311508956

Таблица 2

Продолжение табл.2.

Испытанные дозы составляют 0,5 мг/кг в первые 10 мин и 1 мг/иг во вторые 10 мин.

Систолическое кровяное .давление, мм рт.ст. Диаатолическое кровяное давле- .ние, -мм рт.ст. Давление в правом предсердии, мм рт.ст. Периферийное сопротивление, PQ-время, мс Частота сердечных сокращений

129±4. 125±5 130±4,5 120±4,2 108±5,3 75+3,7

58+3

57±3 58±3 60±3 59+4 47±3

31±3

2,7±0,5 2,4±0,8 2,8±0,6 2,5iO,6 3,2+0,7 6,8±0,9 9,7±0,9

100 137

104±2,4 96+5,0 103±5,8 102±5,7 115+11,0 100±8,3 148 . 142148175230

78±6,2 83±6,2 84±6,9 83+7,2 91+7,4 90+7,4 72+2,5

Примечание. Даны средние значения из 10 опытов +(средняя ошибка.

Значения получены через 15 мин после введения вещества,

31±3

Показатель

Доза испытуемого соединения, мг/кг

Исходные значения,

0,01

1 Систолическое

кровяное

давление,.

мм рт.ст.. 14814141i5 I42t5 13815 124±3 120t3 109±5

Диастоличес- кое кровяное давление,

мм рт.ст.66i260t362±3 61±2 59±2 52±.1 39±3

Давление в правом

предсердии4,4iO,7 3,8tO,8 2,9+0,7; 2,7tO,7 2,OtO,6 3,9±0,4 8,5±0,9

Периферическое сопротивление сосудов 10094t289+4 88+3 76±3. 68+3 64±8 PQ - время,

ме137-135128132151201

Частота сердечник сокращений79+481+59014 , 92+6 104+5 104+6 90+2

Примечание. Даны средние значения из 10 опытов ± средняя ошибка.

Значения получены через 15 мин после введения вещества.

Таблицаб ПоказателиИспытуемые дозы, мг/кг

Исходное Т 3

значение.

Систолическое . .

давление,мм рт.ст. 152,5+4,6 148,3+4,6 150,8+5,1 I 27,5i7,4

Диастолическое

давление,мм рт.ст. 70,8+1,5 67,5+4,1 72,5+3,8 . 48,ЗЬ6,0

Давление в правом

предсердии 5,9+0,5 4,5+0,3 5,2+0,6 . 8,9+1,1

PQ-время130140160190

Частота сердечных,

сокращений 83+8 81+6 105+4 72+13

Примечание. Даны средние значения из 6 опытов + средняя опшбка,

Значения получены через 15 мин после введения вещества.

Составитель С. Полякова Редактор Н. Киштулинец Техред Л.Сердюкова Корректор Т. Палий

Заказ 5553/58Тираж 352 Подписное

ВНШШИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Таблица 5

0,02

0,07

0,2

0,7